二甲双胍的“双面性”：抗癌还是促癌？剂量是关键！

二甲双胍，这个在糖尿病治疗领域久经考验的“老药”，近年来在抗癌领域的研究中一直备受关注。然而，最近的一项研究却让我们对它的抗癌效果有了全新的认识——二甲双胍的抗癌效果竟然与剂量密切相关！低剂量时可能促癌，而高剂量时则能有效抑癌。这一发现或许会改变我们对二甲双胍在癌症治疗中应用的认知。

一、二甲双胍的“双面性”：抑癌还是促癌？

二甲双胍作为一种经典的降糖药，因其价格低廉、安全性高，一直是2型糖尿病患者的首选药物。近年来，多项研究发现，二甲双胍可能具有抗癌效果，尤其是在三阴性乳腺癌（TNBC）中。然而，临床试验的结果却不尽如人意，许多研究未能观察到预期的抗癌效果。这背后的原因究竟是什么呢？

最近，《细胞报告医学》杂志上的一项研究揭示了二甲双胍在抗癌领域的“双面性”。研究发现，二甲双胍对TNBC的影响是剂量依赖的：高剂量二甲双胍能够有效抑制肿瘤生长，而低剂量时反而可能促进肿瘤生长。这一发现解释了为什么在一些早期临床试验中，二甲双胍未能显示出抗癌效果——因为临床使用的剂量可能过低，导致其在体内浓度不足以发挥抗癌作用，反而激活了促癌机制。

二、核心机制：脂肪酸氧化与c-Src信号通路

研究团队通过一系列实验发现，二甲双胍在低浓度下会激活AMPK-乙酰辅酶A羧化酶（ACC）-脂肪酸β-氧化（FAO）信号通路。这一通路的激活会导致癌细胞发生线粒体代谢重编程，进而激活c-Src激酶信号通路，加速肿瘤生长。具体来说，低剂量二甲双胍通过上调TNBC细胞中AMPK和ACC的磷酸化水平，激活FAO进程，增加肉碱及其代谢物水平，从而促进肿瘤生长。

然而，当二甲双胍的剂量足够高时，这种促癌效应会被抑制。高剂量二甲双胍能够显著下调c-Src信号通路的致癌性，从而发挥抗癌作用。这一发现表明，二甲双胍的抗癌效果并非简单的“有或无”，而是受到剂量和浓度的精细调控。

三、临床应用的潜在价值：联合治疗策略

这一研究不仅揭示了二甲双胍的“双面性”，更为临床应用提供了新的思路。研究发现，阻断FAO进程或c-Src激酶信号通路可以与二甲双胍协同增效。例如，使用酪氨酸激酶抑制剂（TKI）达沙替尼抑制c-Src通路，能够显著增强二甲双胍的抗癌效果。这一联合治疗策略为TNBC的治疗提供了新的方向。

此外，研究还发现，高脂饮食会削弱二甲双胍与达沙替尼联合治疗的抑癌作用。这提示我们在临床应用中，除了关注药物剂量和联合治疗方案外，还应重视患者的饮食管理，尤其是控制脂肪摄入。

四、未来展望

这项研究为我们重新审视二甲双胍在抗癌领域的应用提供了重要依据。然而，这只是一个开始。未来，我们需要进一步探索二甲双胍在不同癌症类型中的剂量依赖性，以及如何优化联合治疗方案以提高其抗癌效果。同时，我们也需要关注患者的生活方式和饮食习惯，以最大限度地发挥二甲双胍的抗癌潜力。

作为医生，我们不仅要关注药物的直接作用，还要重视药物剂量、联合治疗方案以及患者的生活方式对治疗效果的影响。二甲双胍的“双面性”提醒我们，抗癌治疗需要更加精准和个体化。

总之，这项研究不仅为二甲双胍在抗癌领域的应用提供了新的视角，也为未来的临床研究和实践开辟了新的道路。

参考文献：

Jun Hyoung, Park., Kwang Hwa, Jung., Dongya, Jia., Sukjin, Yang., Kuldeep S, Attri., Songyeon, Ahn., Divya, Murthy., Tagari, Samanta., Debasmita, Dutta., Meron, Ghidey., Somik, Chatterjee., Seung Yeop, Han., Diego A, Pedroza., Abha, Tiwari., Joyce V, Lee., Caitlin, Davis., Shuting, Li., Vasanta, Putluri., Chad J, Creighton., Nagireddy, Putluri., Lacey E, Dobrolecki., Michael T, Lewis., Jeffrey M, Rosen., José N, Onuchic., Andrei, Goga., Benny Abraham, Kaipparettu.(2025). Biguanides antithetically regulate tumor properties by the dose-dependent mitochondrial reprogramming-driven c-Src pathway. Cell Rep Med, 6(2), 0. doi:10.1016/j.xcrm.2025.101941

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