产科药物治疗（上）

**妊娠**

1. 产前护理的时机和质量会影响婴儿的健康和存活率。早期的全面护理可通过早期发现风险因素、疾病状态管理以及鼓励健康行为来促进更健康的妊娠。

案例49 - 1（问题1、2）

2. 确定是否怀孕以及预测分娩日期对于确保适当的产前护理很重要。

案例49 - 1（问题3、4）

3. 妊娠期间，几乎所有母体器官都会发生重要的生理变化，以支持胎儿的生长和发育。

案例49 - 1（问题5）

4. 由于药物对胚胎、胎儿和新生儿有潜在的不良影响，所以孕期用药对临床医生来说是一个巨大的挑战。必须将全面的评估（包括了解药物的致畸潜力、暴露的关键时期和风险程度）与背景风险进行比较。

案例49 - 1（问题6）

5. 妊娠期间出现的胃肠道紊乱，如恶心、呕吐和胃反流很常见。对于恶心和呕吐的治疗方法包括静脉补液、吡哆醇（维生素B₆）、抗组胺药和止吐药。碳酸钙、H₂受体拮抗剂和质子泵抑制剂可用于治疗反流引起的常见不适。

案例49 - 1（问题7 - 11）

6. 妊娠期间经常会发生尿路感染，如果培养显示敏感，可用呋喃妥因、头孢氨苄或青霉素轻松治疗。如果不治疗或治疗不充分，可能会发展为肾盂肾炎，这可能会使母亲面临患急性呼吸窘迫综合征的风险。通常会使用静脉用抗生素，如氨基糖苷类、青霉素类和头孢菌素类。

案例49 - 1（问题12、13）

7. 糖尿病是妊娠期间最常见的母体内科并发症。严格的血糖控制可将与糖尿病胚胎病相关的新生儿和胎儿发病率及死亡率降至最低。

案例49 - 2（问题1 - 4），案例49 - 3（问题1、2），案例49 - 4（问题1 - 4）

8. 妊娠合并高血压的女性可分为以下几类：慢性高血压、子痫前期 - 子痫、慢性高血压并发子痫前期和妊娠期高血压。

案例49 - 5（问题1 - 13）

9. 引产涉及人工刺激子宫收缩，从而引发分娩。

案例49 - 6（问题1 - 5）

10. 早产是新生儿死亡（年龄＜1个月的婴儿死亡）的主要原因。用于抑制宫缩的宫缩抑制剂治疗、促进胎儿肺成熟的皮质类固醇治疗以及用于胎膜早破的抗生素治疗有助于延长孕期。

11.感染性并发症，包括细菌性阴道炎和尿路感染，都可能导致早产。绒毛膜羊膜炎是绒毛膜和羊膜的感染，通常在分娩时因体温升高而被诊断出来，应在分娩前使用静脉抗生素进行治疗。感染人类免疫缺陷病毒的母亲在分娩时应静脉注射齐多夫定，并且在分娩期间也应继续进行抗逆转录病毒治疗。

病例49 - 7（问题8 - 11），

病例49 - 8（问题1、2）

12. 产科产后出血是美国孕产妇死亡的三大原因之一。治疗子宫收缩乏力的药物疗法包括使用催产素、甲基麦角新碱、卡前列素、米索前列醇和地诺前列酮。

病例49 - 8（问题3、4）

13. 当Rh D阴性的母亲在接触携带D抗原的胎儿红细胞后产生免疫反应，就会发生同种免疫。所有Rh D阴性的母亲都应在妊娠28周时注射Rh o（D）免疫球蛋白。

病例49 - 9（问题1 - 5）

哺乳期与母乳中的药物

1. 母乳被公认为是婴儿最佳的营养来源，不仅对婴儿有益，对母亲、家庭和社会也有明显益处，因此应尽可能鼓励母乳喂养。

病例49 - 10（问题1、2），

病例49 - 11（问题1）

2. 大多数药物都会通过母乳排出。对婴儿的药理作用和不良反应取决于药物的口服生物利用度、分布、代谢程度以及消除速率。可以用乳汁与血浆的药物浓度比来估算乳汁中的药物浓度。还可以根据摄入的乳汁量计算相对婴儿剂量，以估算婴儿的药物暴露量。

病例49 - 8（问题2），

病例49 - 12（问题1），

病例49 - 13（问题1）

胎盘生理学

受孕始于卵子的受精。受孕后的时间称为受孕龄或发育龄。孕龄是从最后一次月经首日（LMP）开始计算的时间，通常比发育龄多2周。1. 受精卵，即合子，进行有丝分裂，形成囊胚，这是一个充满液体的空心球体。囊胚的外层细胞团分化为滋养层细胞，而内细胞团则发育成胚胎。受精后约5到6天，囊胚附着于子宫内膜上皮，并在受孕后的第7到12天完成着床。2. 外层细胞团，即滋养层，侵入子宫内膜，囊胚完全埋入子宫内膜内。一旦滋养层侵入子宫内膜，子宫内膜就转变为蜕膜，即妊娠子宫内膜的功能层，在整个孕期都以此名称称呼。3.

如需查看囊胚的图示，请访问 http://thepoint.lww.com/AT10e 。

滋养层分泌人绒毛膜促性腺激素（hCG），它能维持黄体，从而阻止月经来潮，使妊娠得以继续。4. （关于月经周期的详细讨论，见第50章“与月经周期相关的疾病”）。随着滋养层对蜕膜的进一步侵入，蜕膜毛细血管壁被侵蚀，导致母体血液漏入称为腔隙的间隙中。2. 这种与母体血液的最初接触使得hCG在受孕后8到10天就能进入母体循环，此时可以通过检测hCG来辅助诊断妊娠。4.

胎盘由胎儿和母体两部分组成。胎盘由羊膜、绒毛膜、绒毛、绒毛间隙、蜕膜板和子宫肌层组成。1. 胎盘的胎儿面被羊膜覆盖，其下有胎儿的绒毛膜血管穿过。图49 - 1描述了胎盘的结构及其母胎循环情况。母胎到绒毛间隙的循环要到妊娠中期才完全建立。1. 母体的子宫胎盘动脉为绒毛间隙供血，当母体血液在绒毛周围流动时，氧气和营养物质与绒毛内毛细血管中的胎儿血液进行交换。1. 尽管胎盘是胎儿和母体循环之间的强大屏障，但仍有少数细胞能够在两者之间穿过。1. 胎盘血液通过一条脐静脉到达胎儿。在胎盘和脐部的连接处，脐静脉和脐动脉反复分支并穿过胎盘的胎儿面（在羊膜和绒毛膜板之间），形成毛细血管网，终止于绒毛内。这些血管被称为绒毛膜静脉和绒毛膜动脉。胎儿血液通过两条脐动脉到达胎盘；二氧化碳和代谢废物扩散到绒毛间隙，然后由母体的蜕膜静脉带走。1.

定义

产次和孕次

产次和孕次是用于描述孕妇的术语。产次是指妊娠20周后的分娩次数。产次与分娩的胎儿数量（存活或死胎、单胎或双胞胎）或分娩方式无关。

孕次（Gravida）指女性怀孕的次数，无论怀孕结局如何。例如，一名女性目前怀孕，之前曾分娩过一次双胞胎，还有过两次自然流产，那么她就被描述为孕4产1（G4，P1）。

**妊娠期**

从末次月经第一天（LMP）开始计算，平均妊娠期约为40周。妊娠期通常分为三个阶段，每个阶段约13到14周。[5] 妊娠早期包括器官发生的关键时期，即大多数重要器官发育的时期，发生在第5到10周之间。妊娠第20周末至出生后第28天末这段时间被视为围产期。

**分娩**

根据分娩时的孕周，分娩结果可能是流产、早产、足月产或过期产。流产是指妊娠20周前的分娩。足月儿是指在妊娠37至42周之间分娩的胎儿。早产是指在妊娠20至37周之间分娩，而过期（过期产）分娩则发生在妊娠42周开始之后。分娩指的是分娩过程，产褥期是指分娩后的6到8周。

**孕前保健**

案例49 - 1

问题1：S.C.是一名29岁的孕1产1女性，她有怀孕的打算。她既往有甲状腺功能减退病史。目前她每天口服左甲状腺素88微克。对于S.C.的孕前保健，应该给予她什么建议？

2008年，美国有超过420万例活产记录，据估计，70.8%的女性在妊娠早期就开始进行产前检查。[6,7] 尽管情况已有很大改善，但并非所有女性都能轻易获得产前保健。早期全面的保健可以通过早期发现风险因素、疾病状态管理以及鼓励健康行为来促进更健康的妊娠，并有助于确保胎儿器官的正常发育。对患有糖尿病、高血压和癫痫等原有高风险疾病的女性进行适当的孕前咨询和治疗，可以大大改善妊娠结局。2006年，美国妊娠早期就开始进行产前检查的母亲所生婴儿（从出生到1岁）的死亡率为每1000例活产5.49例。然而，对于产前检查较晚的女性，婴儿死亡率上升至每1000例活产6.47例，而未进行产前检查的女性，婴儿死亡率为每1000例活产26.67例。[8] S.C.在怀孕前应该去看她的初级保健医生，进行定期的身体检查和甲状腺功能评估。她怀孕后第一次产前检查一般应在妊娠8周时进行。[9]

**维生素和矿物质补充**

案例49 - 1，问题2：你会推荐S.C.补充哪些维生素和矿物质？她应该什么时候开始服用这些维生素和矿物质？

应鼓励S.C.保持均衡饮食，摄入多种B族维生素、脂溶性维生素（A、E、D和K）、叶酸以及矿物质（铁、钙、磷、镁、碘、锌）。如果S.C.还没有开始服用产前复合维生素，应该让她开始服用。产前维生素应该在怀孕前几个月就开始服用，以确保在器官发生和胎儿生长的关键时期满足适当的营养需求。

**铁的需求**

孕期铁的需求量会增加，这是由于孕妇血容量增加、胎儿需求、胎盘和脐带需求以及分娩时的失血。[10] 孕妇缺铁会导致婴儿期贫血、自然流产、早产以及低出生体重儿，并且与新生儿铁储备量低有关。[10,11]

女性在孕期每天大约需要18到21毫克铁；身体会通过将胃肠道对铁的吸收率提高约15%到50%来进行代偿。[10] 美国女性的平均饮食无法满足这些需求，因为每1000千卡食物中只能吸收约6毫克铁。此外，一些女性在怀孕前体内铁储备可能已经不足。基于这些原因，美国疾病控制与预防中心建议，除了存在遗传性血色素沉着症等情况外，孕期应普遍进行补铁以及筛查铁缺乏情况。[12] 产前维生素通常含有30到60毫克元素铁。缺铁性贫血的孕妇每天应补充60到120毫克元素铁。

孕期缺铁性贫血一般表现为妊娠早期和晚期血红蛋白低于11毫克/分升、血细胞比容低于33%，妊娠中期血红蛋白低于10.5毫克/分升、血细胞比容低于32%。孕期以外缺铁时红细胞中常见的典型形态学变化，即低色素性和小细胞性改变，在孕妇中并不明显。然而，血清铁蛋白水平较低，这对诊断缺铁具有最高的敏感性和特异性。[11] 现在以及妊娠26到28周时都应该评估S.C.的血红蛋白和血细胞比容。如果她的血红蛋白和血细胞比容正常，那么她产前维生素中的铁含量应该就足够了。

**叶酸的需求**

叶酸对DNA和RNA的合成至关重要。在妊娠早期每天服用0.4到0.8毫克叶酸的孕妇，其孩子患神经管缺陷（NTD），如脊柱裂和无脑畸形的可能性要低得多。[13,14] 神经管缺陷可能导致死胎、新生儿死亡或严重残疾。美国每年约有4000例妊娠受神经管缺陷影响。[15]

神经管缺陷在妊娠的第一个月内就会形成，而此时许多女性还不知道自己已经怀孕。[14,15] 1992年，美国公共卫生服务部建议所有有生育能力的女性每天应摄入0.4毫克叶酸，以降低发生神经管缺陷相关妊娠的风险。[14]

由于食物中叶酸含量很少，而且过度烹饪和高纤维饮食也会减少食物中可利用的叶酸量，所以可能很难达到叶酸的推荐日摄入量（RDA）。大多数产前维生素含有0.8到1毫克叶酸。

对于有生育过神经管缺陷患儿病史的女性，补充叶酸尤为重要。曾有过神经管缺陷相关妊娠的女性应该接受遗传咨询，因为她们再次出现这种情况的风险为2%到3%。有过神经管缺陷相关妊娠史且计划再次怀孕的女性，在怀孕前至少1个月以及怀孕后的前3个月应每天服用4毫克叶酸。[16]

需要每天服用4毫克叶酸的女性，应该在服用含叶酸的复合产前维生素的基础上额外服用叶酸片，而不是仅仅增加复合维生素片的剂量。如果每天服用几片固定配方的复合维生素片，孕妇可能会摄入潜在致畸剂量的维生素A。对于没有神经管缺陷相关妊娠史的女性，高剂量的叶酸并不比每天0.4毫克的叶酸能更好地预防神经管缺陷，而且可能会使维生素B₁₂缺乏的诊断变得复杂。[14]

应该向S.C.说明神经管缺陷的风险，鉴于她没有神经管缺陷病史，她在孕期剩余时间应通过每天服用产前维生素来获取足够的叶酸。

**钙的需求**

孕期需要钙来使胎儿骨骼和牙齿充分矿化，尤其是在妊娠晚期，此时牙齿形成且骨骼生长最快。19岁及以上女性孕期钙的推荐日摄入量为每天1000毫克，19岁以下青少年为每天1300毫克。[17] 如果饮食摄入不足，母亲体内的大量储备可以提供钙；然而，耗尽母亲体内的钙储备可能会使S.C.在晚年面临患骨质疏松症的风险。富含钙的食物（如牛奶、奶酪、酸奶、豆类、坚果、干果）或钙补充剂可用于满足钙的推荐日摄入量。

案例49 - 1，问题3：S.C.立即开始服用含有铁和叶酸的产前维生素。两个月过去了，现在S.C.认为自己可能怀孕了，因为她的月经推迟了2周。她希望得到关于选择市售家用验孕棒的帮助。这些家用验孕棒是如何工作的？应该给S.C.什么建议？

市售的家用验孕棒是采用单克隆或多克隆抗体的酶免疫分析法，这些抗体能与尿液中的人绒毛膜促性腺激素（hCG）结合。[18] 受孕后大约8到10天，就能在母体血液和尿液中检测到hCG。[4] 尿液中的hCG浓度与母体血液中的浓度密切相关。血清hCG浓度迅速升高，每2天翻倍。在妊娠60到70天达到峰值。此后，hCG浓度下降，大约在120天降至较低水平，之后在剩余的妊娠期内保持这一浓度。[4]

hCG由α亚基和β亚基组成。α亚基与其他垂体激素（如促卵泡激素、促黄体生成素、促甲状腺激素）的α亚基相同；然而，β亚基是hCG所特有的。针对这种β亚基的妊娠检测是确认怀孕的有效诊断方法。[5] 它们能在排卵后1到2周内提供准确结果。[5,18] 有几种试剂盒可供选择。这些检测可以私下快速进行，并且结果易于解读。检测结果能在1到5分钟内快速得出，在月经推迟开始时进行检测，结果非常准确。尽管据报道，正确使用时家用验孕棒的准确率为98%到100%，但消费者研究表明，如果不严格按照产品说明操作，准确率可能低至50%到75%。[18] 许多家用验孕棒都有二次检测功能，在第一次检测结果为阴性后的特定时间应再次检测。

S.C.应该购买有两次检测功能的产品，并仔细按照说明操作。如果第一次检测结果为阴性，且她还没有来月经，应该在1周后再次检测。在月经推迟第一天之前进行检测，或者尿液未处于室温时，可能会出现假阴性结果。[18] 宫外孕（子宫外妊娠）、患有卵巢囊肿的女性以及正在接受促性腺激素或绒毛膜促性腺激素治疗的女性也可能出现假阴性结果。[18] 假阳性的妊娠检测结果很少见，但如果女性体内存在针对动物源性物质的循环嗜异性抗体，血清检测时可能会出现假阳性结果。

妊娠试验中抗原的应用。不过，这些抗体不会干扰尿液检测，因为它们不存在于尿液中。19 如果检测呈阳性，应该就S.C.正在服用的任何药物或草药产品可能对胎儿产生的影响对她进行指导，并建议她尽快去看初级保健医生。

预产期

病例49 - 1，问题4：根据S.C.的末次月经，她的“预产期”是什么时候？

确定孕周对于确定预产期、安排剖宫产或确定何时可以安全地提前终止妊娠非常重要。孕周可以通过多种方法确定，包括末次月经日期、盆腔检查、子宫大小以及通过超声测量胎儿参数。末次月经开始日期是最常用于估计胎儿孕周的方法。

由于受孕日期很少能确定，从末次月经第一天开始计算孕期更实用。预产期通常是通过将末次月经第一天加上7天，往前推3个月，再加上1年（奈格莱法则）来确定。5 这种方法假定在28天的月经周期中，排卵发生在第14天。这种方法的问题在于，许多孕妇不知道自己的末次月经日期，而且对于月经周期不规律或周期较长的女性来说，这种方法并不准确。据估计，S.C.的末次月经第一天是6周前的8月6日。现在是9月17日，因此，她的预产期是5月13日。尽管这可能不是一个准确的日期，但将通过孕早期超声检查来估计更准确的日期。

妊娠引起的药代动力学变化

病例49 - 1，问题5：S.C.担心自己怀孕6周了，她所服用的药物（左甲状腺素88微克口服，每日一次，还有 prenatal vitamins）可能会发生什么变化。妊娠是否会引起可能影响她用药的药代动力学变化？

妊娠期间，几乎所有母体器官都会发生重要的生理变化，以支持胎儿的生长和发育。这些生理变化会影响心血管、呼吸和胃肠道系统；血浆容量、肾功能和肝酶，从而改变药物的吸收、分布、代谢和排泄。20 药物药代动力学的改变主要受两个因素影响：（a）母体生理变化；（b）胎盘 - 胎儿部分的影响。21

吸收

妊娠引起的影响药物吸收的变化包括：（a）由于孕激素使平滑肌松弛，肠道蠕动减慢，导致胃和肠道排空时间增加30%到50%；（b）胃酸减少40%，使胃pH值升高；（c）由于恶心和呕吐发生率增加，生物利用度或吸收发生改变。对于酸不稳定的药物，生物利用度可能增加，而对于需要酸性环境来保持稳定的药物，生物利用度可能降低。延长的胃和肠道排空时间可能会降低药物的最大浓度（Cmax）和达到Cmax的时间，而延长的肠道转运时间可能会增加药物的曲线下面积（AUC）和生物利用度。相反，妊娠引起的呕吐可能会减少药物的摄入量；因此，最好在恶心和呕吐发生率较低的晚上安排服药，或者采用直肠给药途径。总之，妊娠对药物吸收的影响是可变的，在很大程度上取决于药物的理化性质。21 流向母体皮肤的血流量增加有助于散发胎儿产生的热量，这也可能会增加局部（经皮）给药药物的吸收。20

分布

蛋白质结合的变化和血浆容量的增加理论上会增加妊娠期间药物的表观分布容积（Vd）。血浆容量在妊娠6到8周时开始增加，到妊娠32到34周时会比孕前水平增加40%到50%。20,21 多胎妊娠时血浆容量增加得更多。总体液量（TBW）增加8升；其中40%可归因于母体，60%归因于胎儿 - 胎盘单位。由于Vd增加，这种TBW的增加需要更大剂量的水溶性药物（如氨基糖苷类）负荷剂量。预计Cmax会降低。

妊娠期间血浆白蛋白浓度会下降，这主要是由于血浆容量增加导致的稀释作用。20,21 白蛋白浓度也可能因合成减少或分解代谢增加而降低。20 此外，类固醇和胎盘激素浓度的增加可能会减少药物的蛋白质结合位点。22 这些蛋白质结合的变化通常会导致蛋白质结合减少、药物的游离分数（fu）增加，并且当清除率取决于fu时（如丙戊酸、卡马西平），药物清除率增加。23 当fu和内在清除率都增加时（如细胞色素P - 450酶活性增加的情况），总浓度和游离浓度都会降低（如苯妥英、苯巴比妥）。23 总蛋白和α1 - 酸性糖蛋白浓度基本保持不变。

代谢

蛋白质结合、肝酶活性和肝脏血流量决定了药物的肝脏清除率。妊娠期间雌激素和孕激素的增加会通过刺激或抑制细胞色素P - 450（CYP）系统的不同肝酶来影响肝脏代谢。24 妊娠期间CYP3A4和CYP2D6活性增加，这会导致某些药物（如苯妥英）的代谢增加。21,24 另一方面，CYP1A2、黄嘌呤氧化酶和N - 乙酰转移酶活性降低，导致茶碱和咖啡因等药物的肝脏清除减少。22,23,25 咖啡因的清除率可降低70%。25 肝脏血流量占心输出量的百分比下降；然而，绝对速率（升/分钟）保持不变。20 非肝酶（如血浆胆碱酯酶）的活性也会降低。23 很难量化妊娠期间这些肝脏生理变化对药物治疗的影响程度。

排泄

肾小球滤过率（GFR）在孕早期的前半段开始上升，到孕中期开始时增加50%。22 妊娠早期肾血流量也增加25%到50%。因此，肾脏对药物的排泄（如β - 内酰胺类、依诺肝素、地高辛）会增加。21,25 这种GFR的增加需要将剂量调整高达20%。在整个孕期，对于经肾排泄的药物，需将剂量调整高达20%至65%，以维持治疗浓度。24 心输出量和局部血流量（如肾血流量）的增加，主要是由于每搏输出量增加和心率加快，这会增加药物的分布和排泄。

妊娠期间，由于肾小球滤过率增加，血清肌酐浓度会降低，导致在妊娠早期和中期，血清肌酐的正常值为0.3至0.7毫克/分升。26 非妊娠成年人的血清肌酐正常值为0.6至1.2毫克/分升。26 血清尿素氮和尿酸浓度也会发生类似变化。在评估妊娠期间的肾功能时，这些差异具有重要意义。在非妊娠女性中表明肾功能正常的血清肌酐值，在妊娠晚期的女性中可能表明存在肾功能不全。

**胎盘 - 胎儿部分的影响**

母体和胎儿的药物浓度取决于穿过胎盘的药物量、胎盘对药物的代谢程度以及胎儿对药物的分布和排泄（图49 - 2）。21,26 药物通过胎盘的扩散是药物转运的主要机制；非离子化的亲脂性物质更容易转运，而脂溶性较差（如离子化）的物质则较难穿过胎盘。21 高度与蛋白质结合或分子量大的药物（如肝素和胰岛素）不会穿过胎盘。未成熟的胎儿肝脏和胎盘都可以代谢药物。由于胎儿的代谢酶活性有限，并且约一半来自脐静脉的血流会绕过胎儿肝脏，进入心脏和脑部循环，所以胎儿体内的药物蓄积可能会成为问题。21 另一个可能导致药物在胎儿体内作用时间延长的机制是离子捕获。这种现象的发生是因为胎儿血浆的pH值比母体血浆更酸，导致弱碱性物质（通常为非离子化且亲脂性物质）扩散穿过胎盘屏障，并在酸性更强的胎儿血液中离子化。最终效果是药物从母体进入胎儿体内。当需要达到胎儿的治疗药物浓度时（如用于治疗宫内胎儿心律失常的地高辛治疗），母体和胎儿之间的这种平衡就变得很重要。胎儿主要通过扩散将药物排回母体来清除药物。随着胎儿肾脏的成熟，药物代谢产物会排泄到羊水中。21

应该定期检查S.C.的甲状腺功能，以评估是否需要增加她的左甲状腺素剂量。在S.C.妊娠期间，甲状腺激素在血管、肝脏以及胎儿 - 胎盘单位的分布容积会增加，由于雌激素升高导致甲状腺素结合球蛋白增加，并且甲状腺素的胎盘转运和母体代谢也会增加。27 与S.C.类似，大多数在怀孕前就口服甲状腺激素的甲状腺功能减退女性，在整个孕期需要将剂量增加约30%至50%，然后在产后需要减少剂量调整。27

**致畸性**

病例49 - 1，问题6：S.C.目前怀孕8周，她现在担心孕期用药以及出生缺陷的风险。对于孕期使用左甲状腺素的致畸潜力，应该如何向S.C.提供建议？

**先天性畸形的患病率**

孕期用药最令人担忧的问题是先天性畸形的风险，先天性畸形被定义为 “出生时就存在的、源于产前的结构异常，且严重影响生存能力或身体健康”。28 先天性异常或出生缺陷是美国婴儿死亡的主要原因，占所有婴儿死亡的20%。8 一些药物引起的缺陷与并非结构异常的功能或状况变化有关（如智力障碍、中枢神经系统抑制、耳聋、肿瘤或生化变化）。更广泛的术语 “先天性异常” 包括胎儿发育异常的四种主要表现，即生长改变、功能缺陷、结构畸形和胎儿死亡。29

在评估药物导致出生缺陷的风险时，必须考虑一般人群中出生缺陷的背景发生率。在一般人群中，出生时或出生后不久发现的主要先天性畸形的患病率约为3%。29 这个数字来自过去几十年完成的大型流行病学研究，并且取决于对相关术语的定义 。 (例如，严重与轻微先天性畸形的区分）、检查婴儿的细致程度以及出生后对接触药物者的随访时长。29收集畸形数据是一项复杂的任务，容易出现诸多误差和偏差。一些研究仅检查“显著异常”，另一些研究关注“严重畸形”，还有一些研究仅报告“活产”“单胎分娩”或“出生体重超过500克”的情况。死产和自然流产通常都与先天性畸形有关，但它们往往被排除在流行病学数据之外。神经发育迟缓及生长发育迟缓也是潜在的长期影响，在产后即刻无法诊断出来。如果将轻微异常和长期不良影响考虑在内，先天性异常的患病率可能超过3%。

尽管药物导致的出生缺陷影响重大，但开展随机对照试验来评估人类胎儿接触药物的风险既困难又不道德。现有的很多数据来自流行病学研究、人类的个案经验以及动物研究。由于出生缺陷具有物种特异性，且受包括遗传易感性在内的诸多因素影响，因此必须仔细解读这些数据，不能对结果进行过度概括。

**畸形的病因**

**分类**

先天性畸形的病因一般可分为以下五类：（a）单基因起源，（b）染色体异常，（c）多因素遗传，（d）环境因素，（e）病因不明。29在活产婴儿中，单基因和染色体相关缺陷约占所有先天性畸形的25%（单基因，7.5% - 20%；染色体，5% - 6%）。28 - 30多因素遗传指的是起源于多基因的缺陷，它有环境因素的成分。一项监测计划估计，遗传和环境因素的这种相互作用导致了23%的缺陷。30先天性髋关节脱位就是这一类缺陷的一个例子：髋臼窝的深度和关节松弛度是由基因决定的，而臀位不正就是一种环境因素。31然而，在大多数情况下，多因素遗传中的环境因素是未知的。

环境因素约占畸形病因的10%。32这些因素包括母体状况、机械作用、化学物质和药物以及某些传染原。与畸形相关的母体疾病包括糖尿病、苯丙酮尿症、产生雄激素的肿瘤以及母体体温过高。糖尿病母亲所生的婴儿中约9%（范围在6.6% - 13.0%）会出现严重的先天性缺陷，主要包括心血管、神经管和骨骼畸形。33机械作用，如子宫内压迫和脐带异常受压，可能导致胎儿变形。32,33

可能最广为人知的致畸病毒是风疹病毒，它可引发胎儿风疹综合征，表现为白内障、心脏病和耳聋。34在妊娠早期子宫内感染风疹病毒，可能导致高达85%的胎儿出现缺陷。在美国，0.5% - 1.5%的新生儿会感染巨细胞病毒，导致5% - 10%的婴儿出现耳聋和智力发育迟缓。28巨细胞病毒引发的综合征——巨细胞包涵体病的特征包括宫内生长受限（IUGR）、小头畸形，有时还会出现脉络膜视网膜炎、癫痫发作、失明和视神经萎缩。单纯疱疹病毒1型和2型以及水痘病毒也与畸形有关。32

一般公认的致畸原生动物是弓形虫，它可能存在于猫砂中。28大多数感染弓形虫的婴儿没有症状，发育正常。一旦出现毒性反应，可能会出现肝脾肿大、黄疸、斑丘疹、脉络膜视网膜炎、脑钙化以及脑积水或小头畸形等异常症状。35由于猫砂中可能存在弓形虫，女性在怀孕期间应避免清理或接触猫砂。梅毒螺旋体（梅毒）可以穿过胎盘，引发先天性梅毒以及其他缺陷，如脑积水、脉络膜视网膜炎和视神经萎缩。34妊娠四个月后在子宫内感染梅毒的风险更高。

最后一类，病因不明的缺陷在先天性畸形中占比最大，约占总数的60% - 65%。30

**孕期用药与致畸性**

致畸原一词用于指在特定暴露条件下有可能导致胎儿发育异常的物质。29许多女性普遍认为，孕期使用任何药物都会对发育中的胎儿造成伤害。36这种想法可能导致她们考虑终止原本想要的妊娠，或者在孕期不进行必要的药物治疗。药物对胎儿发育的影响程度取决于药物的物理和化学性质，以及接触药物的剂量、时长、途径和时间，还有母亲和胎儿的基因构成及生物易感性。37许多药物都与先天性异常有关，但只有少数几种药物被一致认定具有致畸性。表49 - 1 38 - 40列出了那些一般被认为或怀疑已证实对人类有致畸性的物质。然而，并非所有这些致畸原每次接触都会导致发育毒性。

由于无论是否接触药物，每次妊娠都有出现异常结局的风险，因此评估孕期药物接触数据的目的是确定某种特定药物是否会使胎儿发育毒性的风险高于本底水平。在评估药物的致畸可能性时，应遵循以下致畸性的基本原则。

**关键暴露期**

受精后，胚胎和胎儿的发育主要分为三个阶段：胚前期、胚胎期和胎儿期。32在受精后的前2周，即胚前期（0 - 14天），人们对药物对人类发育的影响知之甚少。在这一时期接触致畸物质通常会对卵子产生“全或无”的影响：35卵子要么因接触致死剂量的致畸药物而死亡，要么在接触亚致死剂量后完全恢复。然而，一些动物研究表明，在着床前阶段接触某些药物会在着床前阻止生长和发育。41尽管损伤可以修复，但后代的宫内生长可能会受到阻碍。

在胚胎期（受精后14 - 56天），器官发生期时，胚胎对致畸剂或其他化学物质的非常敏感。29,35在此敏感期暴露可能会产生重大的形态学变化（图49 - 3）。这些发育阶段与其他物种有显著差异，了解这些阶段对于解释先天性畸形与药物之间的关系至关重要。例如，如果在器官发育阶段之后才接触某种特定药物，那么该器官出现结构缺陷不太可能是由这种特定药物引起的。

胎儿期（57天至足月）包括组织发生和功能成熟的大部分阶段，尽管功能成熟在出生后还会持续一段时间。32在组织发生过程中仍有可能出现轻微的结构变化，但异常更可能涉及生长和功能方面，如智力发育和生殖功能。

**剂量 - 反应曲线**

所有致畸剂都遵循毒理学剂量 - 反应曲线。所有致畸剂都有一个阈值剂量，低于该剂量不会产生不良反应。阈值剂量是指结构畸形发生率、胎儿死亡率、生长受限和功能缺陷不超过一般人群背景发生率的剂量。相反，当胎儿接触到高于最大剂量或阈值剂量的药物时，可能会出现发育毒性。当胎儿接触到越来越高的剂量时，畸形的严重程度和发生率可能会增加。例如，在孕早期服用丙戊酸剂量大于1000毫克/天的患者，发生包括神经管缺陷和轻微异常在内的重大先天性畸形的风险在统计学上有所增加。

**来自动物研究的推断**

在缺乏人体试验的情况下，来自动物研究的数据可用于评估人类发育毒性的风险水平。大多数新上市的药物在获得人体数据之前，往往不得不依靠基于动物研究的临床前数据来评估致畸风险。实验动物数据中使用的剂量是以人体剂量的倍数来表示的，采用血浆或血清曲线下面积（AUC）或基于体表面积的单位剂量来计算。43如果动物的中毒剂量（基于AUC或毫克/平方米比较）大于预期人体剂量的10倍，那么该药物似乎具有较低的致畸风险。44利用动物数据进行风险评估比仅仅考虑剂量要复杂得多。还必须考虑其他主要因素，包括代谢和活性代谢产物的影响、物种差异、给药途径和缺陷类型等。29

**遗传变异性**

最强效的致畸剂也并非每次接触都会导致畸形。29某些药物的致畸潜力受母亲和胎儿基因型的影响。尽管已知致畸剂的影响是可以预测的

在一般人群中，进行个体评估存在困难。在相同的孕周窗口接触相同剂量的致畸物质，在不同的人身上会产生不同的结果。遗传变异性会导致细胞敏感性、胎盘转运、药物代谢、酶组成和受体结合方面的差异，这可能会影响有多少活性药物能够到达胎儿组织。45 一项研究表明，对苯妥英致畸作用的易感性增加，很可能是由氧化代谢产物（环氧化物）水平升高所致。这些环氧化物通常会被称为微粒体环氧化物水解酶的酶从体循环中清除。隐性等位基因纯合子的女性产生的环氧化物水解酶水平较低，这可能会使胎儿接触到更高水平的环氧化物。这些胎儿患胎儿乙内酰脲综合征的风险可能更高。46

**药物的胎盘转运**

曾经，胎盘被认为是药物和有毒化学物质进入胎儿体内的一道屏障。然而，现在我们知道，大多数药物都会穿过胎盘到达胎儿体内，而且一般来说，母亲摄入的物质胎儿也会摄入。虽然胎盘起着生物膜的作用，但它最初由四层组成，有效地将两个不同的个体分隔开来。47 这些层分别是：（a）胎儿血管的内皮衬里，（b）绒毛核心的结缔组织，（c）细胞滋养层，（d）合体滋养层覆盖物。在妊娠期间，胎盘的表面积增加，而其厚度从妊娠早期的约 25 微米减少到足月时的 2 至 6 微米。这两个过程都有利于化学物质向胎儿的转运。

药物、营养物质和其他物质通过五种机制穿过胎盘：（a）简单扩散（例如，大多数药物），（b）易化扩散（例如，葡萄糖），（c）主动转运（例如，一些维生素、氨基酸），（d）胞饮作用（例如，免疫抗体），（e）细胞间的间隙（例如，红细胞）。47,48 后两种机制在药物转运中没有实际意义。

有几个因素会影响药物穿过胎盘的速率，包括分子量、脂溶性、离子化程度、蛋白质结合、子宫和脐血流量以及母体疾病。48 分子量小于 600 的药物容易穿过胎盘，而分子量大于 1000 的药物（例如，肝素）则难以穿过或根本无法穿过。由于大多数药物的分子量小于 600，可以合理地假设，大多数进入母亲循环系统的药物也会到达胎儿体内。与其他生物膜一样，脂溶性物质的转运速度很快，其进入的速率主要取决于非离子化分子的脂溶性。相反，在生理 pH 值下离子化的分子（例如，胆碱能季铵类）穿过胎盘的速度较慢，而解离常数（pKa）值在 4.3 至 8.5 之间的弱酸和弱碱则能迅速转运到胎儿体内。与蛋白质高度结合的药物的穿透也会受到抑制；只有游离的、未结合的药物才能穿过胎盘。47

子宫血流量是决定药物转运速率的一个主要因素，在整个妊娠期间会增加。有几个变量会影响子宫血流量和药物转运速率，包括母亲的血压、脐带受压情况和药物治疗。母亲的低血压会减少子宫血流量以及物质输送到胎盘膜的速率。脐带受压会减少胎盘膜胎儿一侧的血流量。使用具有α-肾上腺素能特性的药物（例如，肾上腺素）可能会使子宫血管收缩，从而减少血流量。43 母亲的疾病，如妊娠高血压、胎儿成红细胞增多症和糖尿病，会改变胎盘的通透性，可能会减少或增加药物的转运。48

**美国食品药品监督管理局（FDA）的风险因素**

1979 年，美国食品药品监督管理局（FDA）推出了一套对与药物相关的妊娠风险进行评级的系统。该系统将 1983 年以后批准的所有药物分为五个妊娠风险类别之一，即 A、B、C、D 和 X 类。它根据现有的动物和人类数据确定对胎儿的风险水平，并建议对每种药物应采取的谨慎程度。FDA 目前正在修订妊娠标签和分类系统，以纳入叙述性文本，提供更多的临床管理建议，其中包括对动物和人类数据的考量。44 结构化的叙述将为每种药物包括以下部分：（a）描述总体风险和益处的一般信息；（b）具体的胎儿风险总结；（c）临床注意事项；（d）人类和动物的妊娠数据；（e）参考文献。49

旧的 FDA 妊娠分类结构表明，左甲状腺素是妊娠 A 类药物，但没有给出任何进一步的具体信息。新的 FDA 结构化叙述指出：“左甲状腺素（T4）与妊娠的所有阶段都是相容的。未经治疗或治疗不足的母体甲状腺功能减退与因医学指征导致的早产、先兆子痫或胎盘早剥而继发的低出生体重有关，并且与其后代较低的神经心理发育水平有关。” 43 应该告知 S.C.，左甲状腺素在妊娠的所有阶段，包括她目前妊娠 8 周正处于的器官发生期，都可以安全使用。她不应该停止服用左甲状腺素。已经证明，甲状腺素不足会损害胎儿和新生儿的发育。尚未观察到左甲状腺素治疗会使先天性畸形的风险超过已报道的 3% 的本底风险。43

**妊娠期疾病的管理**

**恶心和呕吐**

病例 49 - 1，问题 7：S.C. 现在怀孕 10 周，抱怨一整天都感到恶心，每天偶尔会呕吐两到三次。她每天至少能吃下两餐和一些口服液体。她报告说自从怀孕以来体重几乎没有增加。她目前的体重是 72 公斤。S.C. 说某些气味，如鱼、鸡蛋、意大利面酱和豆子的气味，会让她作呕。她的恶心和呕吐可能会持续多久？

妊娠期恶心和呕吐（NVP）是一种常见的情况，大约 50% 至 80% 的孕妇在妊娠的第 5 至 12 周会出现这种情况。50 对于大多数女性来说，妊娠期恶心和呕吐是一种自限性疾病，通常在妊娠早期过后就会缓解，对胎儿没有长期的不良影响。51 大约 91% 的病例会在妊娠 20 周时缓解。52 妊娠期恶心和呕吐的影响可能会对女性的日常活动、工作效率和生活质量产生影响。研究估计，每年用于治疗严重妊娠期恶心和呕吐的住院费用高达 1.3 亿美元。51

妊娠期恶心和呕吐的原因尚不清楚，但很可能是多因素的，包括激素、心理和神经因素。雌激素、孕激素和人绒毛膜促性腺激素（hCG）的激素水平变化被认为可能是妊娠期恶心和呕吐的一个原因。轻度至中度的妊娠期恶心和呕吐与较低的流产、早产和死产发生率相关。53

**恶心和呕吐的非药物治疗**

病例 49 - 1，问题 8：S.C. 应该尝试哪些非药物治疗来缓解她的恶心和呕吐？

大多数轻度的妊娠期恶心和呕吐可以通过心理支持以及生活方式和饮食的改变来处理。建议 S.C. 少食多餐，选择低脂、清淡、干燥的食物（例如，香蕉、饼干、米饭、烤面包），避免食用辛辣和气味浓烈的食物，并在晚上服用含铁的产前维生素，这可能会缓解一些症状。高蛋白的食物比富含碳水化合物或脂肪的食物更有可能缓解妊娠期恶心和呕吐。休息以及避免可能导致妊娠期恶心和呕吐的食物和乳液的感官刺激也会有所帮助。51 建议 S.C. 避免食用那些特别容易引发她呕吐反射的食物（即鱼、豆子、鸡蛋、意大利面酱），因为这些食物可能会导致呕吐。

**恶心和呕吐的药物治疗**

病例 49 - 1，问题 9：S.C. 已经尝试了吃饼干并避免食用会引发她呕吐反射的食物，但非药物治疗对她的恶心和呕吐没有效果。哪种药物适合她呢？

止吐药适用于治疗对非药物干预没有反应的中度至重度恶心和呕吐，或者当恶心或呕吐威胁到母亲的代谢或营养状况时（例如，妊娠剧吐）。传统上，由于担心可能的致畸作用，在妊娠早期通常避免使用治疗妊娠期恶心和呕吐的药物。大多数止吐疗法（例如，抗组胺药、多种维生素、吩噻嗪类药物）在妊娠期间都可以安全服用。表 49 - 2 43,52,54 - 56 列出了妊娠期最常用的止吐药。止吐治疗的目标是选择一种有效的药物，通过满足她的营养和水分需求来提高女性的生活质量，同时确保胎儿的安全。

茶苯海明（多西拉敏）和吡哆醇（维生素 B6）可被视为治疗妊娠期恶心和呕吐的一线疗法。这种组合以前被称为“Bendectin”，在 1958 年至 1983 年期间在市场上有售，但由于存在致畸性的声称而被撤出市场。52 随后，一项包括 17427 例妊娠早期接触该药物的荟萃分析未能发现该药物与畸形风险增加之间的关联。54 几项随机对照试验已经证明了它在减少妊娠期恶心和呕吐方面的有效性。由于其安全性和有效性，茶苯海明和吡哆醇仍然被认为是一线疗法，并且可以作为非处方药单独购买。52

其他抗组胺 H1 受体阻滞剂（例如，苯海拉明、羟嗪、美克洛嗪、茶苯海明）也被研究用于治疗妊娠期恶心和呕吐。一项包括超过 20 万例妊娠早期接触抗组胺药的荟萃分析支持了抗组胺药的安全性，该分析没有发现致畸风险增加。55 镇静是限制这类止吐药使用的主要副作用。

如果抗组胺药无效，通常会开吩噻嗪类药物或甲氧氯普胺。52 吩噻嗪类药物（例如，异丙嗪、丙氯拉嗪）通常被认为对母亲和胎儿而言是安全的，偶尔小剂量使用时，其影响是可预测的。最近一项随机试验比较了静脉注射（IV）甲氧氯普胺与静脉注射异丙嗪治疗妊娠剧吐的效果，发现两种药物疗效相似。然而，甲氧氯普胺引起的嗜睡和头晕症状较少。57甲氧氯普胺是一种具有促动力作用的多巴胺能拮抗剂，可控制与妊娠相关的呕吐和胃反流。口服甲氧氯普胺可与抗组胺药（如羟嗪）联用，或加入多西拉敏和吡哆醇的治疗方案中。52一项针对3458名在孕早期接触甲氧氯普胺的女性的大型队列研究显示，并未发现先天性畸形的增加。美国食品药品监督管理局（FDA）最近发布了一项关于罕见的迟发性运动障碍风险的黑框警告。52迟发性运动障碍的风险会随着治疗时间的延长和总累积剂量的增加而增加，因此应避免治疗时间超过12周。52

支持在妊娠期间使用昂丹司琼（一种5-羟色胺3型拮抗剂）的数据有限，仅包括一项小型随机试验和一些病例报告，且未发现孕早期使用该药物会导致畸形。由于昂丹司琼口崩片给药方便，且耐受性良好，镇静副作用极小，因此越来越多地用于治疗妊娠期恶心呕吐（NVP）和妊娠剧吐。52甲泼尼龙可用于治疗难治性病例；然而，在孕早期使用甲泼尼龙会使胎儿患口腔腭裂的风险虽小但显著增加。

替代疗法（如维生素B6、生姜根、针灸、穴位按压）在少数患者中改善了妊娠期恶心呕吐的症状。43,52鉴于多西拉敏和吡哆醇的安全性和有效性，可让S.C. 饭前30分钟及睡前口服多西拉敏12.5毫克和吡哆醇25毫克，每日四次。为S.C. 选择药物主要取决于对不良反应的耐受性。如果S.C. 在服用这些止吐药后仍有严重的恶心和呕吐症状，且无法耐受任何口服液体或固体食物，应建议她返回诊所进行评估，可能需要住院接受静脉补液和静脉注射止吐治疗。

病例49 - 1，问题10：S.C. 在怀孕12周时几周后返回诊所，称在过去3周内体重减轻了约4公斤，2周来无法耐受任何液体或药物，感觉脱水且头晕。S.C. 被建议住院治疗。应该给S.C. 什么建议来帮助控制她的恶心和呕吐呢？

严重的妊娠期恶心呕吐在不到1%的妊娠中持续存在，会导致一种称为妊娠剧吐的情况，这可能对母亲和胎儿产生有害影响。体重减轻超过孕前体重的5%、酮尿症和电解质异常都与这种情况相关。治疗妊娠剧吐通常需要住院，进行肠外补液、电解质补充、维生素补充和止吐治疗。51如果患者不接受治疗，可能会出现代谢性酸中毒、酮症、血容量不足、电解质紊乱和体重减轻。51下食管压力降低、胃蠕动减弱和胃排空延迟可能会加重恶心和呕吐症状。

除了上述用于治疗妊娠期恶心呕吐的昂丹司琼外，氟哌利多（一种静脉注射的多巴胺拮抗剂）多年来被广泛用于治疗妊娠剧吐以及预防和治疗术后恶心呕吐。43尽管FDA出于对QTc间期延长风险的担忧，要求进行心电图监测，但大型荟萃分析研究表明，在用于治疗恶心呕吐的低剂量下使用氟哌利多，并不会增加心律失常的风险。52在一项小型对照试验中记录了氟哌利多用于治疗妊娠剧吐的有限经验。56人类和动物数据表明，氟哌利多对胎儿的致畸风险较低。43

应给S.C. 静脉输注含电解质的液体进行补液治疗，并补充包括吡哆醇在内的多种维生素。如果补充多种维生素的补液治疗不能缓解她的恶心症状，应每4至6小时静脉注射昂丹司琼4至8毫克。如果昂丹司琼治疗无效，应考虑静脉注射氟哌利多。如果她的症状持续存在，还应评估其他导致恶心和呕吐的原因（如胃肠炎、胆囊炎、胰腺炎、肝炎、消化性溃疡病、肾盂肾炎和妊娠期脂肪肝）。51如果尽管持续进行静脉注射止吐治疗和补液，S.C. 仍无法耐受口服液体和固体食物的摄入，在治疗妊娠剧吐时可能需要肠内营养。由于存在较高的导管败血症（25%）和血栓栓塞风险，在多种止吐方案和肠内治疗均失败后，才应考虑全肠外营养。52

**反流性食管炎**

病例49 - 1，问题11：S.C. 现在怀孕30周，不再抱怨恶心或呕吐。然而，现在她有烧心的症状，躺下时症状会加重。是什么导致了妊娠期反流性食管炎，S.C. 应该如何处理这个问题呢？

反流性食管炎或烧心是妊娠期间的常见现象，约三分之二的女性会受到影响。增大的子宫会增加腹内压力，而雌激素和孕激素会使食管括约肌松弛。这两个因素会导致胃酸反流至食管下段，产生胸骨后烧灼感，进食、躺下或弯腰时症状会加重。首先应尝试改变生活方式和饮食习惯，如少食多餐，避免临近就寝时间进食，抬高床头。应避免使用水杨酸盐、咖啡因、酒精和尼古丁，以减轻反流症状，并减少胎儿接触这些有害物质。

如果这些调整无效，S.C. 应尝试使用碳酸钙抗酸剂。动物研究未显示抗酸剂有致畸作用。43碳酸氢钠可导致代谢性碱中毒和液体超负荷，应避免使用。尽管有证据表明铝对胎儿有毒性，但现有数据表明，对于肾功能正常的孕妇，常用剂量的含铝药物对胎儿无害。含铝的硫糖铝在妊娠期间似乎是安全的。美国胃肠病学会将硫糖铝归类为一种对孕妇使用时益处大于风险的药物。43

H₂受体拮抗剂在妊娠期间可以安全使用，因为大多数动物和人体研究未发现西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁或尼扎替丁对胎儿有危害。43如果H₂受体拮抗剂无法控制症状，质子泵抑制剂（PPI）应作为下一个治疗选择。最近的研究表明，在孕早期及整个妊娠期间使用质子泵抑制剂与先天性异常风险的显著增加无关。这些研究表明，质子泵抑制剂在任何孕周都可以安全使用。58,59

**尿路感染**

病例49 - 1，问题12：S.C. 现在怀孕31周，常规尿液试纸检测显示白细胞酯酶和硝酸盐呈阳性。在她最近的一次产前检查中，尿液送检进行尿液分析，结果显示大肠杆菌菌落形成单位（CFU）为10⁵。她没有抱怨排尿频率和尿急的症状，也否认有发热。她目前的体温是98.9°F（约37.2°C）。她否认对任何药物过敏。妊娠期发生尿路感染有哪些风险，应该如何治疗S.C. 的情况呢？

**发病机制**

由于激素和机械性变化增加了菌尿的可能性，尿路感染是妊娠期间最常见的并发症之一。在妊娠期间，孕激素的增加会导致输尿管平滑肌松弛，促进尿液潴留。增大的妊娠子宫也会对输尿管造成机械性压迫，这可能导致尿潴留。大约90%的孕妇可能会出现输尿管扩张或肾积水，这会降低膀胱和输尿管的张力。这些生理变化，加上肾小球滤过率增加、尿液碱化和糖尿，都有助于细菌生长。

**无症状菌尿和急性膀胱炎**

妊娠期的尿路感染可表现为无症状菌尿（ASB）或急性膀胱炎。无症状菌尿定义为在没有任何泌尿系统症状的情况下，通过两次连续的清洁中段尿样本检测到大量细菌，即细菌菌落形成单位大于10⁵。60相比之下，急性膀胱炎涉及膀胱感染，表现为尿频、尿急、尿痛和血尿等症状，但无发热或全身疾病的迹象，同时细菌数量至少为10⁵ CFU。如果两种或更多微生物的菌落计数小于10⁵ CFU，则很可能是污染，并非真正的菌尿。

据估计，无症状菌尿在2.5%至15%的孕妇中发生，美国每年约有80000至400000例。61 - 63如果无症状菌尿不进行治疗，可能会导致肾盂肾炎、低出生体重儿和早产等并发症。64,65在妊娠期间，治疗无症状菌尿可将发生肾盂肾炎的风险从20%至35%大幅降低至仅1%至4%。65美国预防服务工作组建议对所有妊娠12至16周的孕妇，或首次产检时间较晚的孕妇，采用尿培养进行无症状菌尿（ASB）筛查。66美国妇产科医师学会（ACOG）进一步建议在妊娠晚期重复进行尿培养。67

孕期无症状菌尿的危险因素包括糖尿病、镰状细胞病、免疫抑制、人类免疫缺陷病毒（HIV）或获得性免疫缺陷综合征、尿路解剖异常和脊髓损伤。63引起菌尿的病原体主要来源于阴道和会阴原有的菌群，它们沿尿道上行，引发无症状菌尿和膀胱炎；这些病原体包括大肠杆菌（最常见的分离病原体）、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌、肠杆菌属、肠球菌、腐生葡萄球菌和B族β-溶血性链球菌。60常用的抗生素包括青霉素类、头孢菌素类和呋喃妥因。抗生素的选择应依据药敏试验结果。为覆盖最常见的病原体大肠杆菌，常使用口服呋喃妥因或头孢氨苄。大肠杆菌对阿莫西林和复方磺胺甲噁唑的耐药性一直在增加。60所选抗生素应能在尿液中达到足够浓度、耐药率低，且在孕期使用安全。表49 - 3列出了孕期用于治疗尿路感染的常用抗生素。应尽可能采用7天的抗生素疗程。60世界卫生组织（WHO）近期的一项多中心、随机、非劣效性试验发现，对于患有无症状菌尿的孕妇，呋喃妥因7天疗程在治疗效果上优于1天疗程，细菌学治愈率分别为86.2%和75.7%。62目前尚未明确最佳的抗生素及治疗疗程，必须根据培养和药敏结果为每位患者制定个体化方案。64对于可能患有无症状菌尿的S.C.，使用7天的呋喃妥因疗程是合理的。在她31周的孕周下，仍可安全使用呋喃妥因。在临近分娩时使用呋喃妥因，新生儿有发生溶血性贫血的小概率风险。43

孕期肾盂肾炎

案例49 - 1，问题13：S.C.两周后回到产科门诊，称已完成了7天的呋喃妥因抗生素疗程，每日两次，每次口服100毫克。她自述有发热、右侧胁腹痛、寒战、恶心和呕吐症状。经检查，发现她有肋脊角压痛，即在背部肾脏对应的区域，轻敲时会引发肾脏感染患者的疼痛。她因孕期急性肾盂肾炎入院。孕期患肾盂肾炎有哪些风险，应如何治疗S.C.？

急性肾盂肾炎在所有妊娠中发生率约为1% - 2%，通常导致产前住院。肾盂肾炎是一种上尿路感染，由于细菌经尿道和膀胱上行，累及肾脏。68肾盂肾炎的症状和体征可包括发热、寒战、胁腹痛、恶心呕吐以及检查时的肋脊角压痛。68膀胱炎的症状如排尿困难、尿急和尿频也可能出现，但相对较少见。69多数情况下，应通过清洁中段尿采集尿液样本，必要时可通过导尿获取。68除非怀疑有败血症、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）等全身感染的症状和体征，或体温高于102.2℉，否则通常不做血培养。69孕期肾盂肾炎若治疗不当，对母亲和胎儿都有害。对母亲而言，革兰氏阴性菌产生的内毒素可触发细胞因子、组胺和缓激肽的释放，进而损害毛细血管内皮功能。可能出现感染性休克、弥散性血管内凝血或急性呼吸窘迫综合征等并发症。约1% - 8%的产前肾盂肾炎女性会出现急性呼吸窘迫综合征，通常采用吸氧和利尿剂治疗，但病情可能逐渐恶化，需要通气支持。70急性呼吸窘迫综合征的危险因素包括孕妇心率大于110次/分钟、最初24小时内体温高于103℉、孕周大于20周、使用特布他林等β - 交感神经兴奋剂类宫缩抑制剂以及液体过量超过3升。71

应给予S.C.静脉补液、静脉用抗生素和对乙酰氨基酚等退烧药治疗。69应密切监测她的尿量，以避免液体过量。71静脉用头孢菌素或青霉素衍生物常用于治疗肾盂肾炎，因为它们在孕期使用安全，能覆盖尿路病原体，且能渗透到组织并在尿液中浓缩。43,69由于在某些地区大肠杆菌对氨苄西林的耐药性高达60%，其使用频率较低。69庆大霉素作为一种氨基糖苷类药物，因其能在组织中达到有效浓度、耐药率低且对革兰氏阴性菌有广泛的覆盖范围，在孕期广泛应用。尚未有使用庆大霉素导致先天性异常的报道；然而，曾有使用卡那霉素和链霉素等较老的氨基糖苷类药物导致耳毒性的报道。43目前尚未普遍确定最佳的抗生素治疗方案。必须考虑抗生素耐药性和成本问题。

应让S.C.开始每8小时静脉注射2克头孢唑林，联合庆大霉素（目标峰浓度8微克/毫升，谷浓度低于1微克/毫升），并在退热后至少持续用药48小时。另一种治疗方案是每天静脉注射2克头孢曲松。之后，应根据培养和药敏结果，让S.C.转为口服抗生素，如每天四次，每次口服500毫克头孢氨苄，抗生素治疗（包括口服和静脉用药）总疗程为10至14天。68,69由于复发率约为6% - 8%，建议治疗后进行抗生素抑制治疗。69S.C.在治疗后应在孕期每晚口服100毫克呋喃妥因进行抗生素预防，直至产后4至6周。临近足月时应停用呋喃妥因，因为它可能导致葡萄糖 - 6 - 磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏的婴儿发生溶血性贫血。43呋喃妥因绝不能用于治疗肾盂肾炎这种深部组织感染，因为它仅在尿液中浓缩，不能渗透到组织中。

糖尿病

糖尿病是孕期最常见的母体内科合并症。孕期糖尿病可在孕前或孕期被发现，可分为两类：（a）孕前糖尿病，包括孕前已诊断为1型或2型糖尿病的女性；（b）妊娠期糖尿病（GDM），定义为孕期首次发现的碳水化合物不耐受。72

妊娠期糖尿病比孕前糖尿病更常见，占孕期糖尿病病例的90%以上，每年影响约5% - 9%的活产儿。73超过一半的妊娠期糖尿病女性日后会发展为2型糖尿病。74有人认为妊娠期糖尿病是在孕期被发现的2型糖尿病。74

孕前糖尿病占其余10%的病例。在美国，超过800万女性患有孕前糖尿病，每年约影响1%的活产儿。73多数孕前糖尿病女性患的是2型糖尿病，其特征为外周胰岛素抵抗和相对胰岛素缺乏。72在过去十年中，孕前2型糖尿病的发病率迅速上升，很可能是由于肥胖患病率增加。与2型糖尿病相反，1型糖尿病的特征是由于自身免疫性破坏胰腺β细胞导致的完全性胰岛素缺乏。72在美国，不到0.5%的妊娠受1型糖尿病影响。75

由于胰岛素抵抗增加和对胰岛素作用的敏感性降低，孕早期血糖波动可能是孕前糖尿病女性怀孕的首个迹象。胎盘激素（如人胎盘生乳素、孕酮、催乳素、胎盘生长激素和皮质醇）被认为是孕期胰岛素抵抗增加的原因。美国妇产科医师学会根据怀特分类法对孕期糖尿病进行分类，该分类法经修改后根据血糖控制情况纳入了妊娠期糖尿病。怀特分类法依据发病年龄、糖尿病病程和血管并发症的有无对患者进行分类（表49 - 4）。

孕前糖尿病

胎儿和婴儿风险

案例49 - 2

问题1：K.H.，一名27岁、体重60公斤的女性，自12岁起患有1型糖尿病，最近结婚并希望生育。她一直认真进行糖尿病管理，每天自我监测血糖浓度2至3次（空腹及餐前）。过去一个月，她的空腹血糖浓度在90至140毫克/分升之间。今天，她的空腹血糖和糖化血红蛋白（Hgb A1c）检测结果分别为134毫克/分升和7.8%。她的血压（BP）为145/94毫米汞柱，肾功能正常，血清肌酐为0.8毫克/分升，无蛋白尿。K.H.称脚趾有刺痛和疼痛感。她目前的药物包括每天口服5毫克赖诺普利、每晚睡前皮下注射16单位甘精胰岛素（来得时），以及每餐餐前根据血糖水平注射2至10单位赖脯胰岛素（优泌乐）。她称每天只吃两餐，中间不吃零食。糖尿病会如何影响她想生育的孩子的健康？

通过严格的母体代谢控制、改善胎儿监测和新生儿重症监护，糖尿病母亲所生孩子的围产期死亡率已大幅下降。76胎儿和新生儿死亡率约为2% - 4%，血糖控制良好的1型糖尿病患者自然流产的风险与非糖尿病女性相同。77对于血糖控制不佳、胎儿巨大（见后文讨论）、母亲有血管疾病、酮症酸中毒或先兆子痫的女性，死产发生率在孕36周后最高。72

围产期死亡的主要原因是重大先天性异常，在糖尿病母亲所生婴儿中发生率为9% - 14%。观察到的主要畸形包括神经管缺陷（NTDs）以及涉及心脏、肾脏和胃肠道系统的其他异常，罕见的有尾端退化综合征。73许多先天性异常发生在妊娠第七周前的器官形成期，而此时女性往往还不知道自己怀孕。78较高的糖化血红蛋白水平与异常发生率增加直接相关。78与糖化血红蛋白值接近4.0% - 5.6%正常范围的女性相比，受孕时糖化血红蛋白值升高的女性所生婴儿出现异常的发生率明显更高。77当糖化血红蛋白水平接近10%时，胎儿异常的风险急剧增加至约20% - 25%。78糖化血红蛋白水平高于12%时，与器官形成期暴露于已知致畸剂（如沙利度胺、异维A酸或酒精）的婴儿有相同的异常风险。

出生体重超过4千克的巨大儿被认为部分是由胎儿高血糖和高胰岛素血症引起的。当葡萄糖穿过胎盘时会发生胎儿高血糖，进而刺激胎儿胰腺β细胞释放过量胰岛素。高胰岛素血症促进胎儿脂肪组织过度生长，导致肩部和胸部周围脂肪比例异常，使阴道分娩时发生产伤（如肩难产）的风险翻倍。

糖尿病母亲所生的婴儿在新生儿期还面临出生后长期低血糖、呼吸窘迫综合征（RDS）、低钙血症、红细胞增多症和高胆红素血症的风险增加。73

应告知K.H.，孕前严格的血糖控制对于防止早期流产和婴儿先天性畸形至关重要。76严格的血糖控制，尤其是在孕前几个月和孕早期，将最大程度增加她生育健康宝宝的机会。应在孕前对她进行教育，让她了解现在可以采取哪些有益健康的措施来提高妊娠成功率。

母体风险

案例49 - 2，问题2：K.H.想知道怀孕可能给她带来哪些健康风险，以及有哪些措施可以将这些风险降至最低？

需要进行孕前评估，包括病史采集和体格检查，以确定K.H.怀孕的风险或禁忌证。应评估她是否有缺血性心脏病、神经病变或视网膜病变，还必须评估她的肾脏状况。76怀孕会加重糖尿病的血管并发症。例如，对于患有增殖性视网膜病变的孕妇，如果迅速实施严格的血糖控制，糖尿病视网膜病变可能会恶化；轻度至中度肾功能不全（如血清肌酐>1.5毫克/分升或蛋白尿>3克/24小时）的女性可能会发展为终末期肾病。73应注意是否存在胃轻瘫，因为这会使控制血糖变得更困难。75

在K.H.怀孕前控制好她的糖尿病可能对她的高血压和神经病变有益，并能将母婴问题降至最低。良好的糖尿病代谢控制可减缓她的糖尿病进展。76

孕前管理

案例49 - 2，问题3：在尝试怀孕前，K.H.应针对自身整体健康和糖尿病采取哪些孕前干预措施？

K.H.的孕前护理理想情况下应在受孕前6个月开始。76对于想怀孕的糖尿病女性的建议包括：在实现严格的血糖控制前建议采取避孕措施；咨询营养师制定个性化营养饮食以达到健康体重目标；实施自我血糖监测方案。76受孕前几个月应实现良好的血糖控制（糖化血红蛋白水平接近正常），以将重大先天性畸形的风险降至最低。K.H.目前的方案可能无法实现血糖正常（见第53章，糖尿病）。她的胰岛素治疗方案应进行调整，将平均血糖范围降至90至120毫克/分升，目标是糖化血红蛋白低于6%，且不频繁出现低血糖发作。76此外，K.H.应开始服用至少含400微克叶酸的孕期维生素。

她145/94毫米汞柱的血压偏高，应将舒张压降至约80毫米汞柱，以降低先兆子痫（见案例49 - 5，问题6）或病情恶化的风险。许多像K.H.这样患有孕前糖尿病的女性可能正在使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体阻滞剂来治疗高血压或保护肾脏。在孕前和备孕期间，K.H.应换用其他降压药（如甲基多巴、拉贝洛尔或钙通道阻滞剂），如甲基多巴或拉贝洛尔，因为近期研究发现，在孕早期使用血管紧张素转换酶抑制剂可能会增加先天性心脏畸形的发生率。79还需要进一步的验证研究来明确孕早期使用血管紧张素转换酶抑制剂的风险。然而，在妊娠中晚期绝对禁用血管紧张素转换酶抑制剂。43,79

孕期1型糖尿病的治疗

案例49 - 2，问题4：在通过每天两次口服200毫克拉贝洛尔将血压降至125/80毫米汞柱、糖化血红蛋白降至7.3%后，K.H.停用了口服避孕药，5个月后回到诊所，发现已怀孕约4周。此时应如何管理她的糖尿病？

治疗目标

治疗K.H.糖尿病的总体目标是降低与糖尿病相关的母婴发病率和死亡率。糖尿病的治疗（见第53章，糖尿病）应包括饮食管理、适当的孕妇体重增加、胰岛素治疗以实现血糖控制正常化以及运动。

饮食管理

孕期糖尿病饮食管理的目标是确保胎儿生长发育、孕妇体重适当增加以及孕妇血糖浓度正常化。患者通常会从营养师制定的个性化饮食中受益。新生儿巨大儿与餐后血糖水平高有关；因此，降低餐后高血糖是一个重要目标。

血糖和糖化血红蛋白监测

K.H.应开始更密集地自我监测血糖，包括空腹、餐前、餐后1小时、睡前、感觉有低血糖症状时以及凌晨3点，以排除黎明现象与苏木杰效应。80治疗目标是将空腹血糖水平维持在90毫克/分升以下，餐前血糖值低于100毫克/分升，餐后1小时血糖水平在100至120毫克/分升。73目标是在不发生低血糖发作的情况下实现严格的血糖控制，使糖化血红蛋白水平处于正常范围。根据餐后血糖水平（而非餐前水平）调整治疗方案可降低糖化血红蛋白水平，减少巨大儿、新生儿低血糖和剖宫产的风险。可在每个孕期检测糖化血红蛋白水平，以反映过去3个月的血糖控制情况。73

胰岛素治疗

胰岛素类似物（如赖脯胰岛素、门冬胰岛素、甘精胰岛素）是通过重组DNA技术进行基因工程改造的，通常与人类胰岛素仅有几个氨基酸的差异。对孕期使用胰岛素类似物的担忧包括胎盘药物转运和抗体形成。81多项研究支持在孕期使用赖脯胰岛素（优泌乐）和门冬胰岛素（诺和锐），这些研究发现它们极少通过胎盘，不会形成抗体，对母婴也无不良影响。尽管赖脯胰岛素和门冬胰岛素起效快，能提高依从性和患者满意度，但也可能增加低血糖的发生率。甘精胰岛素（来得时）是一种长效胰岛素类似物，每日只需给药一次，可产生无峰值的基础胰岛素水平。仅有病例报告研究了甘精胰岛素在孕期的安全性和有效性。43甘精胰岛素通常用于病情极不稳定、对胰岛素敏感的1型糖尿病患者。在孕期，通常每天使用两次中性鱼精蛋白锌胰岛素（NPH）来替代甘精胰岛素作为基础胰岛素，因为它比无峰值的基础胰岛素更有助于控制空腹血糖。较新的胰岛素类似物如地特胰岛素（诺和平）和谷赖胰岛素（艾倍得）在孕期的研究尚不充分，在进一步研究明确其致畸风险前不应使用。43

由于孕妇激素波动对血糖的影响，在孕早期最难实现血糖控制。73应优化K.H.的胰岛素方案，将甘精胰岛素改为中性鱼精蛋白锌胰岛素（1∶1比例），以更好地控制她的空腹血糖，并根据碳水化合物摄入量在餐前制定标准的赖脯胰岛素剂量。孕期很少使用根据血糖水平调整的胰岛素治疗方案。73在孕早期通常需要更严格地监测胰岛素剂量（每2 - 4天监测一次，直至实现血糖控制），且在孕期通常每2至3周调整一次剂量，一般是增加剂量。

孕期2型糖尿病的治疗

案例49 - 3

问题1：V.W.，36岁，孕3产0，孕15周，患有B级糖尿病，去年有两次自然流产史。她5年前在一次常规体检中被诊断出患有糖尿病。她极度肥胖，体重指数（BMI）为49千克/平方米，身高5英尺5英寸，体重295磅。她最近发现自己怀孕了，还未进行任何产前检查。她目前的药物包括每天两次口服1000毫克二甲双胍和每天口服5毫克格列吡嗪。她说自己没有坚持监测血糖、遵循糖尿病饮食和服药。她两个月前的糖化血红蛋白为8.3%。V.W.应开始使用哪些药物和治疗方法？

胰岛素治疗

胰岛素是孕期降糖的首选药物，因为它不通过胎盘，对母婴都有确定的安全性记录。胰岛素治疗的目标是模拟健康孕妇的血糖水平。在这个重要的器官形成期，快速实现血糖控制至关重要，此时重要器官正在发育。78

胰岛素需求量可能因孕期不同而有所变化。孕早期的特点是糖尿病病情不稳定，之后会有一段稳定期。72在孕早期，血液中的糖异生物质会被胎儿摄取，这可能导致母体胰岛素需求减少，低血糖发作增多。在妊娠早期，胰岛素剂量平均为0.7至0.8单位/千克/天。如果在此期间出现恶心和呕吐，血糖控制可能不稳定，应密切监测。大约在妊娠24周时，胰岛素需求开始增加到0.8至1单位/千克/天，可能需要每5至10天调整一次胰岛素剂量。在妊娠晚期，胰岛素需求继续增加到0.9至1.2单位/千克/天，可能是孕前剂量的两倍，部分原因是胎盘激素（如催乳素、泌乳素、雌激素和孕激素）会拮抗胰岛素的作用。基于体重的剂量计算可能无法准确评估所有孕妇的胰岛素需求，尤其是肥胖人群。必须根据每位患者的教育水平、依从性和日程限制，为其制定个性化的胰岛素方案。剂量调整必须考虑活动水平、饮食计划和其他可能影响血糖控制的因素（如使用类固醇、压力、感染）。一些女性可能在妊娠早期住院，以（a）快速控制血糖，（b）准确评估胰岛素需求，（c）在密切监测血糖的情况下制定个性化的胰岛素方案。

每天注射三到四次的胰岛素方案最有助于维持足够的血糖控制。生物合成人胰岛素（如常规胰岛素和中性鱼精蛋白锌胰岛素）是孕前糖尿病的常用治疗药物，因为其在化学、生物学和免疫学上与胰腺分泌的人胰岛素等效。这些胰岛素在孕期的安全性记录最为完善，但在一天中对用餐时间的要求更为严格。

V.W.应从口服降糖药改为使用生物合成人常规胰岛素和中性鱼精蛋白锌胰岛素进行胰岛素治疗。应停用二甲双胍和格列吡嗪。可根据V.W.的孕周和实际体重计算每日胰岛素总剂量。她的每日总剂量为0.8单位/千克×134千克，即每日107单位。若每天注射三次，她的剂量为早餐前30分钟皮下注射47单位中性鱼精蛋白锌胰岛素和24单位常规胰岛素，晚餐前30分钟皮下注射18单位常规胰岛素，睡前皮下注射18单位中性鱼精蛋白锌胰岛素。V.W.的治疗计划需包括饮食管理；鉴于她患有严重肥胖症，需就孕期体重增加问题给予适当指导；指导如何抽取、混合和注射胰岛素以实现血糖控制正常化；以及适度运动，每餐饭后散步20至30分钟。应教导她在孕期仅在胰岛素吸收最佳的腹部皮下注射。还应给V.W.一个血糖仪，并教她如何每天自我监测四次血糖，即空腹时和餐后1小时（每餐最后一口食物后），目标是将空腹血糖水平控制在90毫克/分升以下，餐后1小时血糖水平控制在120毫克/分升以下。

**孕期2型糖尿病中口服降糖药的使用**

尽管口服降糖药常用于治疗非孕期女性的2型糖尿病，但在孕期很少作为单一疗法使用。如果可能，建议在受孕前或确认怀孕时改为胰岛素治疗，因为许多患者使用口服降糖药无法充分控制血糖。如果在受孕前未开始使用胰岛素，应强烈建议女性继续服用口服降糖药以充分控制血糖，直至开始胰岛素治疗。通常，患者会因担心在孕期服用任何药物而停用口服降糖药，导致在器官形成的关键时期出现高血糖。

美国妇产科医师学会（ACOG）建议，在获得更多安全性和有效性数据之前，孕期使用口服降糖药治疗2型糖尿病应因人而异。孕期使用口服降糖药治疗2型糖尿病的经验有限。二甲双胍作为一种双胍类药物，已用于孕期治疗高胰岛素血症性胰岛素抵抗或用于治疗多囊卵巢综合征女性的不孕症（见第50章，与月经周期相关的疾病）。服用二甲双胍的女性应改为胰岛素治疗，除非有特殊情况（如妊娠中晚期胰岛素需求高）需要继续使用。

案例49 - 3，问题2：是否应在V.W.的胰岛素方案中添加口服降糖药？

V.W.应继续每天注射三次的胰岛素治疗。应每2至3天调整一次她的胰岛素方案，直至实现血糖控制并达到目标血糖水平，且无明显低血糖发作。仅当V.W.的每日胰岛素总需求量超过250至300单位时，才应添加二甲双胍。如果添加二甲双胍，考虑到胰岛素敏感性会增加，胰岛素剂量应至少减少一半。

**妊娠期糖尿病**

**诊断标准**

案例49 - 4

问题1：J.B.是一名22岁的亚裔女性，怀孕24周，初次怀孕。她身高5英尺2英寸，体重75千克（孕前体重），体重指数（BMI）为30千克/平方米。在常规产前检查时，她的产科医生建议她进行妊娠期糖尿病（GDM）的口服葡萄糖筛查试验。她的糖化血红蛋白（Hgb A1c）为5.8%。尽管她的母亲患有糖尿病，但J.B.在孕期没有出现糖尿。为什么J.B.有患妊娠期糖尿病的风险？

妊娠期糖尿病被定义为在孕期发生或被发现的碳水化合物不耐受，无论其严重程度、是否需要治疗、发病时间或产后是否持续存在。妊娠期糖尿病的发病率约为7%（范围为1% - 14%），其患病率因人群和检测方法而异。受影响女性的后代出现的并发症包括巨大儿、低钙血症、低血糖、红细胞增多症和黄疸。患有妊娠期糖尿病的女性更有可能出现妊娠期高血压疾病或需要剖宫产。她们日后患2型糖尿病的风险也更高，而且她们的孩子在以后的生活中患肥胖症和糖尿病的风险也增加。

妊娠期糖尿病的风险因素包括年龄大于25岁、肥胖（BMI≥25千克/平方米）、有糖尿病家族史、曾分娩体重超过4千克的婴儿、有死产史、有糖耐量异常史或目前有糖尿。黑人、西班牙裔、亚裔和美国原住民女性患妊娠期糖尿病的风险也增加。

J.B.有患妊娠期糖尿病的风险，因为她是亚裔且肥胖，还有糖尿病家族史。她在妊娠26周时的糖化血红蛋白正常，可排除显性糖尿病。J.B.应进行标准的妊娠期糖尿病筛查，即50克1小时葡萄糖负荷试验。J.B.在该试验前无需空腹。由于胎儿高胰岛素血症和巨大儿的风险增加，妊娠期糖尿病的诊断对母亲和胎儿都很重要。

**妊娠期糖尿病的治疗**

案例49 - 4，问题2：J.B.进行了50克1小时葡萄糖负荷试验，结果为161毫克/分升。由于她的筛查试验结果升高，第二天她进行了诊断性的3小时口服葡萄糖耐量试验（OGTT），该试验要求她空腹。3小时口服葡萄糖耐量试验结果显示，空腹血糖为96毫克/分升，1小时血糖为183毫克/分升，2小时血糖为140毫克/分升，3小时血糖为126毫克/分升。这些结果证实J.B.患有妊娠期糖尿病。应该如何对她进行治疗？

J.B.需要接受关于妊娠期糖尿病饮食、血糖仪使用、高血糖和低血糖的症状体征以及低血糖治疗的全面教育。她应开始每天四次监测血糖，即空腹时和每餐结束后1小时。她应在1周后返回诊所进行血糖评估，以确定是否需要药物治疗（胰岛素与格列本脲治疗）。

大多数妊娠期糖尿病女性可以通过饮食调整和规律运动来控制血糖；然而，如果饮食管理无法将空腹血糖浓度维持在90毫克/分升或以下，或无法使餐后1小时血糖浓度低于130毫克/分升，则应开始药物治疗（胰岛素或口服降糖药）。

案例49 - 4，问题3：J.B.在妊娠30周时带着血糖仪和记录本来诊所进行血糖评估。在过去4周里，她一直遵守糖尿病饮食并进行血糖监测。她通过饮食和餐后适度散步能够控制血糖。然而，她注意到在过去一周里，她的空腹血糖平均上升到了98毫克/分升，晚餐后血糖平均值为139毫克/分升。此时应该如何对J.B.进行治疗？

妊娠期糖尿病的胰岛素治疗方法与孕前糖尿病的治疗方法类似。目前尚未确定妊娠期糖尿病的最佳胰岛素方案。采用基于体重的分混合多剂量方案进行类似的剂量计算。胰岛素方案必须根据女性的具体需求进行调整，以成功达到目标血糖水平。

在过去10年中，口服降糖药在治疗妊娠期糖尿病中的作用有所增加。传统上，孕期不使用口服降糖药，因为早期的动物研究表明某些药物具有致畸性。这些研究未能表明主要致畸因素是药物本身，还是高血糖和母体代谢改变的影响。格列本脲作为一种第二代磺酰脲类药物，已在多项研究中作为治疗妊娠期糖尿病且血糖升高相对较轻女性的替代治疗方法。一项研究表明，对于饮食治疗失败的妊娠期糖尿病女性，孕周大于30周、空腹血糖水平低于110毫克/分升以及餐后1小时血糖值低于140毫克/分升是预测格列本脲治疗成功的指标。在一项随机试验中，对妊娠11至33周、仅通过饮食无法达到目标血糖的妊娠期糖尿病女性，将格列本脲治疗与强化胰岛素方案进行了比较。格列本脲治疗和胰岛素治疗在血糖控制方面效果相当。此外，两组的妊娠结局相似，包括剖宫产率、先兆子痫、巨大儿和新生儿低血糖的发生率。尽管对随机选取的小样本婴儿脐带血清的分析未检测到格列本脲，但该药物已被证明可以穿过胎盘。

最近，“妊娠期糖尿病中的二甲双胍”试验研究了二甲双胍治疗是否能提供与胰岛素治疗等效的结果。将妊娠20至33周的妊娠期糖尿病女性随机分配接受开放标签的二甲双胍治疗（剂量滴定至2500毫克，若血糖控制不佳可加用胰岛素）或单纯胰岛素治疗。两组的主要结局（新生儿发病率综合评分）相似，但分配到二甲双胍组的女性中有46%需要加用胰岛素治疗。需要加用胰岛素的女性更肥胖，且就诊时血糖值升高更明显。结果表明，二甲双胍可用于妊娠期糖尿病的治疗，但对于血糖水平较高的女性，作为单一疗法成功的可能性较小。二甲双胍通常适用于妊娠中晚期胰岛素需求量大（每日>300单位）的患者。需要更多的随机试验来进一步确定和更好地了解口服降糖药在孕期的作用。

J.B.是格列本脲治疗的合适人选，因为她孕周大于30周，且空腹血糖水平低于110毫克/分升。应开始每天晚餐前30分钟口服2.5毫克格列本脲。应根据血糖控制情况调整剂量。如果达到格列本脲的最大剂量仍未实现血糖控制，J.B.应改为皮下注射胰岛素治疗。

**患糖尿病的风险**

案例49 - 4，问题4：为什么J.B.在分娩后有患糖尿病的风险？

大多数女性在分娩后糖耐量会恢复正常。然而，患有妊娠期糖尿病的女性在5至16年内患非妊娠期糖尿病的几率为15%至50%。风险最高的是肥胖女性、在妊娠24周前被诊断出妊娠期糖尿病的女性，以及在孕期或产后不久出现明显高血糖的女性。未来再次怀孕时患妊娠期糖尿病的风险估计为50%至70%。

J.B.应通过运动和保持正常体重来尽量降低出现胰岛素抵抗的可能性。她还应在分娩后6周的产后检查时进行2小时口服葡萄糖耐量试验，此后至少每1至3年检查一次空腹血糖或糖化血红蛋白。此外，应告知J.B.使用有效避孕方法防止意外怀孕的重要性。她还需要与初级保健医生定期预约检查。

**高血压和先兆子痫**

**慢性高血压**

**临床表现**

案例49 - 5

问题1：T.D.是一名37岁的初产妇（G1，P0），肥胖黑人女性，在怀孕前几个月被诊断为1级高血压（血压收缩压135至145毫米汞柱，舒张压90至95毫米汞柱）。她没有心血管危险因素（如吸烟、糖尿病、血脂异常），并被建议进行生活方式调整试验（即减肥和运动）。当她在妊娠16周开始产前检查时，血压收缩压在130至135毫米汞柱之间，舒张压在82至85毫米汞柱之间。她在妊娠28周时的血压为142/90毫米汞柱。她的血清化学值为肌酐（SCr）0.6毫克/分升，尿酸（UA）4毫克/分升。随机尿检未显示蛋白尿。超声检查证实胎儿在妊娠28周时发育正常。T.D.患的是哪种类型的高血压？T.D.患先兆子痫的可能性有多大？

高血压疾病在所有妊娠中的发生率为5%至8%，是孕产妇和围产期发病和死亡的主要原因。在发达国家，15%至24%的孕产妇死亡归因于妊娠期高血压疾病。妊娠期高血压定义为收缩压至少140毫米汞柱或舒张压至少90毫米汞柱，且在至少相隔6小时的两次不同测量中均达到此标准。

妊娠期高血压女性可分为以下几类：慢性高血压、先兆子痫 - 子痫、慢性高血压合并先兆子痫和妊娠期高血压。分娩后，妊娠期高血压最终可分为以下两种情况：（a）若分娩时无先兆子痫且产后12周内血压恢复正常，则为妊娠期暂时性高血压；（b）若血压仍持续升高，则为慢性高血压。

慢性高血压定义为在受孕前或妊娠20周前诊断出的高血压，或产后12周后仍持续存在的高血压。妊娠20周后发现的高血压可能难以分类，特别是如果女性产前检查不充分，没有进行适当的血压监测。

与T.D.类似，患有慢性高血压的女性在妊娠前半期通常血压正常，因为在妊娠中期血压会生理性下降。血压通常在妊娠晚期恢复到孕前水平。T.D.的舒张压从孕前的90至95毫米汞柱下降到妊娠中期的86至90毫米汞柱。T.D.在妊娠晚期血压升高是正常的。这些血压变化使得在妊娠后半期，对于产前检查较晚或血压监测不充分的女性，很难区分慢性高血压和先兆子痫。仅通过血压测量也很难诊断已存在高血压的女性是否并发先兆子痫。T.D.的血压若收缩压急剧升高超过30毫米汞柱或舒张压超过15毫米汞柱，则可能与先兆子痫相符。如果没有蛋白尿（≥0.3克/24小时或随机尿样中≥1 +）或其他证据。

### 肾功能不全与子痫前期诊断可能性

若仅存在肾功能不全，诊断为子痫前期证据不足。88号病例T.D.无蛋白尿，血清肌酐（SCr）和血尿酸均正常。T.D.患有慢性高血压，但目前不太可能患有子痫前期。

### 子痫前期的危险因素

病例49 - 5，问题2：T.D.患子痫前期的危险因素有哪些？

子痫前期是一种妊娠特有的疾病，通常发生在妊娠20周后，表现为高血压伴蛋白尿。88子痫前期可影响多个器官系统（如肾脏、肝脏、血液系统、中枢神经系统）。其症状和体征往往难以预测，可能会与其他疾病混淆。由于水肿在正常妊娠中很常见且不具有特异性，因此不再将其作为子痫前期的诊断标准。子痫前期是胎盘和母体血管内皮细胞功能进行性障碍、血小板聚集增加以及动脉血管调节功能丧失的结果。子痫前期的一种变异类型是HELLP综合征，包括溶血（H）、肝酶升高（EL）和血小板减少（LP）。HELLP综合征也可能危及生命，且不一定总是伴有蛋白尿和血压升高。92

当子痫前期患者出现惊厥时，称为子痫。子痫前期患者可能会在数天甚至数小时内不可预测地从轻度子痫前期迅速发展为重度子痫前期和子痫。子痫是子痫前期一种潜在可预防的并发症。约20%发生子痫的患者舒张压低于90mmHg或无蛋白尿。93

当妊娠期间或产后24小时内血压升高，且孕妇无子痫前期的症状体征，既往也无高血压时，称为妊娠期高血压。88患妊娠期高血压的女性在后续妊娠中复发风险较高。

子痫前期最常发生于首次妊娠（占病例的三分之二）。肥胖和孕妇年龄增长是危险因素。94增加子痫前期风险的慢性疾病包括糖尿病或胰岛素抵抗以及肾脏疾病。与妊娠相关的危险因素包括多胎妊娠、尿路感染、某些胎儿染色体异常和葡萄胎。若姐妹或母亲有子痫前期病史，则患子痫前期的风险会显著增加。既往有子痫前期病史的女性在后续妊娠中复发风险较高，尤其是在妊娠30周前发病的情况。94,95除年龄和肥胖外，慢性高血压是T.D.病史中最显著的因素，这使其患叠加性子痫前期的风险为25%。95

### 监测

病例49 - 5，问题3：为监测T.D.是否发展为子痫前期，应监测哪些主观和客观数据？

应频繁监测T.D.的血压。若随机尿检发现蛋白质，则可重复进行24小时尿蛋白和肌酐收集，以准确确定蛋白尿程度和疾病严重程度。88应定期进行超声检查以评估胎儿生长情况，因为在患有慢性高血压的孕妇中，胎儿宫内生长受限（IUGR）很常见。应教会T.D.识别并立即报告子痫前期的所有症状和体征，如非凹陷性水肿（即面部或手部肿胀）、头痛和视力障碍。后两者是重度子痫前期的体征，可能预示着即将发生子痫。上腹部疼痛也可能是重度子痫前期的一个体征，提示肝包膜下出血。94由于T.D.患有慢性高血压，单纯血压升高可能不是叠加性子痫前期的可靠体征。对于无肾脏疾病的慢性高血压孕妇，蛋白尿是叠加性子痫前期的最佳指标。93

### 降压药物治疗

病例49 - 5，问题4：是否应使用降压药物治疗T.D.的慢性高血压以预防子痫前期？

妊娠期慢性高血压女性降压治疗的目标是在不影响胎盘灌注的情况下，将高血压对母亲的风险降至最低。88对于使用慢性降压药物治疗孕妇是否有价值仍存在争议。持续舒张压超过100mmHg可能导致母体血管损伤，尤其是舒张压超过105 - 110mmHg时。94舒张压低于100mmHg时，一般不会出现严重问题。因此，许多临床医生建议，舒张压超过100 - 110mmHg时应使用降压药物治疗。88舒张压低于100mmHg的治疗应仅针对有慢性高血压且有靶器官损害（如左心室肥厚）或潜在肾脏疾病的女性，因为降压药物可能会减少胎盘血流，从而可能增加胎儿生长受限的风险。97,98对轻度至中度高血压进行治疗可使发生重度高血压的风险降低约50%，但发生子痫前期的总体风险并无变化。99此外，没有证据表明，对收缩压为140 - 169mmHg或舒张压为90 - 109mmHg的慢性高血压女性进行降压治疗能降低死产、胎儿生长受限或早产的风险。99而且，与接受安慰剂或未接受治疗的女性相比，接受降压治疗的女性更易出现药物不良反应。然而，对于重度高血压（舒张压>110mmHg）的孕妇，需要进行降压治疗以降低心血管疾病（如心力衰竭或肾衰竭）和急性中风的风险。

T.D.肾功能正常，血压低于100mmHg，目前不需要降压药物治疗。如果T.D.在怀孕前就已在接受药物治疗，一些专家会建议她在孕期继续服药。88,93,97但在这种情况下，通常需要降低降压药剂量或完全停药以防止低血压，因为孕妇在妊娠中期血压会自然下降。未进展为子痫前期的未治疗慢性高血压女性的围产期结局与一般产科人群相似。93尽管慢性高血压是子痫前期的主要危险因素，但治疗T.D.无并发症的轻度慢性高血压不太可能预防子痫前期的发生。

### 甲基多巴

病例49 - 5，问题5：2周后，T.D.在妊娠30周时返回诊所，其收缩压在160 - 165mmHg之间，舒张压在85 - 92mmHg之间。应给T.D.开哪种药物？

甲基多巴是一种中枢性α受体激动剂，可减少交感神经输出从而降低血压，是美国孕期用于慢性高血压治疗最常用的降压药。通常起始剂量为750 - 1000mg/天，分3 - 4次服用，必要时可增至2 - 3g/天。在孕期可能需要更高剂量来控制血压。100

甲基多巴对胎儿风险为B级，在所有孕期降压药中，其安全性记录时间最长且最佳。尽管广泛使用，但很少有报道称宫内接触甲基多巴的新生儿出现不良反应。此外，甲基多巴与先天性畸形无关。43

头晕、镇静伴乏力是孕妇报告的最常见不良反应之一。100一般来说，这些不良反应在治疗早期出现，且往往会逐渐消退，但随着剂量增加可能会再次出现。孕妇通常不会出现体位性低血压问题。100应监测患者是否出现甲基多巴诱导的肝损伤。93其他用于孕期治疗高血压的药物包括拉贝洛尔和钙通道阻滞剂。孕期慢性高血压药物治疗综述见表49 - 5。

应给T.D.开甲基多巴，500mg，口服，每日3次。如果T.D.无法耐受其副作用，可换用拉贝洛尔，200mg，口服，每日2次。孕期绝对禁用的降压药是血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂，因为它们与胎儿和新生儿的发病及死亡有关。97

### 轻度子痫前期

病例49 - 5，问题6：1周后，T.D.在妊娠31周时回到产科医生处，主诉手部和腿部轻度水肿。尿蛋白试纸检测显示蛋白1 +，血压为155/102mmHg。超声检查显示胎儿生长受限。实验室检查结果如下：

血清肌酐（SCr）0.9mg/dL

血尿酸（UA）6.0mg/dL

天冬氨酸氨基转移酶（AST）25单位/L

丙氨酸氨基转移酶（ALT）16单位/L

血小板230,000/μL

她目前正在服用拉贝洛尔，200mg，口服，每日2次，并且服药依从性良好。T.D.有哪些体征和实验室检查结果符合子痫前期？她是轻度还是重度子痫前期？

### 病因与发病机制

子痫前期的病因目前尚不清楚。尽管其发病机制在妊娠早期就开始了，但该疾病直到妊娠后半期才在临床上显现出来，并且一直持续到胎儿娩出。107胎盘血管床生理变化不完全和内皮细胞功能障碍是子痫前期发病机制的重要组成部分（见胎盘生理学部分）。

### 胎盘缺血

在正常妊娠早期，滋养细胞迁移并侵入子宫螺旋动脉，导致胎盘血管床发生生理变化，从而使绒毛间隙血流最大化。这些螺旋动脉的生理变化形成了固定的低阻力小动脉循环，增加了对生长中胎儿的血液供应。在子痫前期中，这些生理变化不完全，导致灌注减少，进而造成胎盘缺血。107,108

### 内皮损伤

完整的血管内皮有助于维持血管完整性、介导免疫和炎症反应、防止血管内凝血以及调节底层平滑肌细胞的收缩性。108

在正常妊娠中，前列环素增加8 - 10倍，使前列环素与血栓素A2的比值升高。107前列环素与一氧化氮的生物学优势在整个妊娠期间对维持血管舒张起着重要作用。前列环素可能是正常妊娠中血管对血管紧张素Ⅱ产生抵抗的原因。在子痫前期中，前列环素与血栓素A2的比值相反。在子痫前期时，血栓素A2占生物学优势，导致血管对血管紧张素Ⅱ和去甲肾上腺素的敏感性增加。107血栓素A2释放增加被认为是由内皮细胞功能障碍引起的。最终结果是血管痉挛，这进一步加重内皮细胞功能障碍并使血压升高。107一氧化氮合酶活性降低以及一氧化氮依赖性或非一氧化氮依赖性内皮源性舒张因子减少，被认为会增加血管紧张素Ⅱ等加压物质的血管收缩潜能。88

妊娠期内皮细胞功能障碍被认为是由氧化应激引起的。胎盘灌注减少导致的间歇性缺氧和再灌注损伤可能会增加氧化应激。107,108内皮损伤最终导致血管内膜破坏，使毛细血管膜渗漏，液体渗漏到间质中。108在重度子痫前期中，这会导致低血容量、血液浓缩，进而使血细胞比容增加。血容量减少、血管痉挛和微血栓会减少肾脏、中枢神经系统、肝脏和其他器官的灌注。肾脏损伤以及上皮细胞受损导致尿液中血管内蛋白质丢失，降低血浆胶体渗透压，导致非凹陷性水肿迅速出现。内源性凝血因子和抗凝因子失衡导致血小板消耗，进而导致血小板减少和凝血功能障碍。108

T.D.的舒张压高于孕前，且在过去3周内升高了12mmHg。尽管单纯血压升高不能诊断为子痫前期，但新出现的蛋白尿证实了这一诊断。子痫前期的其他证据还包括血尿酸浓度升高，这是子痫前期的一个敏感指标，以及血清肌酐升高。94T.D.否认有头痛、视力障碍和腹痛等重度子痫前期的症状。转氨酶和血小板计数正常，因此她目前没有HELLP综合征。T.D.的临床表现符合轻度子痫前期；然而，应进行24小时尿蛋白收集以测量蛋白质排泄量、量化尿量，并进一步排除重度子痫前期。

### 子痫前期的治疗

### 一般原则

病例49 - 5，问题7：T.D.入院。24小时尿蛋白为500mg/24小时。尽管胎儿生长受限，但其他所有胎儿检查结果良好。24小时后，她的血压降至140/95mmHg。血小板计数保持稳定且大于200/μL，转氨酶正常。未发现子痫前期的其他症状和体征。应如何处理T.D.的轻度子痫前期？

终止妊娠是治疗子痫前期的唯一方法，如果T.D.妊娠超过37周，这将是最佳治疗选择。然而，T.D.病情较轻，尚未足月。应推迟分娩，因为早产会增加新生儿发病率和死亡率。T.D.的胎儿有一定程度的生长受限，这在患有慢性高血压的女性中很常见，无论是否合并子痫前期。如果T.D.的胎儿严重生长受限或后续胎儿生物物理检查结果异常，则应考虑早产。88鉴于目前情况并非如此，T.D.应在密切医疗监测下继续妊娠。有人建议，对于像T.D.这样早产发生轻度子痫前期的女性，继续住院治疗是合适的。88这可以在病情迅速进展或出现相关并发症时进行快速干预。对于一些经过筛选的女性，可能可以进行门诊监测，对母亲和胎儿进行频繁监测，若病情恶化则再次住院。88

T.D.也适合使用糖皮质激素促进胎儿肺成熟（见病例49 - 7，问题7）。通常建议采取侧卧位卧床休息，这可能有助于通过减少血管收缩、改善肾脏和子宫胎盘灌注来降低血压并促进利尿。

应每天定期测量T.D.的血压。应定期测量肝转氨酶、血小板和肌酐，且每当她的临床状况发生变化时也应测量。还应评估她是否有重度子痫前期的症状（如头痛、视力障碍、上腹部或右上腹疼痛）。需要对胎儿进行监测。88一种方法是进行改良生物物理评分，即通过超声测量胎儿呼吸、肌张力、胎动和羊水量，并评估胎儿心率，以此来确保胎儿健康，每周进行两次，每当母亲临床状况发生变化时也需进行，每3 - 4周进行一次胎儿生长超声检查。

### 重度子痫前期

### 临床表现

病例49 - 5，问题8：T.D.卧床休息约2周，收缩压在140 - 150mmHg之间，舒张压在90 - 100mmHg之间。尿蛋白试纸检测显示蛋白一直稳定在1 + - 2 +。在过去2天，T.D.的血压又开始升高，今天血压为160/112mmHg，尿蛋白试纸检测为3 +。她主诉头痛、头晕和视力障碍，面部、手部、腿部和脚踝有明显水肿。T.D.被转至产房准备分娩。相关实验室检查结果如下：

血清肌酐（SCr）1.3mg/dL

血尿酸（UA）6.7mg/dL

天冬氨酸氨基转移酶（AST）30U/L

丙氨酸氨基转移酶（ALT），16 U/L

总胆红素，1 mg/dL

血小板，95,000/μL

血细胞比容，38%

血红蛋白，13 g/dL

随机尿蛋白，4+

超声估计胎儿体重为1700 g，对于34周的孕周来说，处于第10至第25百分位数之间。有哪些重度子痫前期的体征、症状和实验室检查证据支持对T.D.的这一诊断，可能会出现哪些并发症？

T.D.已发展为重度子痫前期。她的收缩压和舒张压分别高于160和112 mmHg。她的随机尿样中尿蛋白大于3+，血清肌酐升高。她主诉头痛和视力障碍。T.D.还存在血小板减少，因为她的血小板计数为95,000/μL。尽管她目前的肝转氨酶正常，但她可能正在发展为HELLP综合征，这是一种重度子痫前期的变异型，与孕产妇和围生期发病率及死亡率的高发生率相关。因此，在计划分娩的同时，应继续监测她的实验室检查值。

### 并发症

T.D.有发生脑出血、脑水肿、脑病、凝血障碍、肺水肿、肝衰竭、肾衰竭和子痫发作的风险。重度子痫前期不仅对T.D.有危险，对她的胎儿也有危险，因为子宫胎盘灌注受到影响。T.D.需要药物治疗来降压和预防子痫，同时需要进行分娩。

### 重度高血压的紧急处理

病例49 - 5，问题9：应如何治疗T.D.的重度高血压？

对T.D.进行降压治疗的目的是预防脑部并发症（如脑病、出血）。尽管降低孕产妇血压很重要，但在胎儿还在子宫内时必须逐步进行，因为孕产妇血压突然大幅下降可能导致子宫胎盘灌注减少。由于在对孕产妇高血压进行紧急治疗期间或之后可能出现胎儿心动过缓，应考虑持续监测胎儿心率。

#### 肼屈嗪

肼屈嗪是一种直接的动脉平滑肌扩张剂，过去一直是妊娠期重度高血压紧急治疗的首选药物。该药物可诱发压力感受器介导的心动过速并增加心输出量，从而在降压的同时增加子宫血流量。静脉给药后，肼屈嗪的降压作用起效时间为10至20分钟，作用持续时间为3至6小时。因此，肼屈嗪的用药间隔不应短于20至30分钟，以防止药物蓄积。可能会出现恶心、呕吐、心动过速、面部潮红、头痛和震颤。肼屈嗪引起的这些不良反应中，有些与重度子痫前期和即将发生子痫的症状相似，这使得临床医生很难区分药物相关问题和疾病相关问题。据报道，胎儿血清中的肼屈嗪浓度与母体血清浓度相同或更高，但尚未有与药物相关的胎儿异常的报道。

#### 拉贝洛尔

拉贝洛尔也是妊娠期治疗重度高血压常用的药物。应静脉给药，剂量依次为20、40和80 mg，每10分钟给药一次，累积剂量可达300 mg，或直至舒张压低于100 mmHg。其起效时间在5分钟以内，10至20分钟达到作用峰值，作用持续时间为45分钟至6小时。

静脉用拉贝洛尔在降低妊娠期高血压患者血压方面与静脉用肼屈嗪同样有效，但据报道不良反应较少。在一项关于β受体阻滞剂治疗妊娠期高血压试验的荟萃分析中，拉贝洛尔与较少的孕产妇低血压、较少的剖宫产以及围生期死亡率无增加相关。拉贝洛尔似乎也不会因孕产妇血压下降而减少子宫胎盘血流量。拉贝洛尔可降低高达43%的重度子痫前期女性的脑灌注压，且对脑血流无不良影响。降低脑灌注压可能有助于防止病情进展为子痫。然而，对于患有哮喘和心力衰竭失代偿的女性应避免使用。与肼屈嗪相比，拉贝洛尔还与较高的新生儿心动过缓及低血压发生率相关，但新生儿重症监护病房收治率并无升高。

#### 硝苯地平

硝苯地平以10 mg的剂量用于妊娠期重度高血压的紧急治疗，因为它可以口服。硝苯地平能有效降压，且不会减少子宫胎盘血流量或降低胎儿心率。然而，由于存在中风或心肌梗死的风险，短效硝苯地平胶囊已不再推荐用于紧急治疗高血压急症，且它从未获得美国食品药品监督管理局（FDA）对此适应证的批准。不过，即释型硝苯地平仍用于治疗妊娠期高血压，因为这一特殊患者群体因动脉粥样硬化疾病继发缺血事件的风险可能不高。如有突然低血压发生，应备有葡萄糖酸钙或氯化钙以便静脉给药。对于同时使用硫酸镁治疗的女性，使用硝苯地平时应谨慎，因为这些药物有协同作用，会导致低血压和神经肌肉阻滞。多项比较即释型口服硝苯地平与静脉用拉贝洛尔治疗妊娠期高血压急症的研究发现，它们在降压方面同样有效。硝苯地平使收缩压降至160 mmHg以下、舒张压降至100 mmHg以下的时间比拉贝洛尔早，但会增加心脏指数（见第21章，高血压危象）。使用缓释型硝苯地平胶囊作为替代治疗会使血压控制延迟45至90分钟，这可能是不可接受的。

应给T.D.静脉注射肼屈嗪5 mg，注射时间为1至2分钟，每20至30分钟可重复给药5至10 mg，累积剂量为20 mg。应每隔15分钟重复测量T.D.的血压。由于绒毛间隙血流取决于孕产妇灌注压，目标是将舒张压降至不低于90 mmHg。过度降低孕产妇血压可能会减少子宫胎盘灌注，危及胎儿。使用肼屈嗪时可能会出现降压过度，尤其是在容量不足的情况下，这在子痫前期中很常见。如果1至2剂肼屈嗪未能有效将T.D.的舒张压降至100 mmHg以下，可每10至15分钟静脉注射拉贝洛尔20 mg。

### 子痫

#### 硫酸镁预防

病例49 - 5，问题10：T.D.因重度子痫前期将进行引产。应给T.D.使用哪种药物来预防抽搐？

镁用于预防和治疗子痫抽搐的抗惊厥作用的确切机制尚不清楚。其抗惊厥活性可能部分是通过阻断兴奋性氨基酸受体——N - 甲基 - D - 天冬氨酸受体来介导的。人们认为，抽搐是由于血管痉挛导致脑血流量减少而引起的。硫酸镁是一种强效的脑血管扩张剂，可增加前列环素（一种内皮血管扩张剂）的合成。它还会导致全身血管阻力呈剂量依赖性降低，这或许可以解释其短暂的降压作用。镁还可能保护内皮细胞免受氧化损伤。

虽然终止妊娠是重度子痫前期的确定性治疗方法，但产时和产后即刻也是发生子痫风险最高的时期。尽管子痫的发生率极低，但孕产妇的发病率和死亡率却很高。在美国，通常的做法是在分娩期间及产后12至24小时内给所有子痫前期女性使用硫酸镁进行治疗。然而，在英国，通常只为重度子痫前期患者保留硫酸镁治疗。

过去，关于硫酸镁预防轻度子痫前期女性病情进展的证据在很大程度上是基于经验的。在2002年发表的一项涉及10,000多名女性的大型国际研究中，与安慰剂相比，硫酸镁明显使子痫前期女性发生子痫的风险降低了58%。一项对近2,500名轻度子痫前期女性（血压140/90 mmHg且尿蛋白1+）的观察性研究发现，在未使用预防抽搐药物的情况下，子痫的发生率约为1%。

在一项前瞻性、随机研究中，对于预防高血压孕妇发生子痫，硫酸镁优于苯妥英钠。此外，对于重度子痫前期女性的抽搐预防，硫酸镁比尼莫地平更有效。

在美国，最常用的硫酸镁给药方案是静脉注射4至6 g作为负荷剂量，随后以2 g/小时的速度持续静脉输注。较低的剂量（如1 g/小时）与治疗失败相关。静脉注射6 g负荷剂量，随后以2 g/小时的速度持续静脉输注，可使血清镁浓度维持在治疗有效的4至8 mg/dL之间。由于镁通过肾脏排泄，在肾功能障碍的情况下会发生蓄积，因此在出现少尿或血清肌酐升高时，必须降低持续输注的速度。

由于存在输注错误的潜在风险，以及患者因意外过量使用硫酸镁而出现严重发病甚至死亡的情况，美国医学研究所已将硫酸镁确定为高风险药物。所有硫酸镁的输注都必须通过专门设计的可防止自由流动的控制泵进行。如果没有这样的输注泵，则应采用肌肉注射（IM）的给药途径。由中心药房分发预混的硫酸镁静脉输液袋，采用标准化的硫酸镁浓度，并限制每个分发的静脉输液袋中硫酸镁的总克数，也有助于防止意外过量。将负荷剂量放在单独的小袋中（如4 g放在100 mL液体中），维持剂量放在另一个袋中（如20 g放在200 mL液体中），这样做也可能有帮助。

应给T.D.使用硫酸镁，以预防分娩期间发生子痫抽搐。应给T.D.静脉注射4 g硫酸镁，输注30分钟作为负荷剂量，然后开始以2 g/小时的速度持续静脉输注。

### 监测硫酸镁治疗

病例49 - 5，问题11：已给T.D.静脉注射4 g硫酸镁，输注30分钟，然后开始以2 g/小时的速度持续静脉输注。在给T.D.使用镁剂治疗期间，应监测哪些主观和客观数据？

在使用硫酸镁治疗期间，应定期监测深部腱反射（膝反射）、呼吸频率和尿量。膝反射消失是镁中毒的首个迹象，通常在血清镁浓度达到8至12 mg/dL时出现。应每小时监测呼吸频率，且呼吸频率应大于12次/分钟。当血清镁浓度大于13 mg/dL时，可能会发生呼吸骤停。应仔细监测尿量，每4小时至少应为100 mL（或25 mL/小时）。

除非出现少尿或血清肌酐升高表明存在肾功能障碍，否则通常不需要常规测量血清镁浓度，因为镁几乎完全通过肾脏排泄。由于镁浓度升高还可能继发低钙血症和低钙性手足抽搐，可通过缓慢静脉推注1 g葡萄糖酸钙（10 mL 10%的溶液，推注3分钟）来纠正。接受硫酸镁治疗的产妇所生的婴儿可能会出现神经肌肉抑制。如果正确使用，胃肠外途径给予硫酸镁是安全的，很少引起产妇或新生儿中毒，但需要严格的内置系统保障措施，以避免意外的用药错误。

### 病例49 - 5，问题12：T.D.应持续使用硫酸镁多长时间？

根据子痫前期的严重程度，硫酸镁治疗通常在分娩后持续24小时，T.D.也应如此。对于重度子痫前期或慢性高血压并发子痫前期的女性，如果过早停用硫酸镁，疾病恶化的风险更高。

### 子痫的治疗

病例49 - 5，问题13：T.D.经阴道分娩，产后3小时，她的硫酸镁输注因失误而中断。4小时后，护士发现硫酸镁已断开连接时，T.D.发生了子痫抽搐。子痫的合适药物治疗方案是什么？

劳拉西泮、地西泮、苯妥英钠和硫酸镁都曾用于治疗子痫。使用硫酸镁治疗这些抽搐可降低孕产妇的发病率和死亡率，以及新生儿的发病率。一般来说，治疗子痫抽搐所需的血清硫酸镁浓度要高于预防时的浓度。不过，预防和治疗的治疗浓度范围是相同的。

对于硫酸镁治疗无反应的抽搐，应及时评估是否存在其他脑血管事件（如脑出血或脑梗死）。应立即缓慢静脉推注2至4 mg劳拉西泮以终止抽搐。应再次给T.D.使用硫酸镁负荷剂量，并继续静脉输注硫酸镁24至48小时。