产科药物治疗（下）

### 引产

#### 足月分娩的机制

在怀孕期间，许多激素和肽类物质，包括孕激素、前列环素、松弛素、一氧化氮和甲状旁腺激素相关肽，都会抑制子宫平滑肌的收缩。足月分娩的发生是因为子宫肌层从静止状态中被激活。例如，在妊娠足月临近时，随着孕激素浓度降低，雌激素可能会刺激子宫收缩。

子宫活动分为四个阶段：静止期（0期）、激活期（1期）、刺激期（2期）和复旧期（3期）。每个阶段都受到多种因素的刺激或抑制。在激活期，雌激素等促子宫物质，可能还有其他物质，会刺激一系列复杂的子宫变化（如子宫肌层前列腺素和缩宫素受体增加，以及子宫肌层缝隙连接增加），这些变化对于宫缩的协调至关重要。这些变化有助于使子宫肌层和宫颈为缩宫素、前列腺素E₂和F₂α等宫缩剂的刺激做好准备。宫颈变软、变短并扩张，这个过程称为宫颈成熟。子宫受到刺激后，子宫肌层的活动从不规则宫缩变为规则宫缩。在第3阶段，分娩后子宫复旧主要由缩宫素介导。

导致人类分娩的生化机制的确切刺激因素尚不清楚。胎儿可能通过对子宫的机械性扩张以及激活胎儿下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴，影响胎盘类固醇的产生，从而促进这一过程。最终，这些因素导致胎儿胎盘单位产生的缩宫素和前列腺素增加。

分娩分为三个阶段。在真正分娩开始前的几周内，可能会出现微弱、不规则、有节律的宫缩（布拉克斯顿 - 希克斯宫缩或“假临产”）。第一阶段从规则的子宫收缩开始，到宫颈完全扩张结束。第一阶段进一步分为潜伏期、活跃期和减速期。在潜伏期，宫颈管消失（变薄），但扩张程度最小。宫缩逐渐变强、变长，协调性更好，频率也更高。潜伏期的持续时间是分娩各阶段中变化最大且最不可预测的，可能会间歇性地持续数天。在活跃期，宫缩强烈且规则，每2至3分钟出现一次。宫颈从3至4 cm扩张到完全扩张，通常为10 cm。第二阶段从宫颈完全扩张开始，到胎儿娩出结束。分娩的第三阶段是从胎儿娩出到胎盘娩出的这段时间。

#### 引产的适应证、禁忌证和要求

病例49 - 6

问题1：J.T.是一名28岁的初产妇，因引产被收入产房。根据末次月经和超声检查，她已妊娠42周，产科检查正常。宫颈检查显示，她的宫颈条件不利于引产，Bishop评分是4分。J.T.引产的适应证和禁忌证分别是什么？

引产是指通过人工刺激引发子宫收缩，从而导致分娩。当对母亲或胎儿的益处超过继续妊娠的益处时，就需要进行引产。例如子痫前期、绒毛膜羊膜炎（胎膜感染，见病例49 - 7，问题11）、死胎、严重的胎儿生长受限、母亲的内科疾病以及过期妊娠等。像J.T.这样的过期妊娠（妊娠≥42周）是引产最常见的适应证之一。引产的禁忌证与自然分娩和阴道分娩的禁忌证相似，包括但不限于活动性生殖器疱疹感染、前置胎盘（胎盘附着在宫颈内口上方）、既往经典子宫切口、胎儿横位（纵向横跨子宫）和脐带脱垂。与引产相关的产妇并发症包括绒毛膜羊膜炎和子宫收缩乏力（子宫肌肉失去张力）（见病例49 - 8，问题4）导致的出血发生率增加，以及剖宫产风险增加2至3倍，尤其是在初产妇中。

在引产之前，应对母亲和胎儿进行全面评估。在引产之前必须准确评估孕周，以避免意外娩出早产儿。当在胎膜完整的情况下于妊娠34周前或胎膜破裂的情况下于妊娠32周前需要分娩时，应给予产前皮质类固醇（见病例49 - 7，问题7）。

应评估宫颈成熟度和引产的准备情况。引产的成功率与宫颈条件是否良好直接相关。Bishop评估宫颈成熟度的方法是根据胎头相对于母体坐骨棘的位置，以及宫颈扩张程度、宫颈管消失（宫颈变薄）程度、宫颈质地和位置来评分。Bishop评分大于8分者，其阴道分娩率与自然分娩后的阴道分娩率相似。相反，如J.T.所记录的，Bishop评分4分或更低者，引产失败和剖宫产的可能性很高。因此，大量研究致力于寻找在刺激子宫收缩前提高Bishop评分和宫颈成熟度的方法。然而，Bishop评分低且在引产前行宫颈成熟的女性，与自然分娩相比，剖宫产率仍然较高。尽管如此，宫颈成熟似乎在缩短分娩时间、缩短产程以及成功提高Bishop评分方面有一定益处。

宫颈成熟可以通过药物或机械方法实现。药物方法包括使用前列腺素（E₂和E₁）或小剂量缩宫素。机械方法包括剥膜（或胎膜剥离）和宫颈内球囊。渗透性或吸水性扩张器（如Dilapan、Lamicel）通过吸收宫颈黏液并逐渐膨胀，从而扩张宫颈管。在Bishop评分良好的情况下，引产最常用的方法是人工破膜（人工破胎膜）和使用缩宫素。

虽然对于J.T.来说，从医学角度考虑引产可以降低因继续过期妊娠而导致胎儿不良结局（如巨大儿、窒息、胎粪吸入和宫内感染）的风险，但她的宫颈条件不利于引产，因此她适合进行宫颈成熟。

### 宫颈成熟

病例49 - 6，问题2：可以使用哪些药物来使J.T.的宫颈成熟？

米索前列醇（喜克溃）

前列腺素可通过促进胶原蛋白分解，增加黏膜下透明质酸和水分含量，诱导宫颈成熟，并增强子宫肌层对缩宫素的敏感性。129,130,133米索前列醇是一种前列腺素E1类似物，已获批用于预防非甾体抗炎药引起的消化性溃疡疾病。尽管美国食品药品监督管理局（FDA）尚未批准其用于以下适应证，但它也已被用于孕妇的宫颈成熟和引产。136,137两项大型荟萃分析表明，在宫颈成熟和引产方面，米索前列醇比安慰剂或地诺前列酮（前列腺素E2）治疗更有效。136,137相比之下，阴道用米索前列醇在宫颈成熟过程中更常引发分娩，能降低剖宫产率，缩短分娩时间，增加24小时内阴道分娩的发生率，但与地诺前列酮阴道栓或地诺前列酮宫颈凝胶相比，子宫收缩异常的发生率更高。136 - 140使用米索前列醇时，无胎心异常的子宫收缩过速（子宫收缩过于频繁）更为常见。两组的母婴结局相似。与使用地诺前列酮的女性相比，使用米索前列醇的女性对缩宫素的需求显著降低。141

口服米索前列醇也已用于宫颈成熟的研究，但由于阴道用和口服米索前列醇在剂量和给药间隔上差异很大，难以进行比较。142对现有研究的荟萃分析得出结论，唯一一致的发现是口服米索前列醇会降低5分钟Apgar评分，但在新生儿重症监护病房入院率方面无差异。当比较所有不同剂量的研究时，与阴道用米索前列醇相比，口服米索前列醇在24小时内未实现阴道分娩的发生率、伴有胎心变化的子宫收缩过速发生率和剖宫产率相似。142

将25微克米索前列醇（100微克无刻痕片剂的四分之一）置入阴道后穹窿，根据需要每3至6小时重复一次。138,141 50微克的较高剂量会增加子宫收缩异常的发生。136,141在整个米索前列醇用药过程中，建议持续监测胎心和子宫情况。139如果在宫颈成熟后需要使用缩宫素，应在最后一次使用米索前列醇至少4小时后再给药。129

有子宫瘢痕的女性不应使用米索前列醇，因为有子宫破裂的风险。129,138,140尽管米索前列醇在妊娠早期是已知的致畸剂，特别是在药物流产未成功的情况下使用时，但在妊娠早期之后使用尚无此类报告。43,138与地诺前列酮相比，米索前列醇成本低且易于给药，这是其优势，并且该药物有丰富的临床应用经验；然而，其在宫颈成熟和引产方面未获FDA批准是一个劣势。目前正在进行米索前列醇阴道控释栓的临床试验。143

前列腺素E2（地诺前列酮）

有两种经FDA批准的地诺前列酮制剂可用于宫颈成熟。使用地诺前列酮的女性中，多达一半会在24小时内分娩，有些甚至无需使用缩宫素。144 - 146地诺前列酮宫颈凝胶（Prepidil凝胶）每3克注射器（2.5毫升凝胶）含0.5毫克地诺前列酮，通过宫颈内给药。地诺前列酮宫颈凝胶必须冷藏，地诺前列酮阴道栓在使用前必须冷冻保存。地诺前列酮缓释栓（Cervidil）含10毫克地诺前列酮，经阴道置入。147与安慰剂或未治疗相比，宫颈条件不佳的过期妊娠女性使用地诺前列酮后，产程更短，所需缩宫素剂量更低。133,144 - 146一项纳入了1万多名女性的大型荟萃分析发现，与未治疗或使用安慰剂相比，使用阴道用前列腺素E2可提高24小时内阴道分娩率、宫颈成熟率，减少对缩宫素的需求，且剖宫产率无差异。然而，伴有胎心变化的子宫收缩过速风险增加。148

两种地诺前列酮产品对宫颈成熟均有效，可成功引产。133,144 - 146两种地诺前列酮制剂在剂量和使用方法上有所不同。147,149 10毫克的地诺前列酮阴道栓在12小时内以每小时0.3毫克的速度缓慢释放地诺前列酮。147该栓剂置于一个附有长带的编织袋内。阴道栓的优点包括临床医生更易放置，患者不适感较轻。此外，在活跃期分娩开始或出现伴有胎心监护异常的子宫收缩过速时，可将其取出。应在放置后12小时内或活跃期分娩开始、胎膜破裂或出现伴有胎心变化的子宫收缩过速迹象时将其取出。150如果使用地诺前列酮宫颈凝胶，若宫颈变化不明显且子宫活动微弱，可在6至12小时后重复给药，但建议总剂量不超过三次。150 Prepidil的制造商建议，使用凝胶后，应延迟6至12小时再开始使用缩宫素，而阴道栓取出后只需延迟30至60分钟。宫颈内凝胶放置后应先对子宫和胎儿进行长达2小时的监测，如果出现并持续有规律的子宫收缩，则应继续监测。129

使用地诺前列酮最严重的副作用是子宫过度刺激，可伴有或不伴有胎心异常。使用地诺前列酮阴道栓导致子宫过度刺激的发生率约为5%；使用地诺前列酮宫颈凝胶的发生率约为1%。129如果在使用地诺前列酮前Bishop评分大于4，子宫过度刺激更易发生，且在放置阴道栓后9.5小时内都可能发生。129,151使用阴道栓时，在栓剂放置期间及取出后至少15分钟内，需要持续监测胎心和子宫活动，因为在使用过程中任何时候都可能出现子宫过度刺激。145大多数使用阴道栓导致的子宫过度刺激发生在活跃期分娩时，且在取出栓剂后几分钟内即可缓解。145如果在分娩开始时立即取出栓剂，可能避免子宫收缩异常。136两种地诺前列酮制剂都可能导致发热、恶心、呕吐和腹泻，但均不影响新生儿结局。129,147,149

对于J.T.，为促进宫颈成熟，应每隔3至6小时阴道内给予25微克米索前列醇。米索前列醇是宫颈成熟最具成本效益的选择。

缩宫素

作用机制

病例49 - 6，问题3：在给予两次25微克剂量的米索前列醇12小时后，J.T.的宫颈有了反应，Bishop评分为9，但她尚未出现规律的子宫收缩。此时应开始何种药物治疗？应给J.T.使用合成缩宫素以刺激子宫收缩，实现分娩。缩宫素可增加子宫收缩的频率、力度和持续时间。150从妊娠约20周开始，子宫对缩宫素的反应逐渐增强，在妊娠30周时明显增强。150缩宫素适用于引产和加强宫缩。活跃期因子宫收缩乏力导致的潜伏期延长或难产是使用缩宫素加强宫缩的适应证。150

剂量与用法

病例49 - 6，问题4：应如何给J.T.使用缩宫素？

应使用可控输液装置对J.T.进行缩宫素持续静脉输注。使用缩宫素的目的是诱发子宫收缩，使宫颈扩张，帮助胎儿下降，同时避免子宫过度刺激和胎儿窘迫。152关于缩宫素用于引产或加强宫缩有两种相反的观点。一种观点认为，缩宫素输注应模拟2至6毫单位/分钟的生理剂量，目标是在尽可能减少子宫过度刺激和胎儿窘迫的情况下实现阴道分娩。129另一种观点认为，应使用药理剂量的缩宫素以引起强烈的子宫收缩，目标是缩短产程、及时纠正宫缩乏力、减少剖宫产和降低产妇发病率。129

缩宫素血浆浓度随剂量增加呈线性上升，20至40分钟内达到稳态。然而，缩宫素血清浓度与子宫活动的相关性较差。153可能影响对缩宫素反应的因素包括产次、孕周和宫颈扩张情况。153尽管有许多关于缩宫素的随机对照试验和丰富经验，但在各种方案中，最佳起始剂量、剂量增量、给药间隔和最大剂量各不相同。150,152,154起始剂量为0.5至6毫单位/分钟，剂量增加间隔为15至60分钟。129每次增加剂量后等待30至40分钟，以便有时间评估稳态时的反应。大多数低剂量方案通常从1至2毫单位/分钟开始使用缩宫素，每30至40分钟将输注速度增加1至2毫单位/分钟。152,155高剂量方案从3至6毫单位/分钟开始使用缩宫素，每20至40分钟增加3至6毫单位/分钟。缩宫素的最大剂量尚未确定。129美国妇产科医师学会（ACOG）建议，每家医院的妇产科应制定缩宫素配制和使用的统一指南。129

使用较高剂量或较短剂量调整间隔（15 - 20分钟）的缩宫素加强宫缩方案，通常可减少因难产（产程异常缓慢）导致的剖宫产。155 - 157然而，与20分钟的较短剂量调整间隔或40分钟的较长剂量调整间隔相比，高剂量方案（起始剂量6毫单位/分钟，增量为6毫单位/分钟）在引产过程中子宫过度刺激的发生率更高。155与使用低剂量缩宫素的女性相比，使用高剂量缩宫素引产的女性子宫受刺激和因胎儿窘迫进行剖宫产的发生率更高，但引产失败和新生儿败血症的发生率较低。156一般来说，加强宫缩所需的最大剂量低于引产所需的最大剂量。152,156

应给J.T.开始输注缩宫素，将10单位缩宫素稀释于1000毫升等渗溶液中（浓度为10毫单位/毫升），以1毫单位/分钟的速度输注。在整个输注过程中，应持续监测子宫和胎心情况，以检测异常的子宫收缩模式或胎心模式。目标是建立每10分钟出现3至5次、持续60至90秒的子宫收缩模式。154如果产程进展不充分（宫颈扩张速度<1厘米/小时），应每30至40分钟将缩宫素输注速度增加1至2毫单位/分钟。129应每小时评估液体摄入量和尿量。

不良反应

病例49 - 6，问题5：应监测J.T.使用缩宫素的哪些不良反应和并发症？

子宫过度刺激通常与产妇用药过量或子宫肌层对缩宫素敏感性增加有关，可能导致子宫破裂、阴道和宫颈撕裂、急产、胎盘早剥、因胎儿窘迫进行急诊剖宫产以及子宫收缩乏力导致的产后出血。一般来说，使用缩宫素的新生儿结局与自然分娩无差异。154尽管缩宫素的抗利尿作用较弱，但已有导致水中毒、继而出现惊厥、昏迷和死亡的报道。129缩宫素在结构和功能上与血管加压素（也称为抗利尿激素）有关。使用大于40毫单位/分钟的高浓度缩宫素且持续较长时间会导致低钠血症，进而可能导致嗜睡、困倦、全身性惊厥和潜在的不可逆神经损伤。静脉推注可能导致血管平滑肌反常松弛，进而引起低血压和心动过速。应监测J.T.是否出现伴有胎心减速的子宫过度刺激，因为这是缩宫素最常见的不良反应。129,150

早产

2006年，美国早产率为12.8%，自1990年以来增长了20%。8约55%的单胎早产是自然早产，约8%是由于胎膜早破。158早产是新生儿死亡（1个月内婴儿死亡）的主要原因，约70%的新生儿死亡由此导致。159早产是1岁以下婴儿死亡的第二大原因，2006年此类死亡中有17%是由早产导致。8然而，2006年更广泛的“与早产相关”的死亡分类占所有婴儿死亡的36.1%。8

病因

自然早产是一种异质性综合征，有几种已知的途径可导致早产。这些途径包括子宫过度扩张、蜕膜出血、母体和胎儿下丘脑 - 垂体系统激活以及宫内感染导致的炎症。这些途径最终会产生共同的反应，即产生子宫和宫颈蛋白酶以及宫缩剂，从而导致宫颈进行性成熟和扩张；使胎膜变薄，进而破裂；引发子宫收缩。最终导致婴儿分娩。如果存在感染，会触发炎症反应，导致细胞因子、前列腺素和蛋白酶释放，其可刺激子宫活动，诱发宫颈软化和扩张，并使绒毛膜羊膜变薄弱。160 母体和胎儿编码细胞因子的基因变异与某些家族和种族群体中明显存在的早产遗传易感性有关。161 凝血酶是另一种宫缩剂，可引起子宫收缩，并与胎盘早剥导致的阴道出血相关的早产有关。162 研究表明，母体促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）升高与分娩时间有关。163 母体和胎儿的应激可激活下丘脑 - 垂体系统，导致早产前母体CRH迅速升高。感染也可激活胎儿下丘脑 - 垂体系统，增加CRH、皮质醇，最终增加前列腺素。160,162 尽管近年来取得了一些进展，但关于早产的病因仍有很多未知，对于如何预防早产也知之甚少。

**临床表现与评估**

**病例49 - 7**

**问题1**：一名17岁的白人女性B.B.，孕2产1，妊娠29周，因背痛、痉挛和子宫收缩被收入产科病房。她没有早产胎膜早破（PPROM）的症状。她曾在妊娠32周时早产。宫颈阴道分泌物胎儿纤维连接蛋白检测呈阳性。盆腔检查显示，她的宫颈扩张2cm，消退80%，较上周产前检查时的1cm有所增加。她上次就诊时的沙眼衣原体和淋病奈瑟菌宫颈培养结果为阴性。阴道湿片检查细菌性阴道病和阴道毛滴虫也为阴性。生命体征、尿常规和全血细胞计数及分类均正常。正在监测子宫收缩和胎儿心率。超声显示胎儿大小相当于妊娠30周，估计体重1200g。哪些体征、症状和实验室检查结果支持早产的诊断？

B.B.有背痛和子宫收缩，这是早产的症状。然而，大多数有早产宫缩的女性并非处于分娩状态，这导致了频繁的过度诊断。此外，早产时的宫缩通常并不疼痛，孕妇也感觉不到，因此不是早产的敏感指标。纤维连接蛋白是一种在胎膜和蜕膜之间起黏附作用的蛋白质，通常在妊娠中期后从宫颈分泌物中消失，仅在足月临近分娩时再次出现。164 对于有早产风险、妊娠24至34周、羊膜完整且宫颈扩张小于3cm的孕妇，纤维连接蛋白检测阴性可排除近期早产。165 由于纤维连接蛋白对未来1至2周内分娩的阴性预测值高于95%，因此可用于避免早产的过度诊断。尽管纤维连接蛋白检测在有血液存在时会出现假阳性结果，但阴道出血本身就与早产独立相关。B.B.具备确诊早产的必要条件。她不仅纤维连接蛋白检测呈阳性，而且有持续的宫缩，且宫颈扩张情况有记录显示发生了变化。

**风险因素**

**病例49 - 7，问题2**：B.B.存在哪些自然早产的风险因素？

B.B.有几个早产的风险因素。早产最强的预测因素是既往早产史。由于她有过一次早产，她早产的风险增加了两倍或更多。164 如果此次妊娠也早产，她下次妊娠发生第三次早产的风险将比正常人群高六倍。164 既往早产的孕周越小，复发风险越高，尤其是在32周前分娩的情况。她的年龄较小也可能是一个风险因素。母亲年龄小于18岁或大于35岁与自然早产有关，尽管很难将年龄与年龄相关的混杂因素区分开。164 她的种族可能对她的风险没有影响。黑人种族是早产和新生儿低出生体重的独立风险因素。其他风险因素包括孕前母亲体重低、吸烟、妊娠中晚期出血、多胎妊娠和子宫畸形，而B.B.没有这些情况。128,164 经阴道超声检查宫颈长度的研究表明，宫颈越短，早产风险越高；然而，其阳性预测值差异很大。164,165 母体感染，如未治疗的尿路感染和肺炎，与早产有关。此外，阴道加德纳菌、沙眼衣原体、淋病奈瑟菌、解脲脲原体和阴道毛滴虫等生殖道微生物也与早产有关。150 尽管识别有自然早产风险的孕妇很重要，但所有早产中只有一半发生在有已知风险因素的孕妇身上。164

**宫缩抑制**

**治疗目标**

**病例49 - 7，问题3**：对B.B.进行宫缩抑制的治疗目标是什么？

自然早产的治疗主要旨在减缓或停止宫缩（宫缩抑制），这是即将早产的明显但可能较晚出现的迹象。人们认为，如果治疗成功，应该可以预防或延迟早产。针对用于减少宫缩的药物（宫缩抑制剂）进行的安慰剂对照试验很少，大多数数据表明分娩最多只能延迟1至2天。166 这可能是由于自然早产的原因多种多样，且宫缩抑制剂可能无法阻止导致宫缩的潜在进程。大多数研究未能证明宫缩抑制对新生儿发病率和死亡率有明显益处。相反，它们评估的是替代终点，如延长妊娠时间或在不同时间节点前的早产数量。167 延长妊娠的价值因孕周而异，如果有时间给予糖皮质激素以促进胎儿肺成熟并降低脑室内出血的风险，其价值可能很大（见病例49 - 7，问题7）。所有在7天内有早产风险且妊娠在24至34周的孕妇都应考虑使用糖皮质激素治疗。132,168 延迟分娩还可以将孕妇转运至最有能力照顾母亲和早产儿的机构。

有许多因素会影响是否使用宫缩抑制剂治疗早产。排除宫缩抑制的胎儿因素包括胎儿监护结果不令人放心、严重的胎儿宫内生长受限和致命的先天性异常。母体因素包括绒毛膜羊膜炎的证据、其他严重的母体感染或疾病、先兆子痫和产程进展。164 对于宫颈扩张大于3cm的孕妇，宫缩抑制不太可能有效，如果患者产程进展（宫颈扩张>5cm），通常也不会成功。164 由于早产的病因是多因素的，应该对B.B.进行全面、定期的评估，以查找早产的潜在原因，并在确诊后进行适当治疗。例如，尿路感染与早产有关，如果存在应进行诊断和治疗。164 此外，在开始或继续宫缩抑制治疗前，一些医生还会进行羊膜腔穿刺，以排除亚临床绒毛膜羊膜炎作为早产的原因，并在孕周较大时评估肺成熟度。168 B.B.没有明显感染或其他并发症的证据，也没有宫缩抑制的禁忌证。延长孕周，即使只有几天，也是有益的，因为B.B.仅妊娠29周。

**宫缩抑制剂**

**病例49 - 7，问题4**：应如何处理B.B.的早产？应使用哪种宫缩抑制剂？

**硫酸镁**

硫酸镁是美国最常用的胃肠外宫缩抑制剂，也用于预防和治疗子痫。硫酸镁在母体血清水平为5至8mg/dL时可松弛子宫平滑肌。164 其发挥这种作用的机制尚未完全明确，但涉及通过与细胞内钙竞争来抑制肌球蛋白轻链激酶活性，从而降低子宫肌层的收缩力。167

尽管硫酸镁广泛使用，但关于其延长孕周有效性的证据并不充分。在两项已发表的随机、安慰剂对照试验中，未证明在平均延长妊娠时间或平均新生儿出生体重方面有获益。在对硫酸镁用于宫缩抑制的安慰剂对照试验与其他有效药物的荟萃分析中，未发现硫酸镁能延长妊娠。166,169 几项小型随机对照研究直接比较了硫酸镁与胃肠外β - 肾上腺素能激动剂，主要是利托君。166 四项研究中有三项显示分娩结局无差异。其中一项研究表明，与单独使用利托君相比，利托君加硫酸镁可延长妊娠。关于β - 肾上腺素能激动剂（主要是利托君）与安慰剂有效性的研究结果不一，但总体表明可延迟分娩48小时，但不能延迟7天。因此，由于大多数比较硫酸镁与β - 肾上腺素能激动剂的试验没有显示出差异，人们认为硫酸镁同样有效。硫酸镁比β - 肾上腺素能激动剂耐受性更好，母体副作用更少。166 重症肌无力患者禁用硫酸镁，肾功能衰竭患者使用时必须谨慎。

**β - 肾上腺素能激动剂**

β - 肾上腺素能激动剂不是早产的一线治疗选择，因为成本高且有潜在的严重母体不良反应，这将在后面描述。164,166 利托君是美国食品药品监督管理局（FDA）唯一批准用于治疗早产的药物，特布他林可与子宫平滑肌中的β₂ - 肾上腺素能受体结合，最终抑制平滑肌细胞的收缩能力。利托君的随机对照试验结果不一；然而，一项纳入1320名使用β - 激动剂治疗女性的荟萃分析显示，48小时内分娩减少，但7天内分娩数量无变化。未发现对新生儿发病率或死亡率有获益；然而，这些研究受样本量限制。170,171 持续使用β - 激动剂可导致子宫肌层对其产生快速耐受性，这可能部分解释了这些药物治疗失败的原因。164,170

特布他林可静脉、皮下和口服给药。对于宫缩轻微且宫颈扩张小于2cm的孕妇，通常给予0.25mg特布他林皮下注射。对于宫缩更严重、更频繁且宫颈扩张大于2cm的情况，使用静脉注射β - 交感神经兴奋剂。然而，由于可能出现母体不良反应，如心率加快、短暂性高血糖、低钾血症、心律失常、肺水肿和心肌缺血，FDA在2011年发布了黑框警告，禁止注射用特布他林使用超过48至72小时。FDA还建议不要使用口服特布他林治疗早产，因为其既缺乏有效性，又有潜在的严重母体不良反应。

**β - 肾上腺素能不良反应**

β - 肾上腺素能激动剂在药理剂量下对子宫肌层的β₂ - 肾上腺素能受体没有选择性，这就是其不良反应发生率高的原因。172 母体不良反应如肺水肿、心悸、心动过速、心肌缺血、高血糖、低钾血症和肝毒性，导致高达10%的患者停止治疗。164 可能会发生肺水肿，如果不及时发现，可导致急性呼吸窘迫综合征和死亡。164,172 β - 交感神经兴奋剂不应在有潜在心脏病或心律失常、高血压、糖尿病、严重贫血或甲状腺毒症的女性中使用。164 此外，如果有绒毛膜羊膜炎的迹象，如母体白细胞增多、胎儿心动过速或母体发热，也应避免使用这些药物。164

与β - 激动剂治疗相关的最常报告的胎儿或新生儿不良反应包括心动过速、低血压、低血糖和低钙血症，尤其是在分娩前几小时内使用该药物时。164,172 母体高血糖导致胎儿高血糖和高胰岛素血症，如果出生后未正确监测，可导致新生儿低血糖。胎儿心动过速很少导致胎儿心肌缺血或肥大。172 总之，尽管β - 交感神经兴奋药过去曾被广泛使用，但由于副作用和安全问题，现在使用频率大大降低。164

**吲哚美辛**

前列腺素F₂α，尤其是E₂，是子宫肌层收缩力和宫颈成熟的重要调节因子。128 前列腺素的合成需要环氧化酶（COX），也称为前列腺素合成酶，将花生四烯酸转化为前列腺素G₂。COX抑制剂如吲哚美辛可减少前列腺素的产生，从而减少宫缩并抑制宫颈变化。与其他宫缩抑制剂一样，这些药物在多项随机对照试验中尚未得到充分研究。一项对吲哚美辛与安慰剂的现有随机试验的综述发现，吲哚美辛可显著减少妊娠小于37周分娩的女性数量，增加分娩时的孕周，并且在48小时和7天内分娩减少的趋势。173 在八项比较COX抑制剂与其他宫缩抑制剂的试验中，有三项注意到妊娠37周前分娩和母体药物反应均减少。在这些研究中也观察到48小时内分娩减少的趋势。173 吲哚美辛耐受性良好，出现胃肠道不适时可用抗酸剂缓解。然而，现有研究的样本量不足以评估新生儿的安全性和结局。173,174

尽管母亲对吲哚美辛耐受性良好，但人们对前列腺素合成酶抑制对胎儿和新生儿的影响存在担忧。吲哚美辛可迅速穿过胎盘，胎儿体内的药物水平迅速接近母体水平。172,174 由于吲哚美辛可减少胎儿尿量，导致羊水过少，应监测羊水指数，如果羊水指数低于5cm（正常范围5 - 25cm），应停用吲哚美辛。羊水过少通常在停用吲哚美辛后48至72小时内缓解。胎儿动脉导管对于使右心室的血液绕过充满液体的肺部至关重要，在子宫内暴露于吲哚美辛的胎儿中，有25%至50%的动脉导管会收缩，但通常是可逆的。164 然而，动脉导管永久闭合可导致胎儿右心衰竭甚至宫内死亡。药物暴露超过48小时以及在妊娠32周后使用时，新生儿出现不良反应的风险增加，因为此时动脉导管更容易过早闭合。164 也有报道称使用吲哚美辛会增加母体产后出血的风险，但在一项荟萃分析中未达到显著水平。173 存在羊水过少或怀疑胎儿有肾脏或心脏异常时，不应使用吲哚美辛（见第100章，新生儿治疗）。

在一些回顾性和观察性研究中，还报告了更严重的胎儿和新生儿影响，包括新生儿坏死性小肠结肠炎、脑室内出血和肾衰竭。174 - 176 然而，很难确定这些并发症是与吲哚美辛有因果关系，还是与在亚临床羊膜腔内感染导致的难治性早产中使用该药物有关。174,177 对吲哚美辛风险和益处的分析表明，对于有其他宫缩抑制剂使用禁忌证、妊娠24至32周的早产孕妇，可继续将其作为二线治疗药物。174 典型的给药方案包括直肠或口服50至100mg的负荷剂量，然后每4至6小时口服25mg维持剂量，持续24至48小时。175

**钙通道阻滞剂**

钙通道阻滞剂硝苯地平和尼卡地平通过减少钙离子流入子宫平滑肌和抑制子宫肌层收缩来抑制早产宫缩。尚未对最常用的钙通道阻滞剂硝苯地平进行过安慰剂对照试验。一项对包括1029名女性的12项随机试验的荟萃分析发现，钙通道阻滞剂在减少7天内和34周前的早产方面优于其他宫缩抑制剂（主要是β - 拟似剂）。178 一项对192名女性进行的比较硝苯地平和硫酸镁治疗早产的近期研究发现，在48小时内分娩、分娩时的孕周或32周或37周前分娩方面无差异。179 与其他宫缩抑制剂相比，接受钙通道阻滞剂治疗的患者母体副作用明显更少。178,179

母体副作用可能包括心动过速、头痛、脸红、头晕、恶心和低血容量患者的低血压。172 硝苯地平不会对子宫胎盘血流或胎儿循环产生不利影响。应避免与硫酸镁同时使用，因为两者合用可能会增强神经肌肉阻滞作用。115,168,172,180 起始剂量通常为口服10mg，对于持续宫缩，每15至20分钟重复给药10mg，第一小时内最大剂量为40mg。181,182 根据宫缩抑制效果，然后以每4至6小时口服10至20mg的剂量维持硝苯地平。181 总体而言，硝苯地平似乎是短期宫缩抑制的一个有吸引力的替代选择，因为该药物通常耐受性良好。181

应给B.B.静脉注射硫酸镁，负荷剂量6g，在30分钟内输注完毕，然后通过可控输液泵以2g/小时的速度持续静脉输注。B.B.的硫酸镁给药速度可每小时增加，直至每10分钟宫缩一次或更少，或达到最大速度4g/小时。应定期监测B.B.的深腱反射、呼吸频率和尿量。密切监测液体平衡很重要，因为液体过载与肺水肿有关，且该药物经肾脏排泄。183 为尽量减少不良反应，通常每6至12小时评估一次血清镁浓度。184 当血清镁浓度在9至10mg/dL时，髌腱反射消失，只要深腱反射存在，许多医生就不会测量浓度。为防止意外过量，应始终使用可控输液装置持续输注硫酸镁。高镁血症可导致低钙血症和手足抽搐。当血清镁浓度达到15至17mg/dL时，会出现神经肌肉阻滞和呼吸停止，浓度更高时会出现心脏骤停。硫酸镁的毒性作用可通过1g静脉注射葡萄糖酸钙迅速逆转，在患者接受硫酸镁输注时应随时备有葡萄糖酸钙。172

硫酸镁负荷剂量最常见的副作用是短暂性低血压、脸红、发热感、头痛、头晕、嗜睡、眼球震颤和口干。164,183 据报道，硫酸镁的其他不良反应还有体温过低、麻痹性肠梗阻和肺水肿，使用硫酸镁治疗的患者中可能有1%至2%会出现这些情况。183 与胃肠外β - 交感神经兴奋剂相比，硫酸镁引起肺水肿的频率较低，但在长时间输注、多胎妊娠和使用多种宫缩抑制剂时更常见。172,183 治疗方法包括停用硫酸镁和使用利尿剂呋塞米。

胎儿血清镁浓度与母体浓度相似。183 最常见的新生儿不良反应是肌张力减退和嗜睡。由于镁的肾脏排泄减少，新生儿的肌张力减退可能会持续3或4天。极少数情况下，可能需要辅助机械通气来治疗神经肌肉抑制。183

硫酸镁的其他益处

在B.B.的案例中，相较于硝苯地平，硫酸镁被选作宫缩抑制剂，因为在她目前29周的孕周下，硫酸镁还有其他益处。硫酸镁在预防脑瘫方面可能发挥的作用是近期重要的研究领域。185从历史上看，大量回顾性观察研究表明，产前给孕妇使用硫酸镁治疗可能与降低早产儿脑瘫发病率有关。186随后，人们开展了几项大型随机对照试验来评估这种可能性。在规模最大的一项研究中，共有2241名有32周前即将分娩风险的孕妇专门接受了安慰剂或硫酸镁进行神经保护。主要结局（死产总数、1岁以内婴儿死亡或2岁以上中重度脑瘫的综合指标）并无差异。然而，在二次分析中，接受硫酸镁治疗的组中重度脑瘫以及整体脑瘫的发生率有所降低。187此外，对所有以神经保护为目的的硫酸镁临床试验的荟萃分析表明，脑瘫的发生率有所降低。188,189值得注意的是，脑瘫发生率的降低与使用硫酸镁导致的孕期延长无关。硫酸镁发挥神经保护作用的机制尚不十分明确。不过，在成人中，镁可使脑血流波动减至最小，减轻再灌注损伤，并阻断细胞内损伤。镁还可能减少细胞因子的产生，将与细菌内毒素产生相关的感染所引发的炎症效应降至最低。180 2010年，美国妇产科医师学会（ACOG）建议，基于现有证据，医生可考虑使用硫酸镁进行胎儿神经保护。与神经保护相关的治疗时长不等，从分娩前仅给予负荷剂量到预计分娩前12至24小时不等。190由于目前多项研究使用的剂量和治疗时长各不相同，也有人建议，选择使用镁进行神经保护的每家医院应制定具体的当地治疗和监测指南。190

宫缩抑制的持续时间

急性治疗

案例49 - 7，问题5：B.B.已经持续静脉输注硫酸镁约48小时。输注开始后不久，剂量就增加到了3克/小时。B.B.在过去24小时内没有出现宫缩。她还需要治疗多久？是否应该逐渐停用硫酸镁？

B.B.的宫缩已经完全停止24小时了。一些方案建议，成功抑制宫缩后，硫酸镁应再维持使用12至24小时，或者维持至完成皮质类固醇疗程所需的时间。没必要逐渐停用硫酸镁，直接停止输注硫酸镁是更简便、成本更低的选择。184

长期维持治疗

案例49 - 7，问题6：B.B.听说早产宫缩一旦停止后可能会再次出现，她询问自己是否应该继续服药。B.B.是否应该开始长期维持性宫缩抑制治疗？

维持性宫缩抑制治疗曾被用于尝试预防早产宫缩复发，延长经肠外宫缩抑制剂成功抑制早产宫缩的孕妇的孕期。已对β-肾上腺素能药物和口服钙通道阻滞剂进行了维持治疗方面的评估。对急性早产宫缩后口服β-肾上腺素能药物维持治疗与安慰剂或不治疗进行比较的试验的荟萃分析结果显示，在延迟分娩、34周或37周前分娩或新生儿并发症方面并无益处。191此外，还出现了更多的母体不良反应，主要是心动过速、低血压和心悸。最后，目前没有足够的数据支持将钙通道阻滞剂用于维持治疗。168,192 - 194不应该让B.B.开始长期维持性宫缩抑制治疗，因为没有令人信服的证据表明，急性宫缩抑制后继续抑制宫缩能降低早产率或新生儿发病率。164,168

产前糖皮质激素的应用

案例49 - 7，问题7：鉴于B.B.在29周时出现早产宫缩，可用什么药物来促进胎儿肺成熟？

应该给B.B.肌内注射12毫克倍他米松，24小时后再注射一剂，以通过增加胎儿肺表面活性物质的生成来促进胎儿肺成熟，从而降低呼吸窘迫综合征（RDS）的发生率和严重程度。131产前给予糖皮质激素（倍他米松和地塞米松）还能降低脑室内出血、坏死性小肠结肠炎和新生儿死亡的发生率。131在开始治疗后，若能将分娩延迟24小时至7天，呼吸窘迫综合征的发生率降低得最为显著。不应每周重复使用糖皮质激素疗程，因为这与出生体重和头围减小、下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴受抑制、对脑髓鞘形成和肺发育有不良影响以及新生儿死亡（尤其是母亲接受了三个或更多疗程的新生儿）有关。132,195然而，一项随机临床试验现已证明，对于胎膜完整的早产孕妇，若在30周前已接受过一个疗程的类固醇治疗，若超过2周后且孕周小于33周，再次给予单次挽救性类固醇疗程（倍他米松12毫克肌内注射，2剂，间隔24小时），可显著降低新生儿呼吸疾病发病率和新生儿综合发病率。196若判断有再次早产的风险，就应给予这种挽救性疗程。尽管目前还没有长期结局数据，但美国妇产科医师学会（ACOG）现在建议，在这些特定情况下可考虑单次挽救性类固醇疗程。132美国国立卫生研究院（NIH）共识小组和美国妇产科医师学会（ACOG）建议，对于所有孕周在24至34周的早产孕妇，应给予一个疗程的产前倍他米松或地塞米松（地塞米松4毫克肌内注射，每12小时一次，共4剂）。131,132不过，倍他米松可能是更优选的药物，因为所需的肌内注射次数更少，而且荟萃分析显示，与地塞米松相比，它与呼吸窘迫综合征发生率降幅更大有关。195然而，这一结论并非基于倍他米松与地塞米松的直接比较，应谨慎解读。一项研究虽然具有回顾性的局限性，但也表明在减少脑室周围白质软化方面，倍他米松优于地塞米松，而脑室周围白质软化与日后患脑瘫的风险有关。197对于胎膜早破（PPROM）的情况，美国国立卫生研究院（NIH）共识小组建议，在无绒毛膜羊膜炎的情况下，可在孕周达32周前给予糖皮质激素。131,132近期的荟萃分析支持糖皮质激素在降低胎膜破裂后出生婴儿的新生儿死亡、呼吸窘迫综合征、呼吸机使用时长和脑室内出血方面的有效性。195对于孕周超过32周的孕妇，可考虑进行羊水检测，查看是否存在磷脂酰甘油或卵磷脂与鞘磷脂的比值是否大于2，因为这些是胎儿肺成熟的指标。198对于孕周超过34周的孕妇，除非有胎儿肺不成熟的迹象，否则不建议使用糖皮质激素（见第100章，新生儿治疗）。

妊娠和分娩期间的感染并发症

案例49 - 7，问题8：早产宫缩常与感染病因或感染源有关。B.B.因早产宫缩需要开始使用抗生素治疗吗？

胎膜早破

越来越多的证据表明，早产与羊膜腔内感染有关。在早产病例中，20%到40%可能是由感染或炎症过程引起的。约80%的极早早产与宫内感染有关。人们认为，在羊水和胎盘中发现的大多数细菌是从阴道上行而来的。有观点认为，导致早产的微生物在受孕前或妊娠早期就已存在于子宫内膜中，在最终导致胎膜早破或分娩前数周甚至数月就引发了慢性亚临床感染。

发生胎膜早破时，平均会在7天内自然发动分娩，不过孕周越小，从胎膜早破到分娩的间隔时间可能越长。研究表明，短期使用抗生素可延长胎膜早破至分娩的间隔时间（潜伏期），并降低新生儿发病率。在针对胎膜早破的抗生素治疗的规模最大、设计最合理的试验中，对孕周在24到32周的孕妇使用氨苄西林和红霉素进行治疗，不仅延长了孕周，还降低了绒毛膜羊膜炎的发生率。她们的新生儿死亡率有所下降，包括呼吸窘迫综合征和坏死性小肠结肠炎在内的发病率也有所降低。这些效果并非源于宫缩抑制剂或皮质类固醇，因为使用了这两类药物的孕妇被排除在试验之外。一项纳入了6000多名女性的大型荟萃分析结果证实了上述发现，不过关于抗生素的最佳选择信息尚不十分明确。因此，胎膜早破的孕妇可从广谱抗生素治疗中获益，静脉滴注氨苄西林和红霉素48小时，随后口服阿莫西林和红霉素5天，总计7天的治疗方案是一个合理的选择。

B.B.的胎膜未破裂，因此不应开始任何针对早产胎膜早破的抗生素治疗方案。抗生素尚未被证明能预防急性早产时的早产情况。目前，对于胎膜完整的早产情况，使用抗生素来延长孕周或降低新生儿发病率并无作用，而且这可能还会带来长期危害。对于有自然早产史的女性，产前治疗细菌性阴道病可能有助于降低早产风险。

### 细菌性阴道病

部分（并非全部）研究表明，对有早产高风险的无症状女性进行细菌性阴道病（BV）筛查和治疗，可能会降低早产风险。细菌性阴道病是一种以多种微生物（主要是厌氧菌）过度生长为特征的疾病，是孕期最常见的生殖道感染之一，与早产风险增加有关。在一项随机临床试验中，对有早产史的细菌性阴道病女性使用口服甲硝唑联合红霉素进行治疗，降低了再次早产的风险，但对于没有早产史的女性，这种治疗并未显示出差异。此外，一项纳入622名有早产史女性的荟萃分析发现，使用抗生素治疗细菌性阴道病后，妊娠37周前的早产风险并未降低，但早产胎膜早破的情况有所减少。另外，在妊娠20周前对患有细菌性阴道病的女性进行口服抗生素治疗，可降低妊娠37周前的早产风险。B.B.没有细菌性阴道病，因此无需使用甲硝唑进行治疗。

### B族链球菌产时预防

对于胎膜完整的早产或早产胎膜早破后预计即将分娩的女性，应给予抗生素以预防新生儿感染B族链球菌（GBS）。对于胎膜完整的早产女性，不应常规给予其他广谱抗生素治疗来预防早产。

大约10%至30%的孕妇阴道或直肠内定植有B族链球菌（无乳链球菌），在未进行静脉注射产时抗生素预防的情况下，定植孕妇所生的新生儿中有1%至2%会在早期发生侵袭性B族链球菌疾病。所有新生儿B族链球菌感染病例中有四分之一发生在早产儿身上。因此，B.B.的胎儿在分娩过程中有因细菌垂直传播（母婴传播）而感染侵袭性B族链球菌的风险。据报道，B族链球菌感染的死亡率在5%至20%之间。幸运的是，由于预防措施的实施，近年来B族链球菌感染的发生率已降至每1000例活产0.34至0.37例。在孕期，B族链球菌感染可导致孕妇发生尿路感染、羊膜炎、子宫内膜炎和伤口感染。在早产和分娩期间给予母亲抗生素有助于预防新生儿B族链球菌疾病，这种疾病可能会导致败血症、肺炎和脑膜炎。在过去十年中，对特定的孕妇群体常规进行产时抗生素预防，使B族链球菌疾病的总体发生率降低了70%。决定是否对孕妇使用产时抗生素，依据的是在妊娠35至37周常规进行的阴道和直肠B族链球菌培养结果呈阳性，或者存在以下一项或多项风险因素且未进行培养筛查的情况：（a）之前生育的婴儿患有侵袭性B族链球菌疾病；（b）本次妊娠任何孕期出现B族链球菌菌尿；（c）临产前B族链球菌状态未知，且存在以下任何一种情况：妊娠不足37周分娩、胎膜破裂18小时或更长时间、产时体温达到38°C（100.4°F）或更高。这种治疗流程预计可预防85%的早期B族链球菌疾病（图49 - 5）。

应采集B.B.的阴道和直肠B族链球菌（GBS）培养样本，并给予她青霉素G注射剂的负荷剂量500万单位，随后每4小时静脉注射250万至300万单位，直至分娩，同时等待宫缩抑制成功和培养结果。美国疾病控制与预防中心的指南建议，最佳预防的基准应是在分娩前至少4小时或更长时间给予抗生素。与氨苄西林相比，更倾向于使用青霉素G，因为其抗菌谱更窄。如果B.B.对青霉素有严重过敏，若发现GBS，在培养时应检测对克林霉素和红霉素的敏感性，因为这些药物的耐药性在增加。如果分离株对克林霉素和红霉素均敏感，则应每8小时静脉注射900毫克克林霉素，直至分娩。红霉素不再被推荐作为治疗选择，因为它常与克林霉素的诱导耐药相关。如果分离株对克林霉素和红霉素均不敏感，或者无法获得药敏结果，有过敏反应高风险的青霉素过敏女性应每12小时静脉注射1克万古霉素，直至分娩。过敏反应风险低的青霉素过敏女性应先静脉注射2克头孢唑林，然后每8小时静脉注射1克，直至分娩。图49 - 6列出了产时抗菌预防的抗生素方案。由于B.B.仅怀孕29周，处于早产临产状态，尚未进行GBS培养，而GBS培养通常在35至37周进行。在GBS培养快速检测结果出来之前，她应每4小时静脉注射300万单位青霉素G，直至分娩，以预防围生期GBS感染（图49 - 4）。

病例49 - 7，问题9：B.B.的培养结果显示无GBS生长。她仍有即将分娩的高风险。是否应停用青霉素G？

此时应停用青霉素。如果B.B.在接下来的4周内分娩，则无需重复进行阴道和直肠培养。如果宫缩抑制成功，分娩推迟超过4周，届时应再次进行培养并预防性地使用青霉素G。只有在分娩前和分娩期间立即给予抗生素，产时预防才有效。

病例49 - 7，问题10：B.B.的宫缩消失，且48小时内宫颈检查无变化。她可以在未分娩的情况下出院回家，但建议在整个孕期卧床休息。B.B.有32周早产的重要病史。现在和她下次怀孕时，应推荐使用什么药物来降低她的风险，防止再次发生早产？

近期研究表明，补充孕激素有助于减少早产，但仅应在有37周前自发性早产既往史的女性中使用。最佳的孕激素产品尚不清楚（阴道栓剂、口服胶囊或肌内注射剂）。对于像B.B.这样有自发性早产既往史的女性，应提供孕激素。近期一项随机、双盲、安慰剂对照试验发现，在有早产既往史的这些高风险女性中，使用17 - α羟孕酮（17 - OHP）可显著降低早产率。治疗组的早产率为6.3%，而安慰剂组为54.9%。17 - OHP以250毫克/毫升的浓度进行肌内注射，每周一次。治疗应在妊娠16至20周开始，持续至37周。17 - OHP可从复方药房广泛获取，最近，一种经美国食品药品监督管理局批准上市的名为Makena的药物已投放市场。尽管B.B.已怀孕29周，但她仍应开始接受17 - OHP治疗，以250毫克/毫升的剂量每周肌内注射一次，直至37周。应告知她，下次怀孕时应在16周更早开始使用孕激素。复方17 - OHP更经济实惠、性价比高，且与上市的Makena产品效果相同。

绒毛膜羊膜炎

病例49 - 7，问题11：B.B.在妊娠36⁵/₇周时出现胎膜自发破裂并进入产房，发现宫颈扩张4厘米，宫颈管消退80%。她目前的生命体征为血压106/79毫米汞柱，心率80次/分钟，呼吸频率12次/分钟，在室内空气中氧饱和度为99%。产时胎儿监测显示胎儿心率有反应且有变异，情况良好。分娩约16小时后，她的体温升至101.1℉。分娩期间发热升高有哪些风险，应如何治疗B.B.？

绒毛膜羊膜炎是指在分娩前、分娩期间或分娩后立即发生的羊水、胎膜和胎盘感染。足月妊娠中羊膜腔内感染的发生率约为1%至5%，在早产临产病例中，其发生率可能高达15%。产妇发热通常是许多患者最常见的临床表现。诊断依据为发热，定义为体温达到100.4℉（38℃）或更高，至少间隔4小时测量两次，或一次测量体温达到101℉（38.3℃）。患者还可能出现产妇心动过速（>100次/分钟）、胎儿心动过速（>160次/分钟）、子宫压痛、羊水有异味以及产妇白细胞增多。必须排除其他感染源，如尿路感染、病毒感染、脓肿和药物诱发的发热（如硬膜外麻醉、米索前列醇）。从阴道菌群上行导致多微生物羊膜腔内感染的常见微生物包括解脲脲原体和人型支原体等生殖道支原体、阴道加德纳菌等厌氧菌、肠道革兰阴性杆菌和B族链球菌。羊膜腔内感染的两个最主要危险因素是阴道指检次数和产程持续时间。

羊膜腔内感染的产妇并发症包括菌血症、子宫收缩不佳和产后出血风险增加。研究表明，母亲患有绒毛膜羊膜炎的婴儿，其新生儿败血症、肺炎、脑膜炎的发生率和死亡率均有所增加。此外，炎症、产时发热和感染会增加这些新生儿长期神经发育迟缓及患脑性瘫痪的风险。在子宫内暴露于羊膜腔内感染的婴儿，患脑性瘫痪的风险至少增加2至4倍。

研究表明，绒毛膜羊膜炎诊断后尽早使用广谱抗生素，与产后使用抗生素相比，对产妇和新生儿均有益。常用的方案是每6小时静脉注射2克氨苄西林，同时给予庆大霉素，使其峰值达到8微克/毫升，谷值达到1微克/毫升。为防止胎儿血清峰值水平升高，每8小时给药一次的庆大霉素标准剂量方案优于每日一次给药方案，尽管尚未发现大剂量治疗有不良反应。每8小时静脉注射900毫克克林霉素可加入该方案以覆盖厌氧菌。如果使用氨苄西林、庆大霉素和克林霉素三联抗生素治疗后发热持续超过24小时，可用甲硝唑替代克林霉素，以扩大对厌氧菌的覆盖范围。其他抗生素覆盖选择包括广谱青霉素（如哌拉西林 - 他唑巴坦、氨苄西林 - 舒巴坦）或第二代头孢菌素（如头孢西丁和头孢替坦）。静脉输注约1小时后给予产时抗生素，可在胎儿和胎膜中产生足够的杀菌浓度。

B.B.体温为101.1℉，符合绒毛膜羊膜炎的临床诊断标准。然而，她没有出现其他全身感染症状，如心动过速、子宫压痛或胎儿心动过速，这是很常见的。诊断后应立即开始使用庆大霉素和氨苄西林，以降低新生儿败血症的风险，避免可能的神经发育后遗症。此外，可加入克林霉素以覆盖厌氧菌。B.B.患绒毛膜羊膜炎的风险因素包括多次阴道指检、早产临产、自然分娩和产程延长。抗生素应持续使用，直至B.B.退热至少24至48小时或直至分娩。最终，立即使用抗生素和娩出感染源对确保胎儿健康和安全至关重要。

分娩和母乳喂养中的人类免疫缺陷病毒

病例49 - 8

问题1：S.L.是一名23岁的孕妇，孕1产0，妊娠38周，人类免疫缺陷病毒（HIV）检测呈阳性。她因胎膜自发破裂前来产房，每5分钟出现一次规律宫缩。她上次的HIV RNA水平检测不到，CD4计数为400个细胞/微升。她目前的抗逆转录病毒治疗（ART）方案包括齐多夫定（AZT）、拉米夫定和洛匹那韦/利托那韦，该方案于2年前开始使用。S.L.发生HIV围生期传播的风险有哪些，分娩时必须开始使用哪些药物？

当前的建议是，所有感染HIV的孕妇在分娩时都应使用AZT，无论孕期采用何种ART方案，其婴儿在出生后都应立即使用新生儿AZT，持续6周。必须考虑许多因素，包括成本、为保证依从性的给药便利性、个体ART耐药模式以及可能存在致畸性的副作用风险。一般来说，如果一名接受ART的女性怀孕，她应在整个孕期，包括孕早期，继续接受治疗。在怀孕前不需要ART的女性，应在孕早期后但不晚于妊娠28周开始ART预防。与在妊娠36周开始相比，在妊娠28周前更早开始ART，对预防围生期HIV传播更有效。应建议所有感染HIV的女性在孕期接受ART以预防围生期传播，无论其HIV RNA水平如何。由于有报道称这些药物可能有致畸性，因此在育龄女性和孕早期应尽量避免使用依法韦仑或司他夫定与去羟肌苷的组合。尤其有三种ART方案已被证明可减少母婴HIV传播，包括（a）齐多夫定/拉米夫定/奈韦拉平，（b）齐多夫定/拉米夫定/洛匹那韦 - 利托那韦，以及（c）齐多夫定/拉米夫定/阿巴卡韦。还需要进一步研究来确定其他ART方案的有效性和安全性。

产前ART可抑制母体病毒载量，降低血液和生殖道分泌物中的HIV RNA水平，减少暴露的可能性。这些药物可穿过胎盘，在胎儿体内产生全身药物浓度，这在分娩期间至关重要，因为此时婴儿通过生殖道分泌物、母婴输血或意外摄入而暴露于病毒的风险最高。

S.L.在分娩期间应继续服用她的ART药物（AZT、拉米夫定和洛匹那韦 - 利托那韦），不要漏服。她还应开始产时静脉注射AZT治疗。应按每千克体重（实际体重）2毫克的剂量静脉注射AZT，输注1小时，随后以每小时每千克体重（实际体重）1毫克的速度持续输注。如果S.L.进行剖宫产，必须在手术前3小时开始输注，以确保足够的全身药物浓度。S.L.分娩后，应停止输注。应在婴儿出生后6至12小时内，按每千克体重（实际体重）4毫克的剂量口服给予新生儿AZT进行预防，每日2次，共持续6周。如果S.L.未接受任何产前抗逆转录病毒药物治疗，她的婴儿应在出生后立即开始联合抗逆转录病毒治疗，包括新生儿AZT和奈韦拉平。

病例49 - 8，问题2：如果S.L.的HIV RNA水平检测不到，CD4计数为400个细胞/微升，她是否应该母乳喂养她的婴儿？

尽管S.L.目前正在接受有效的ART以抑制其HIV RNA水平并维持CD4水平，但她不应进行母乳喂养。在美国，不建议感染HIV的女性进行母乳喂养，因为有更安全、更经济的替代方式，如配方奶。婴儿和母亲进行预防性ART并不能完全消除通过母乳发生围生期传播的风险。

产后出血

预防

病例49 - 8，问题3：S.L.成功自然阴道分娩，估计失血量为400毫升。分娩后应常规给S.L.使用哪些药物？

胎盘娩出后常规给予缩宫素，以促进子宫收缩和血管收缩。对随机临床试验的荟萃分析表明，在第三产程预防性使用缩宫素可降低出血风险和因子宫收缩乏力而需要药物治疗的需求。子宫收缩乏力是指胎盘娩出后子宫未能收缩，是产后出血最常见的原因。子宫收缩乏力的风险因素包括引产和加强宫缩、产程延长、子宫过度扩张（如双胎或羊水过多）以及既往产后出血史。肌内注射10至20单位缩宫素，或将其稀释在0.5至1升静脉输液中，以每分钟200毫单位的速度静脉输注，直至子宫收缩良好，可降低因子宫收缩乏力导致的产后出血风险。绝不应未稀释就静脉推注缩宫素，因为这可能导致严重低血压和心律失常。

米索前列醇

在第三产程可口服400至600微克米索前列醇以预防产后出血。在比较600微克口服米索前列醇与静脉用缩宫素预防产后出血的研究中，缩宫素在效果上略好且具有统计学意义，副作用也更少。米索前列醇也可直肠给药。直肠给药与发热和寒战的发生率较低相关，而在第三产程口服米索前列醇时，发热和寒战很常见。与口服给药相比，直肠给药的最大血清浓度较低，达到最大浓度的时间也较短。尽管米索前列醇在预防产后出血方面不如缩宫素有效，但它价格低廉、在室温下稳定且无需肠道外给药，在资源匮乏的地区，可能更适合用于第三产程的处理。

S.L.应接受在1升乳酸林格氏液中加入20单位缩宫素，以每小时125毫升的速度静脉输注。

治疗

病例49 - 8，问题4：S.L.分娩后几小时内出现阴道明显出血。她的子宫膨胀，出血原因归结为子宫收缩乏力。作为标准治疗的子宫按摩未能控制出血。此时，除了输注更多缩宫素外，还有哪些其他药物治疗选择可用于治疗她的产后出血？

麦角生物碱

如果产后出血对缩宫素治疗无反应，由于马来酸麦角新碱（麦角新碱）及其半合成衍生物马来酸甲麦角新碱（甲基麦角新碱）具有强大的子宫收缩作用，可使用这两种药物。与静脉给药相比，肌内注射的不良反应（恶心、呕吐、高血压、头痛、胸痛、头晕、耳鸣、出汗）发生率较低。高血压和子痫患者应避免使用麦角生物碱，因为可能导致心律失常、癫痫发作、脑血管意外，罕见情况下还可能导致心肌梗死。这两种药物的剂量均为必要时每2小时肌内注射0.2毫克。随后可每日口服2至4次，每次0.2至0.4毫克，持续2至7天，以促进子宫复旧。

15 - 甲基前列腺素F2α（卡前列素氨丁三醇）

对缩宫素无反应的子宫收缩乏力导致的出血，可用15 - 甲基前列腺素F2α - 氨丁三醇，也称为卡前列素氨丁三醇（欣母沛）进行治疗。与天然前列腺素一样，卡前列素氨丁三醇可刺激子宫收缩，减少产后出血；它比其母体化合物前列腺素F2α更有效，作用时间也更长。

卡前列素氨丁三醇被批准用于肌内注射，但也可直接子宫肌层注射。子宫肌层内注射与严重低血压和肺水肿有关。初始剂量为肌内注射0.25毫克，随后每15至90分钟注射0.25毫克。累计总剂量不应超过2毫克（最多8剂）。卡前列素氨丁三醇对60%至85%经标准治疗无效的子宫收缩乏力女性有效。通常注射一到两次后出血情况会有所改善。

卡前列素氨丁三醇最常见的不良反应是胃肠道反应，包括恶心、呕吐和腹泻。还常出现脸红和发热。许多不良反应与该药物对平滑肌的收缩作用有关。高血压虽然罕见，但通常发生在有高血压或先兆子痫病史的女性中。卡前列素的强效血管收缩和支气管收缩特性可能导致子宫破裂以及心肺问题。哮喘女性应谨慎使用卡前列素，在有肺部、心脏、肾脏或肝脏疾病时相对禁忌使用。

米索前列醇

一些病例系列研究和小型随机试验报道，米索前列醇可能对治疗子宫收缩乏力导致的产后出血有用。然而，现有数据非常有限，需要大型随机试验来明确米索前列醇与标准疗法相比的疗效，以及最佳剂量和给药途径。最近进行了一项双盲、随机、安慰剂对照临床试验，以明确米索前列醇在治疗产后出血中的作用。治疗方案为舌下含服800微克米索前列醇或在1升静脉输液中加入40单位缩宫素，输注15分钟。两组中89%至90%的女性在20分钟内停止了活动性出血，这表明米索前列醇与标准静脉用缩宫素治疗相比并无优势。此外，接受米索前列醇治疗的女性出现明显更多的寒战和体温超过40℃的情况。在资源匮乏地区，米索前列醇可能具有优势（成本低、稳定性好）。

### 米索前列醇作为辅助治疗的作用

以及口服剂型），但在已经有缩宫素可用的情况下，米索前列醇作为辅助治疗的作用仍不确定。220

S.L.对任何产后出血药物都没有禁忌证（如哮喘或高血压）。应给她在1升乳酸林格氏液中加入40国际单位的缩宫素，输注15分钟。如果出血不停止，在使用缩宫素后可依次给予马来酸麦角新碱0.2毫克肌内注射和米索前列醇1000微克直肠给药。最后，如果这些药物无法控制出血，可选择卡前列素氨丁三醇0.25毫克肌内注射。

### 预防RhD同种免疫

#### 母胎Rh不相容

病例49 - 9

问题1：G.G.，一名34岁的初产妇，在首次产前检查时确定了ABO血型和Rh血型。她的血型为O型，Rh阴性。她丈夫的血型为O型，Rh阳性。Rh不相容会给G.G.未出生的孩子带来哪些风险？

孕妇与其胎儿之间的血型不相容会导致母亲发生同种免疫，胎儿发生溶血性贫血。当孕妇在孕期、分娩或生产过程中接触到胎儿红细胞上存在而她自身红细胞上没有的抗原（如AB、Rh复合物）时，她会产生针对胎儿抗原的抗体。这被称为同种免疫。这些抗体，尤其是免疫球蛋白（Ig）G抗体，能够穿过胎盘并与胎儿红细胞抗原相互作用。发生同种免疫的此次妊娠通常不会影响胎儿。风险会在后续妊娠中出现，因为少量血液（少于0.1毫升）中的母体抗体可以从母亲传递给孩子，这可能导致红细胞破坏，引发新生儿溶血病（HDN）。大多数严重的HDN病例是由涉及D抗原的Rh同种免疫引起的。Rh基因复合体的其他四个等位基因编码C、c、E和e抗原。它们也是导致同种免疫的原因，虽然情况较严重，但相对不那么常见。228

Rh D阴性的母亲在接触携带D抗原的胎儿红细胞后会产生免疫反应。生出Rh D阳性后代的可能性取决于Rh D阳性的父亲对于D抗原是纯合子还是杂合子。如果父亲对于D抗原是纯合子，他所有的后代都会是D阳性（Rh阳性）。如果他是D抗原的杂合子，那么他的后代有50%的几率是Rh阳性。

孕妇在6周至6个月内可产生可检测到的针对Rh抗原的IgG抗体。229这些抗体在后续妊娠中能够穿过胎盘并破坏胎儿的Rh D阳性红细胞。在孕期未接受Rh o（D）免疫球蛋白的Rh D阴性女性中，17%会在足月妊娠期间发生同种免疫，大多数情况发生在分娩时。230

与Rh相关的HDN或胎儿红细胞增多症的严重程度取决于母体抗体的浓度。大量抗体通过胎盘转移会导致大量红细胞破坏。这最初会导致贫血和高胆红素血症，并伴有代偿性髓外红细胞生成（如在肝脏、脾脏）。在严重的溶血性疾病中，胎儿可能会出现肝脾肿大、门静脉高压、水肿、腹水以及肝衰竭和心力衰竭。严重贫血、全身水肿、肝脾肿大、心力衰竭和循环衰竭的临床表现被称为胎儿水肿。229

对于发生同种免疫的母亲，如果她的胎儿是Rh阳性，与Rh相关的HDN的严重程度通常会随着每次妊娠而加重。因此，对于已知发生同种免疫且希望未来再生育的女性，讨论同种免疫的后果是很重要的。230

#### Rh o（D）免疫球蛋白

病例49 - 9，问题2：应采取哪些措施来防止G.G.发生同种免疫？

**产前预防**

G.G.在每次怀孕开始和产后都应该进行抗体筛查。尽管美国血库协会建议在妊娠28周时也应进行产前筛查，但这种筛查的成本效益尚未得到研究，据估计，28周前致敏的发生率低于0.18%。因此，美国妇产科医师学会（ACOG）建议，是否进行孕晚期抗体筛查应根据个体情况决定。230随着孕期进展，母胎出血的发生率和程度都会增加。在G.G.接触胎儿Rh D阳性红细胞之前或之后不久给她注射Rh o（D）免疫球蛋白，可防止她发生同种免疫。已证明在妊娠28周时给予Rh o（D）免疫球蛋白可使产前致敏率从约2%降至0.1%。230 Rh o（D）免疫球蛋白预防致敏的一种机制可能是抑制对D抗原的初次免疫反应。229抗D免疫球蛋白与D抗原结合，这种复合物会被脾脏和淋巴结过滤，从而抑制D抗原特异性B细胞增殖。

**产后预防**

应在分娩后72小时内再次注射第二剂Rh o（D）免疫球蛋白。如果分娩时发生大量经胎盘出血（0.4%的病例），则需要更大剂量。因此，所有分娩出Rh o（D）阳性新生儿的Rh o（D）阴性女性都应进行检测，以检测母血中的胎儿红细胞（如酸洗脱试验），从而计算出正确的Rh o（D）免疫球蛋白剂量。如果有致敏风险的女性在72小时内未注射Rh o（D）免疫球蛋白，她仍应尽快接受治疗，因为有证据表明，在接触Rh阳性红细胞后长达13天，仍能在一些个体中看到保护作用。230

**Rh o（D）免疫球蛋白的不良反应**

用于提取免疫球蛋白的血浆会进行病毒感染检测，生产Rh o（D）免疫球蛋白的制造工艺会使诸如人类免疫缺陷病毒（HIV）、乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒等病毒失活。231与使用抗D免疫球蛋白相关的不良反应很少见。注射部位疼痛和肿胀以及皮疹是最常见的不良反应。由于产品中含有少量IgA，可能会发生过敏反应，如过敏症，尽管这种情况很罕见。Rh o（D）免疫球蛋白（RhoGAM）不含乳胶和硫柳汞（不含汞）。231

#### 孕早期和孕中期事件及操作的预防

病例49 - 9，问题3：G.G.将在妊娠16周时进行羊膜腔穿刺术。她在那时需要注射一剂Rh o（D）吗？

在Rh不相容的妊娠中，对于所有存在母胎出血风险的临床事件（如自然流产）或操作（如人工流产、羊膜腔穿刺术、胎儿血取样或绒毛膜绒毛取样）后，都应给予Rh o（D）免疫球蛋白。231尽管几乎没有证据支持在孕早期进行预防的必要性，但不良反应很少见，而且大多数专家认为潜在益处大于风险。230,231尽管有50微克剂量（MICRhoGAM）可用于孕早期（如绒毛膜绒毛取样或人工流产），但许多医院没有这种剂量的药物，所以通常会给予300微克的标准剂量。

#### 保护时长

病例49 - 9，问题4：G.G.在妊娠16周时进行羊膜腔穿刺术，并肌内注射了300微克的Rh o（D）免疫球蛋白。她在妊娠28周时还需要再注射一剂吗？这剂药物能保护G.G.不发生同种免疫多长时间？

G.G.在妊娠28周时仍需要注射300微克的剂量，如果她的婴儿是Rh o（D）阳性，还需要在产后72小时内再注射一剂。Rh o（D）免疫球蛋白的半衰期约为23至26天。231在没有大量母胎出血的情况下，300微克的标准剂量可预防同种免疫长达12周。如果从注射抗D免疫球蛋白到分娩间隔超过12周，许多医生建议再注射一剂产前剂量。230,231

#### 免疫预防失败

病例49 - 9，问题5：孕期发生Rh D同种免疫最常见的原因是什么？

Rh D同种免疫最常见的原因是：（a）未在妊娠28周时注射抗D免疫球蛋白；（b）分娩出Rh o（D）阳性或血型未确定胎儿的女性产后未及时注射Rh o（D）免疫球蛋白；（c）未识别出会增加母亲同种免疫风险的临床操作和情况（如羊膜腔穿刺术、流产）。229,230

因此，应该告诉G.G.，通过正确使用抗D免疫球蛋白进行预防，她发生同种免疫的可能性很小。她不必担心当前或未来的妊娠。

### 泌乳

泌乳主要由催乳素（PRL）控制，但整个过程受到多种激素的复杂调控。孕期乳房组织的成熟受多种因素影响，包括雌激素、孕激素、催乳素、胰岛素、生长激素、皮质醇、甲状腺素和人胎盘生乳素。232催乳素浓度在孕期逐渐升高，但高浓度的雌激素和孕激素会通过阻断催乳素对乳腺上皮的作用来抑制乳汁分泌。232,233正是孕激素的急剧下降触发了分娩后前3天的泌乳或乳汁分泌。在产后第3或第4天之后，婴儿对乳房的吸吮对于维持充足的乳汁供应是必要的。乳头刺激会将感觉冲动传递到下丘脑，从而启动垂体前叶释放催乳素和垂体后叶释放催产素。催乳素刺激乳汁的产生和分泌，催产素刺激乳腺腺泡和导管中的肌上皮细胞收缩，使乳汁能够从乳房排出（射乳）。催产素也可以通过其他感觉通路分泌，这就是为什么女性在听到、闻到甚至想到自己的婴儿时会排乳。然而，催乳素仅在乳头受到刺激时才会释放。

催乳素的合成和释放取决于对下丘脑催乳素抑制因子（PIF）分泌的抑制。催乳素的分泌主要由释放多巴胺的神经元调节。激活垂体前叶分泌催乳素细胞上的多巴胺受体可抑制催乳素的释放。人们认为PIF与多巴胺密切相关。232,233

尽管催乳素控制着乳汁的产量，但一旦泌乳建立，乳汁的产生就由婴儿的需求调节。如果不将乳汁从乳房中排出，泌乳最终会停止。不进行吸吮会停止射乳并恢复PIF的正常产生。乳房血流量减少会减少催产素输送到肌上皮细胞。因此，乳汁分泌会在几天内停止。232,233

#### 刺激

**非药物措施**

病例49 - 10

问题1：C.C.，一名22岁的女性，经阴道分娩了她的第一个孩子，一个健康的足月儿。C.C.计划母乳喂养，并在产科检查和产前课程中接受了母乳喂养方面的教育。分娩后，C.C.在产房尝试母乳喂养时遇到了很大困难。之后，她变得非常焦虑，母乳喂养仍然有困难。可以采取什么措施来鼓励C.C.并帮助她进行泌乳？

对泌乳最有效的刺激是吸吮。许多女性在无并发症的阴道分娩后会在产房进行哺乳，因为哺乳可以增强母婴联系，有助于建立良好的乳汁分泌。如果母亲在分娩后没有立即哺乳，应该鼓励她在身体允许的情况下尽快进行。C.C.在分娩后确实尝试了哺乳，但遇到了问题，这可能与她的情绪或身体状态，或她婴儿的身体状态有关。护理人员应该在情感上鼓励和支持C.C.，帮助她放松、感到舒适，并缓解她对母乳喂养的焦虑。医护人员还应该强调正确的喂养技巧和母乳喂养的正确姿势。让C.C.的婴儿和她睡在同一房间，而不是放在育婴室，可能有助于C.C.建立母乳喂养的常规。大多数最初在母乳喂养方面有困难的新妈妈会对优秀的产科护理人员提供的情感和教育支持做出积极反应。很少需要药物干预。

#### 促进乳汁分泌

病例49 - 10，问题2：C.C.成功地开始了母乳喂养。然而，尽管技巧良好且营养充足，大约2到3周后，她难以维持足够的乳汁分泌，不得不给婴儿添加配方奶。如何促进C.C.的乳汁分泌？

尽管这不是美国食品药品监督管理局（FDA）批准的适应证，但甲氧氯普胺可用于刺激乳汁分泌减少或不足的女性的泌乳。43,234 - 237甲氧氯普胺是一种多巴胺拮抗剂，可增加催乳素的分泌。这对那些婴儿不能有效进行母乳喂养的女性（如早产儿）特别有用。234已证明每日3次口服10毫克甲氧氯普胺，持续1至2周，有助于恢复乳汁分泌。43,234 - 236在开始治疗后2至5天内泌乳情况会有所改善，并且在停用甲氧氯普胺后这种改善仍会持续。

服用每日30毫克甲氧氯普胺的哺乳期女性，其哺乳婴儿估计每日摄入的甲氧氯普胺总量为1至45微克/千克/天。43这低于婴儿每日最大推荐剂量0.5毫克/千克/天。母亲每日30毫克的剂量不会改变母乳喂养婴儿的催乳素、促甲状腺激素或血清游离甲状腺素浓度。237据报道，在哺乳婴儿中唯一的不良反应是肠胀气。43,236即使对于早产儿，短期使用甲氧氯普胺来恢复泌乳似乎也是安全的。43,234

最近的随机对照试验研究了甲氧氯普胺对近期早产女性母乳量和泌乳持续时间的影响，发现尽管有药物治疗和泌乳支持，母乳喂养的效果仍然不佳。238,239在这一特殊人群中，女性可能需要通过各种资源获得包括营养、医疗和心理社会干预在内的泌乳支持。

#### 抑制

病例49 - 11

问题1：在妊娠24周分娩出一个死胎后，26岁、孕2产2的J.G.告诉她的产科医生，她希望抑制泌乳。有哪些方法可以抑制泌乳？

对于不想母乳喂养的女性、分娩死胎的女性以及流产的女性，需要抑制泌乳。药物和非药物方法都曾被使用过。然而，1988年，FDA不建议采用药物抑制泌乳。

FDA推荐给不进行母乳喂养女性的唯一药物治疗是使用镇痛药来缓解乳房疼痛。溴隐亭曾被批准用于产后抑制泌乳；然而，由于其使用与心血管并发症（如中风、心肌梗死）有关，FDA撤销了其用于该适应证的批准。233

如果避免乳房刺激（无论是否使用乳罩），乳汁仍会继续分泌，导致乳腺腺泡充血和扩张。几天后泌乳就会停止。大约40%使用这种方法的女性会感到乳房不适和疼痛；30%会出现乳头溢乳。240,241为了舒适，可以在乳房上敷冰袋，必要时可使用轻度镇痛药。

### 药物在人乳中的排泄

母乳被认为是婴儿最佳的营养来源，不仅对婴儿，对母亲、家庭和社会都有明显的益处。242有证据表明，母乳喂养可降低婴儿许多感染性疾病（如中耳炎、呼吸道感染、尿路感染）的发生率或严重程度。在曾接受母乳喂养的儿童和成人中，患某些疾病（如肥胖、炎症性肠病、乳糜泻、儿童白血病）的风险也可能降低。243母乳喂养也可能对儿童和年轻人的认知和智力发展产生积极影响。244母乳喂养对母亲也有许多益处，如减少产后出血、子宫复旧更快、更快恢复到孕前体重，以及降低患乳腺癌、卵巢癌和骨质疏松症的风险。242

尽管只有有限数量的药物在哺乳期是绝对禁忌的，但母亲服药期间应停止哺乳这种观念仍然存在。104与孕期用药不同，药物在母乳中的排泄在一定程度上是可以估算的。对于某些药物，已经有对乳汁中药物浓度的实际测量以及对母乳喂养婴儿的临床观察报告。

**药代动力学**

已经有不同的药物在乳汁中排泄的药代动力学模型被描述。245一种双室开放模型将母体体液视为一个室，将母乳视为另一个室。药物摄入后，被吸收进入母体室，一部分药物进入母乳，其余部分在母体系统中分布和消除。进入母乳的药物最终会通过扩散回母体体液或随着乳汁产生和哺乳而离开这个室。246一种更常用的模型使用三室模型来描述药物在乳汁中的排泄，该模型包含了母亲、乳腺组织和婴儿的药代动力学。245对婴儿的总体风险取决于母亲体内可利用的药物量、进入母乳的量以及哺乳婴儿实际摄入和可利用的药量。

**药物从血浆到乳汁的转运**

药物从母体血浆到乳汁的转运通常是通过被动扩散。247低分子量、水溶性物质通过充满水的小孔扩散，而脂溶性化合物则通过脂质膜。246许多因素会影响药物在母乳中的排泄，在给出建议前应仔细评估这些因素。药物进入母乳的程度通常用乳药浓度与血浆药浓度（M/P）比值来定量表示。这个比值不应作为判断一种药物在哺乳期使用是否安全的唯一决定因素（见估计婴儿暴露部分）。

有几个参数会影响药物在母乳中的排泄（表49 - 8）。药物的pKa部分决定了有多少药物能够进入乳汁，因为只有非离子化的游离药物部分才能被转运。人乳的平均pH值为7.1，比血浆略呈酸性。一般来说，弱酸类药物（如青霉素）在血浆中的浓度往往高于在乳汁中的浓度（M/P<1）。相反，弱碱类药物（如红霉素）在乳汁中的浓度更有可能较高，或与血浆中的浓度达到平衡（M/P≥1）。246一旦进入乳汁，在相对酸性的溶液中，离子化的弱碱比例会上升，从而发生药物蓄积。已经发现某些药物会被重吸收，通过蓄积防止药物返回血浆可能具有临床重要性。脂溶性在很大程度上也由离子化程度决定，因为脂溶性相对较高的药物以非离子化形式存在。通过脂质膜的扩散可能是药物转运的最重要途径。尽管pH值、pKa和脂溶性是重要因素，但其他因素也可能显著改变仅基于这些化学特性所做的预测。其中两个因素是蛋白质结合和分子量。246,247高分子量的药物如胰岛素（分子量>6000）不太可能转运到母乳中，而分子量小于300的药物更容易转运。43蛋白结合率高的药物如格列本脲（99%与蛋白结合）不太可能转运，尽管仍应对婴儿进行低血糖症状监测。药物转运也受乳汁产量的影响，而乳汁产量与血流和催乳素分泌有关。246 哺乳期乳房血流丰富，但关于喂奶期间及喂奶间隔的血流情况知之甚少。乳汁产量（量）因哺乳期长短和一天中的时间不同而略有差异。已观察到有昼夜规律，早上6点产量最高，下午6点或晚上10点产量最低。成熟母乳的平均成分约为87%的水溶液、3.5%的脂质、8%的碳水化合物（其中83%是乳糖）、0.9%的蛋白质和0.2%的氮。248 这些成分的比例在不同女性之间甚至同一女性体内都可能有很大差异。例如，后奶（最后挤出的母乳，脂肪含量较高）的脂肪含量是前奶（最先挤出的母乳，水分、水溶性维生素、碳水化合物和蛋白质含量高）的4到5倍，而初乳（怀孕后期和分娩后最初几天分泌的最早的乳汁）含脂肪很少。脂肪含量也有昼夜变化。

药物进入乳汁后，会在水相和脂质相之间达到平衡。这种平衡的性质会改变实际进入婴儿体内的药物量。婴儿的喂养方式因个体差异很大。在每个乳房吸吮的时间和摄入的乳汁量也决定了摄入的药量，尤其是当药物更多地分配到某一相时。一旦婴儿通过母乳摄入药物，对婴儿的药理作用和不良反应将取决于口服生物利用度、分布、代谢和消除速率。这些药代动力学参数因婴儿年龄以及婴儿是早产还是足月产而有所不同。

案例49 - 12

问题1：H.P.是一名25岁的女性，孕3产3，在怀孕5周时经多普勒超声确诊左下肢远端深静脉血栓（DVT）。她有在既往妊娠期间多次发生深静脉血栓的病史，且血栓形成倾向检查结果为阴性。孕期她接受治疗剂量的低分子肝素（LMWH），体重76公斤，每12小时皮下注射80毫克。在后续抗Xa因子水平未达治疗浓度后，剂量增加到每12小时皮下注射100毫克。她在接受硬膜外分娩镇痛前24小时停用了低分子肝素。分娩后，H.P.重新开始使用低分子肝素，并在第5天改用华法林。H.P.也在进行母乳喂养。这些药物会对吃奶的婴儿有风险吗？

肝素由于其分子量高（约12000）不会进入母乳（见人乳中的药物排泄部分），因此在母乳喂养期间使用是安全的。华法林是一种弱酸性药物（pKa 5.05），在母体血清的生理pH值下高度离子化（>99%）。246 它也有高度的蛋白结合率（97%）。43 这些药代动力学参数使华法林极不可能进入母乳。对哺乳期母亲的病例报告证实，在母乳或婴儿血浆中未检测到华法林。43 美国儿科学会（AAP）认为华法林与母乳喂养不冲突，101 而且普遍认为它在母乳喂养期间是安全的。249 对于与妊娠相关的深静脉血栓女性，目前尚无研究指导抗凝治疗的持续时间。然而，大多数建议产后至少抗凝6周，血栓栓塞事件发生后抗凝总时长至少6个月。249 H.P.在使用低分子肝素和华法林期间可以安全地母乳喂养她的婴儿。

估计婴儿的暴露量

由于母亲、药物和婴儿的参数各不相同，很难确定婴儿实际的摄入量。现有数据通常来自单个或少量的病例报告或涉及少数母婴对的药代动力学研究。有时仅将M/P比作为建议的依据，但应避免这样做，因为其准确性会受到许多因素的影响，如母亲服药后的采样时间（峰值与稳态）、剂量、治疗时长、给药途径和乳汁成分等。250 相对婴儿剂量（RID）有时会在资料或文献中报道，它以母亲剂量的百分比表示。251 一般来说，RID低于10%被认为是可接受的水平。然而，必须谨慎解释这一结果，要考虑到其他变量，如婴儿的年龄和健康状况以及药物的安全性。还需要注意的是，这些都是估计值，通常基于从一个或少数个体收集的数据。然而，使用针对某一女性及其婴儿的测量值来应用这些公式在临床上并不实用。与M/P比相比，专家认为RID能更好地估计婴儿的暴露量。

在母亲药物浓度达到峰值时采样是为了近似婴儿可能接触到的最高药量。但这一假设本身存在缺陷，因为母亲体内的药物峰值浓度不一定与同一时间乳汁中的药物峰值浓度相等。245,250 婴儿实际摄入的药量还取决于摄入的乳汁量。即使一种药物的M/P比很高，但如果婴儿只摄入了少量乳汁，其实际摄入量可能也很低。因此，M/P比描述了药物排泄到母乳中的可能性，但并不表明婴儿的暴露水平。一般来说，在母乳喂养期间，M/P比低（<1）的药物比M/P比高（>1）的药物更可取，但也应考虑母亲的状况和治疗效果等其他参数。

对于某些药物，可以估计婴儿通过摄入母乳而接触到的药量。M/P比用于估计乳汁中的药物浓度（公式49 - 1）和婴儿可能摄入的剂量（公式49 - 2）。245,252 计算公式49 - 1所需的变量可在已发表的文献中找到，但仅适用于某些药物。很难估计婴儿实际摄入的乳汁量，但平均摄入量约为150毫升/千克/天。252 然后可以用估计的婴儿剂量来计算RID，以母亲剂量的百分比表示。251

乳汁中的药物浓度=母体血浆药物浓度×M/P（公式49 - 1）

婴儿剂量（毫克/千克/天）=乳汁中的药物浓度×乳汁体积（毫升/千克/天）（公式49 - 2）

RID%=婴儿剂量（毫克/千克/天）/母亲剂量（毫克/千克/天）×100（公式49 - 3）

案例49 - 13

问题1：K.J.是一名91公斤的哺乳期女性，每天口服50毫克氢氯噻嗪。该药物的消除半衰期很长，约为12小时。服药后5到10小时药物在乳汁中达到峰值水平。在最近的一项研究中，该药物排泄到乳汁中的平均浓度为80纳克/毫升。仅基于剂量考虑，这种药物会对K.J.正在吃奶的婴儿构成重大风险吗？

母亲的剂量为50毫克/91千克=0.55毫克/千克/天。计算得出婴儿的剂量为80纳克/毫升（1微克/1000纳克）（1毫克/1000微克）（150毫升/千克/天），即0.012毫克/千克/天。RID等于实际婴儿剂量（0.012毫克/千克/天）除以实际母亲剂量（0.55毫克/千克/天）×100，即2.18%。因此，这种暴露可能不构成风险。K.J.可以在母乳喂养期间继续服用氢氯噻嗪。美国儿科学会将氢氯噻嗪归类为与母乳喂养兼容的药物。43,101

降低暴露风险

如果哺乳期母亲在医学上有药物治疗的必要，应尽一切努力尽量减少婴儿对药物的暴露。已经提出了一些降低风险的方法。245,250,253 表49 - 9总结了应考虑的关键因素。除了哺乳期禁用的药物外，在服药期间是否继续哺乳最终由母亲决定。因此，患者教育是这一决策过程的一个重要组成部分。应该告知母亲药物可能存在的风险或不存在风险。还应让她知道，通过改变喂养方式和药物给药时间以及仔细监测婴儿的早期不良反应迹象，可以将某些风险降至最低。

药物与哺乳相关资源

有一些综述哺乳期药物使用的综合资源可帮助临床医生权衡母亲在母乳喂养期间使用药物的潜在风险与益处。表49 - 10列出了一些哺乳期禁用的药物。美国儿科学会药物委员会会定期审查药物和其他化学物质进入人乳的情况并公布其研究结果。101 该委员会确定了母乳喂养期间应避免使用的药物、应谨慎使用的药物、对婴儿影响未知但令人担忧的药物以及通常被认为与母乳喂养兼容的药物。这一严格的审查是一个持续的过程，每隔几年就会发布新的指南，因此读者应查找最新的美国儿科学会建议。除美国儿科学会的指南外，还有其他一些参考文献也提供了关于哺乳期药物使用的全面信息和建议。43,252

大多数药物在一定程度上都会排泄到母乳中；有关特定药物的深入综述，可参考专业资源。关于哺乳期药物的最佳信息来源有：（a）布里格斯、弗里曼和亚夫所著的《孕期和哺乳期药物：胎儿和新生儿风险参考指南》43 ；（b）TOXNET，美国国立卫生研究院（NIH）赞助的在线哺乳数据库（LactMed），可访问 http://toxnet.nlm.nih.gov 并点击LactMed。这两个数据库都经过同行评审，且包含有参考文献的资料。随着特定药物新数据的出现，这些药物的分类可能会发生变化。

关键网站

美国妇产科学会：www.acog.org

Motherisk：www.motherisk.org

美国国立医学图书馆：药物与哺乳数据库（LACTMED）： http://toxnet.nlm.nih.gov

致畸学专家组织（OTIS）：www.otispregnancy.com

围产医学：www.perinatalogy.com/index.html

REPROTOX（生殖毒理学）：www.reprotox.org