【文献解读】全身炎症反应指数可提高重症监护室内脓毒症患者的预后预测价值

文献原文：Systemic inflammatory response index improves prognostic predictive value in intensive care unit patients with sepsis

第一作者：Tuo Xu

发表时间：2025年1月14日

发表期刊：Scientific Reports

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41598-024-81860-7

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概述

脓毒症是一种严重的感染性疾病，死亡率较高。然而，用于评估脓毒症严重度和预后的指标相对复杂。全身炎症反应指数（SIRI）是一种新型炎症指标，在慢性感染、卒中和癌症中已展现出良好的预测价值。

本研究旨在探讨脓毒症与SIRI之间的关联，并评估其预测作用。本研究共纳入401例脓毒症患者。进行了多重线性回归和logistic回归分析，以评估SIRI与脓毒症之间的关联。采用限制性立方样条（RCS）法描述剂量-反应关系。通过曲线下面积（AUC）和决策曲线分析（DCA）评估SIRI的预后价值。多重线性回归分析显示，SIRI与血细胞计数和序贯器官衰竭评估（SOFA）评分均呈显著正相关。此外，logistic回归分析显示，高SIRI水平与脓毒症恶化风险增高之间存在显著关联。RCS曲线显示，预后不良风险随着SIRI水平升高而升高，尤其当SIRI超过6.1时，这一关联尤为显著。此外，AUC和DCA结果表明，SIRI的预测价值优于常规指标。高SIRI水平与预后不良以及脓毒症严重度加重相关。SIRI有望成为脓毒症的一种新型预后指标，但目前仍需更多临床研究来证实这些研究结果。

关键词：脓毒症；全身炎症反应指数；序贯器官衰竭评估评分；炎症

引言

脓毒症以失控性炎症反应引发器官功能障碍为特征，是全球健康领域的一项重大挑战^1–3。2017年，全球记录了约4890万例脓毒症病例，导致1100万人死亡，占全球死亡总人数的19.7%^4,5。这一健康危机不仅影响患者结局，还带来了沉重的经济负担，据估计，仅美国每年的相关开支就高达240亿美元^6–8。在中国亦是如此，2017年的标准化发病率高达328.25例/100000人^8,9。脓毒症的高发病率和高死亡率给全球各地的卫生保健系统带来了巨大的经济负担^1,6,9。

目前，医务人员使用序贯器官衰竭评估（SOFA）以及急性生理学和慢性健康状况评分系统II（APACHE II）等工具评价脓毒症的严重度和预后^10,11。这些评估工具综合考量了多个参数，包括血气、肝功能和肾功能检查、血细胞计数和格拉斯哥昏迷量表（GCS）、年龄和患者先前的健康状态^10,11。但是这些指标较为复杂，通常难以对脓毒症严重度及其后果做出快速评估。因此，亟需开发一种更为简便的方法来对脓毒症患者病情及其预后进行有效评估。

早期研究表明，脓毒症可诱发器官衰竭，这一现象归因于促炎反应与抗炎反应之间的失衡^1,12。在评估感染时，常用的指标包括白细胞、中性粒细胞、中性粒细胞比率、降钙素原（PCT）和C反应蛋白^13–15。近期研究采用了新型指标进行炎症评估，例如中性粒细胞/淋巴细胞比（NLR）、血小板/淋巴细胞比（PLR）、淋巴细胞/单核细胞比（LMR）、全身免疫炎症指数（SII）和全身炎症反应指数（SIRI）^16–18。相较于常规单因素指标，这些新型指标综合考量了多个实验室检查结果，能够更充分地反映人体的整体炎症和代谢异常^16,17,19,20。

值得注意的是，与单核细胞及淋巴细胞均有所关联的SIRI已被证明与卒中和肿瘤化疗预后密切相关，这充分彰显了其在临床应用上的广泛关联性^21–25。脓毒症的病理生理学机制涵盖了炎症与抗炎反应之间错综复杂的相互作用，包括对晚期T和B淋巴细胞功能的抑制效应^26–28。通过整合这些细胞成分，SIRI实现了对炎症过程更全面且更精确的评估。近期研究强调，SIRI有望成为一种针对炎症、缺血性卒中以及肿瘤预后的预后评估工具^21–23,29。然而，在重度脓毒症病例中，相较于传统指标，SIRI的可靠性和优越性仍存在一定的不确定性，这有待于进一步深入研究的验证。

本研究的主要目标是探讨SIRI与脓毒症严重度之间的关联。此外，本研究也旨在评估SIRI作为预测脓毒症患者严重度及预后情况的新型预测指标的潜在价值。

材料与方法

研究人群

本研究纳入了2021年1月1日至2023年3月期间南通大学附属医院重症监护室（ICU）收治的脓毒症患者。入选标准包括：因脓毒症入住ICU超过24小时；年满18岁；SOFA评分≥2。排除标准包括：妊娠；未满18岁；临床资料不足；过去一年内接受过器官移植；脑死亡或植物人状态；重度颅脑损伤且格拉斯哥昏迷量表（GCS）评分＜8。此外，本研究排除了既往接受过器官移植和患有终末期肿瘤或重度颅脑损伤的患者，因为这些原发性疾病可能会对临床结局产生显著影响，进而引入研究偏倚。最终，401例患者纳入了我们的分析（图1）。

本研究遵循《赫尔辛基宣言》，获得南通大学附属医院伦理委员会批准（z2020034）。所有受试者及其家属均给予知情同意并签署知情同意书。

数据采集和定义

本研究的数据来源于患者的电子病历。在患者入住ICU时采集了基线血样，用于血常规、血生化、血气分析、PCT以及NT-proBNP等检查。在入院后6小时内记录了检查结果。使用自动血气分析仪测定了血乳酸、pH和氧合指数。使用凝血计检测了凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）和纤维蛋白原含量。使用自动生化分析仪测定了血肌酐、胆红素和白蛋白。使用血细胞分析仪测定了白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞和单核细胞。所有血样均由经过专业培训的护士负责采集，随后由专业的检验人员依据现行指南和标准进行分析。在入住ICU时，按照标准程序记录了呼吸频率、心率、血压等生命体征。

此外，还采用标准方法测量并记录了腋下温度。平均动脉压（MAP）通过将舒张压与脉压的三分之一相加来计算，而脉压则等于收缩压与舒张压之间的差值。关于合并症和既往病史的详细信息见补充资料。根据脓毒症运动指南（第3.0版）定义脓毒症（即SOFA评分≥2且伴随重度感染）^30,31。创伤性机械通气、连续性肾脏替代治疗（CRRT）和血管活性药物用药被归类为二分变量。血管活性药物用药定义为在入住ICU期间接受去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺、多巴酚丁胺或血管加压素治疗。在入住ICU后的前24小时内采集了基线信息。所讨论的炎症指标的计算公式如下：SIRI=（中性粒细胞计数*单核细胞计数）/淋巴细胞计数；LMR=淋巴细胞计数/单核细胞计数；PLR=血小板计数/淋巴细胞计数；NLR=中性粒细胞计数/淋巴细胞计数；SII=（血小板计数*中性粒细胞计数）/淋巴细胞计数^32–34。

主要结局

本研究的主要结局基于患者入住ICU时的病情严重度。终点归类为入住ICU期间病情好转或恶化。病情好转的标准包括从机械通气改为常规输氧后48小时手指脉搏血氧饱和度维持在95%以上，以及停用血管活性药物后24小时平均动脉压维持在65 mmHg以上^35,36。脓毒症恶化的标准包括：患者的平均动脉压低于65 mmHg超过48小时，且患者方决定放弃进一步治疗^36,37。或者，患者在入住ICU后28天内死亡³⁸。

统计分析

连续变量视情况表示为平均值±标准差（SD），分类变量表示为比例。采用卡方检验对分类变量进行组间比较。针对连续变量，首先对其正态性进行了评估。随后对正态分布变量进行了单变量方差分析（ANOVA），对非正态分布变量进行了Kruskal-Wallis检验。采用方差膨胀因子（VIF）对多重共线性进行评估，若变量的VIF值低于5，则表明其不具有多重共线性（表S1）。采用多重线性回归分析对SIRI、SOFA评分与白细胞计数之间的关联进行了评估。

此外，通过多因素logistic回归分析探讨了SIRI与脓毒症之间的关联，结果表示为比值比（OR）和95%置信区间（CI）。与此同时，模型包含基于SIRI的三分位数，用于趋势检验。采用限制性立方样条（RCS）评估SIRI与脓毒症严重度之间的剂量-反应关系。为了进一步确认较高的SIRI值对疾病进展的不良影响，基于转折点进行了两阶段分析。进行了亚组分析，旨在评估SIRI对不同人群结局的差异化影响，基于相乘交互作用对组间方差进行了比较。最后，根据受试者工作特征（ROC）和决策曲线分析（DCA），对SIRI相较于传统脓毒症预后指标在预测价值上的优势进行了比较分析。

所有统计检验均为双侧检验，显著性水平设定为0.05。采用R（版本4.2.2）进行分析。

结果

受试者的基线特征

在401例受试者中，SIRI值较高的受试者往往具有相对较高的白细胞计数、中性粒细胞计数、单核细胞计数、N末端B型利钠肽前体（NT-proBNP）、白蛋白、纤维蛋白原和SOFA评分，而体温和血乳酸含量往往相对较低。关于患者的病史，高SIRI组中高血压疾病的患病率高于低SIRI组。此外，高SIRI组中感染性休克的发病率以及需要血管活性药物的概率也更高。两组之间的其他临床参数无显著差异（表1）。此外，我们发现，当根据疾病的预后状态重新进行分组时，结果大致保持一致，但恶化组的SIRI值显著更高（表S2）。

SIRI与白细胞计数之间的关联

表2显示了SIRI与白细胞计数之间的关联，即高度正相关。即使在对模型4进行充分调整后，这一正相关关系也保持不变。此外，将SIRI作为分类变量进行分析时，这些结果并未发生改变。具体而言，经过充分调整的模型4显示，相较于T1组，T2组和T3组的β值分别为5.486和11.870。这些结果表明，SIRI是一种能够反映有机体炎症状态的可靠指标。

SIRI与SOFA评分之间的关联

类似于SIRI与白细胞计数的关联，无论作为连续变量还是分类变量，SIRI均与SOFA评分呈正相关。T2组（β：2.259，95% CI：1.564，3.354）和T3组（β：3.094，95% CI：2.201，3.984）的SOFA评分显著高于T1组。在模型1与经过充分调整的模型4中，该关联始终保持不变（表3）。这些研究结果表明，SIRI有望成为评估脓毒症患者疾病严重度的可靠指标。

SIRI与脓毒症患者预后之间的关联

Logistic回归分析显示，SIRI值与脓毒症患者的预后密切相关（OR 1.015；95% CI 1.003-1.028）。在调整所有协变量后，该关联在模型4中仍然显著（OR 1.009；95% CI 1.004-1.030）。此外，相较于T1组，T2组的疾病进展风险高1.38倍，而T3组的疾病进展风险高1.879倍。这些研究结果表明，SIRI与脓毒症患者的预后可能有关。因此，降低SIRI有望在一定程度上改善这些患者的病情（表4）。

剂量-反应关系与两阶段比较分析

采用RCS曲线探讨了SIRI与脓毒症预后之间的剂量-反应关系。这两个变量之间的趋势见图S1。为了进一步强调SIRI的重大影响，根据曲线图确定转折点后，我们进行了两阶段比较研究。比较结果表明，当SIRI超过6.1时，脓毒症的风险显著增加。此外，相较于SIRI≤6.1的患者组，SIRI>6.1的患者组出现脓毒症进展的风险增加了98.1%（表5）。

亚组分析

为了按照不同的分层因素进一步探讨SIRI对脓毒症患者预后的影响，我们根据基线特征、脓毒症合并器官功能障碍和患者来源进行了初步分层。这些结果与总体趋势一致，即随着SIRI值增大，脓毒症恶化的风险也随之增加（图2）。这些研究结果进一步巩固了我们的结论，即其他分层因素对SIRI与脓毒症患者预后之间的关联没有显著影响。值得注意的是，我们发现相较于综合内科患者，外科患者群体中，随着SIRI增大，脓毒症恶化的风险更高。这表明临床医生应特别警惕SIRI值升高的外科患者发生预后不良的可能性。

三个指标预测脓毒症患者预后的比较

为了评估SIRI相较于其他指标对脓毒症患者预后的预测价值，我们首先采用ROC分析评估了每种指标的预测性能。这些结果表明，当单独将包含SIRI在内的不同指标加入经过充分调整的模型4时，SIRI获得的曲线下面积最大（AUC=0.682）（图3；表6）。为了进一步确认SIRI的优越性，我们利用DCA曲线进行了其他分析，分析结果证实，SIRI在预测性能上展现出最佳的递增价值（图4）。此外，我们还利用净重新分类指数对这些结果进行了验证，获得的结果与先前的分析保持一致（图S2）。最后，为了进一步验证SIRI是否具有最高的预测价值，我们使用Boruta算法进行了变量特征重要性分析，获得的结果仍然与先前的分析保持一致（图S3）。总之，这些结果表明，相较于其他指标，SIRI具有最为优越的预测性能。

讨论

SIRI是多种疾病（包括炎症、肿瘤预后和缺血性卒中）的公认预测指标^{18,21,23,24,39}。然而，SIRI与脓毒症的关联尚未得到探讨。本研究通过确立SIRI与脓毒症之间的强关联，证明了SIRI对于该疾病的预后作用。我们发现SIRI与SOFA评分之间高度正相关。RCS分析进一步表明，脓毒症患者出现不良结局的风险随着SIRI值增大而增加，尤其当SIRI超过6.1时，这一趋势尤为显著。即使在调整多个协变量以后，这一关联仍然存在。此外，ROC曲线分析和DCA结果显示，SIRI在预测脓毒症方面的性能优于传统指标。总之，这些结果表明，在危重脓毒症患者中，对代表患者免疫和炎症状态的SIRI进行密切监测，同时将其维持在较低水平，有望改善这些患者的预后水平。

多项研究显示，用于评估脓毒症炎症状态的传统指标包括NLR、PLR、LMR、PCT和C反应蛋白^{16,17,20,40,41}。然而，这些指标往往忽略了淋巴细胞的影响，而淋巴细胞对于了解脓毒症的高发病率和长期死亡率至关重要。相比之下，SIRI的计算过程考虑到了淋巴细胞，因此能够对脓毒症患者的炎症反应进行更为全面的评估。

既往研究一致表明，SIRI与多种疾病的炎症反应和死亡率有关^18,22,42,43。例如，一项针对冠状病毒肺炎患者住院死亡率的研究通过Kaplan-Meier生存曲线揭示，SIRI值升高与患者死亡率增加有关，这表明，SIRI值上升的患者群体，其生存率呈现出下降趋势¹⁸。同样，对于缺血性卒中合并肺炎的患者，肺炎患者的SIRI值相较于对照组显著增加，这强调了该指数在不同临床场景下的关联⁴²。一项有关系统性红斑狼疮（SLE）患者不良妊娠结局的病例对照研究表明，女性SLE患者的SIRI值显著高于健康对照群体。在患有狼疮的孕妇群体中，存在临床症状的个体的SIRI值显著高于无症状者⁴³。我们的研究在这些已有研究结果的基础上进行了拓展，专门探讨了SIRI在脓毒症中的作用。我们发现，SIRI评分较高的患者，其预后往往较差，且通常伴随感染性休克。与以往研究不同的是，我们的研究将重点进一步扩大，探讨了SIRI与循环障碍之间的潜在关联。我们发现，较高的SIRI值不仅与脓毒症的严重度有关，而且预示着合并感染性休克的风险显著上升，这一点进一步凸显了SIRI更为广泛的临床意义。

我们从亚组分析中得出了一个重要的研究结果，相较于接受外科手术的患者，SIRI在接受药物治疗的患者中具有更高的预测价值。这一现象的根本原因是多方面的。第一，外科手术通常会引起软组织损伤，进而导致过度炎症和免疫抑制^44–46。第二，外科手术会在24小时内激活中性粒细胞，这会增加术后感染的风险^47–49。第三，外科手术会损害单核细胞和自然杀伤细胞的功能，削弱单核细胞产生TNF的能力，使免疫反应转向辅助性T细胞介导的免疫应答，从而增加感染风险^47,50。第四，外科手术引起的应激反应会激活下丘脑-垂体-肾上腺轴，这可能会导致术后出现相对免疫抑制状态^51–53。最后，患者在外科手术后的整体虚弱状态会进一步加剧其出现感染和相关并发症的易感性^54,55。

脓毒症的发病机制较为复杂，它涵盖了固有免疫应答与适应性免疫应答的交互作用、共刺激分子的活化、多种信号通路的介入，以及异常凋亡与坏死机制的共同参与^56–59。当病原体入侵时，巨噬细胞会吞噬病原体并分泌白介素1-β、肿瘤坏死因子、白介素-6等细胞因子，触发固有免疫应答⁵⁹。与此同时，中性粒细胞会向感染部位汇聚，利用它们的吞噬功能以及形成中性粒细胞胞外诱捕网的方式消灭病原体^56,59。当抗原呈递细胞通过诸如CD40等共刺激分子的介导激活CD4+T淋巴细胞时，这一过程会触发干扰素γ的释放，进而强化吞噬细胞与B淋巴细胞的活性，从而使免疫应答进一步放大⁵⁹。在脓毒症患者体内，可以清楚地观察到坏死-凋亡的过程。尸检结果显示，胃肠上皮细胞和淋巴细胞明显减少。研究表明，脓毒症患者的B淋巴细胞与CD4+T淋巴细胞极易发生凋亡，引发免疫抑制，进而增加后续感染的风险。中性粒细胞的受控细胞凋亡机制有助于遏制过度炎症反应，但脓毒症会延缓这一过程的进行，从而有可能导致器官功能障碍⁵⁹。此外，共刺激分子在脓毒症的发病机制中起到了重要作用^59,60。B7家族成员（如CD80/CD86、CD40和PDL1/PDL2）通过各种信号通路影响巨噬细胞、中性粒细胞和淋巴细胞的功能状态。在这种相互作用的影响下，炎症反应可能会出现失衡，从而导致脓毒症患者的病情更加复杂^59–61。

本研究的创新之处在于我们综合运用统计方法，开创性地探讨了SIRI与脓毒症严重度之间的关联。为了进一步说明SIRI性能的可靠性与一致性，我们进行了阈值分析和比较分析。然而，除了这些优势之外，本研究也存在某些局限性。首先，作为一项观察性研究，我们只能确定关联，但无法确定因果关系。其次，本研究是一项单中心研究，在推广其结果时需要谨慎。此外，尽管我们对尽可能多的混杂因素进行了调整，但可能仍然存在一些潜在的混杂因素。最后，由于我们只采集了患者入住ICU期间的检查参数，这些数据在住院治疗期间可能会发生动态变化，进而影响研究结果。因此，SIRI动态变化对脓毒症预后的影响有待进一步研究验证。

结论

本研究发现SIRI值与脓毒症严重度呈显著正相关。值得注意的是，相较于经常用于该用途的传统预测因素，SIRI的预测性能更为优越。然而，鉴于本研究为观察性研究，有必要进一步开展前瞻性研究来证实和确认这些研究结果。

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