【文献解读】急性呼吸窘迫综合征患者通气无效的强度随时间变化情况与死亡率的关系

文献原文：Time‑varying intensity of ventilatory inefficiency and mortality in patients with acute respiratory distress syndrome

第一作者：Lianlian Jiang

发表时间：2025年1月13日

发表期刊：Annals of Intensive Care

原文链接：https://doi.org/10.1186/s13613-025-01427-1

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概述

背景：急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者的床旁通气参数（具体是指动脉血二氧化碳分压（PaCO₂）和通气比率（VR））与死亡率之间的关联仍存在争议。此外，这一关联随时间推移的持续性尚不清楚。本研究旨在探讨ARDS患者的28天死亡率与通气无效纵向暴露之间的关联，通过连续测定PaCO₂和VR反映通气无效的情况。

方法：我们对4项来自ARDS网络的随机对照试验（FACTT、ALTA、EDEN和SAILS）进行了二次分析。纳入的所有患者均接受了插管以及机械通气。排除了接受体外生命维持或机械通气不足1天的患者。主要结局为28天死亡率。采用贝叶斯组合模型来估算随时间推移的关联强度。

结果：我们的分析中共纳入2851例患者。总体28天死亡率为21.3%，有创机械通气的中位持续时间为9天（IQR：4-28天）。在进行调整后，PaCO₂的每日增量（HR 1.008，95% CI 0.997-1.018）与死亡率无关，而VR的每日增量（HR 1.548，95% CI 1.309-1.835）与死亡率增加有关。在长时间（0-23天）机械通气期间，这一关联持续存在。此外，死亡风险显著增加与每日暴露于VR>2（HR 1.088/天，95% CI 1.034-1.147）及其累积效应（HR 1.085/面积，95% CI 1.050-1.122）有关，而PaCO₂无显著关联。

结论：VR可反映通气无效的情况，在有创机械通气过程中应对其进行密切监测。累积暴露于高VR可能会增加ARDS患者的死亡率。

关键词：急性呼吸窘迫综合征；机械通气；动脉血二氧化碳分压；通气比率

背景

急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是一种危及生命的呼吸衰竭，表现为低氧血症和二氧化碳（CO₂）清除能力受损，大部分患者需要有创机械通气支持^{[1, 2]}。在治疗ARDS的过程中，机械通气的主要目的是维持足够的血氧饱和度和通气^{[3, 4]}。在临床上，通过氧合指数（PaO₂/FiO₂）来评估血氧饱和度^[1]，并主要通过动脉血二氧化碳分压（PaCO₂）来反映通气情况，而PaCO₂的决定因素包括CO₂生成和肺泡通气量。ARDS患者长时间高碳酸血症与预后之间的关联虽然具有重要意义，但目前仍不明确，也尚未就此达成共识^{[5, 6]}。

然而，在临床实践中，通气无效可能表现为PaCO₂上升、每分通气量增加或两者兼有。因此，为了更好地反映通气无效情况，推荐采用复合指标通气比率（VR），该指标会将每分通气量和PaCO₂的实际测量结果与预测值进行比较^[7]。尽管VR有望作为一种指标，但是在先前针对其与ARDS预后关联的研究中，报告的结果却呈现出不一致性，这可以归因于样本量的局限性以及在对混杂因素进行控制时的差异性^{[8, 9]}。而且，由于肺容量、呼吸力学和通气要求存在差异，针对COVID相关ARDS的研究所获得的结果无法推广至患有典型ARDS的患者群体^[10–12]。此外，关于PaCO₂和VR的早期研究通常侧重于入院时的单次测量或者局限于早期ARDS^{[5, 6, 12–14]}。因此，目前尚不清楚ARDS患者通气无效与死亡率之间的关联是否会随时间推移而持续存在。

本研究的主要目标是评估随时间变化的通气无效情况（通过测量PaCO₂和VR掌握通气无效情况）对ARDS患者28天死亡率的影响。此外，本研究还尝试确定这些关联是否会随时间推移而持续存在，并定量测定这些暴露在整个研究过程中的累积效应。

方法

研究设计和患者

我们对4项已发表的随机对照试验中的数据进行了二次分析：FACTT（液体及导管治疗试验）^{[15, 16]}、ALTA（沙丁胺醇治疗急性肺损伤）^[17]、EDEN（早期与延迟肠内营养在ARDS患者中的对比）^[18]和SAILS（他汀类药物治疗急性肺损伤）^[19]。这些试验主要针对典型ARDS患者，且遵循低潮气量通气方案，反映了现行临床实践标准。附加文件1：表S1总结了这些试验的详细信息。

本研究纳入了接受插管和机械通气的成人受试者。排除标准如下：（1）未满18岁；（2）未测量计算VR所需的预测体重（PBW）或身高；（3）接受体外生命维持支持；（4）接受有创通气的时间不足1天；（5）未测量研究期间通气参数。

所有研究均经过患者知情同意，并获得相应机构审查委员会批准。本研究方案的标题为“急性呼吸窘迫综合征患者通气指标的强度随时间变化情况与死亡率的关系”，获得了东南大学附属中大医院研究伦理委员会的批准（批准编号：2023ZDSYLL158-P01, 20,230,511）。该委员会确定本研究所涉及的活动不属于人类受试者研究，因此豁免了知情同意要求。数据获取自生物标本和数据采集信息中心（BioLINCC， https://biolincc.nhlbi.nih.gov ）。本文遵循STROBE（加强流行病学中观察性研究报告质量）观察性研究指南。

数据采集

在ARDS网络试验中，将患者入组后进行随机分配的当天定义为第0天。根据试验方案，为了符合入选标准的要求，患者需在1小时内开始低潮气量通气。采集的人口统计学数据包括年龄、性别、ARDS的主要风险因素、慢性合并症，以及在患者入院时采用急性生理学和慢性健康状况评分系统（APACHE）III评分测量的疾病严重度。

采集了预选变量的纵向数据，这些变量被归类为“研究期间通气参数”。这些数据包括动脉血气和通气参数，尽可能在机械通气第0-4、7、12/14、21和28天的上午8点记录这些数据。通气比率定义为[每分通气量（mL/min）×PaCO₂（mmHg）]/[PBW（kg）×100（mL/min）×37.5（mmHg）]。数据采集从第0天持续至以下事件最早发生的时间点：死亡、从重症监护室（ICU）转出、停止机械通气48小时以上或入住ICU的第28天。本研究的主要结局为28天死亡率。

统计分析

以比例的形式总结分类变量，根据分布情况，将连续变量表示为平均值（标准差）或中位数[四分位距（IQR）]。采用Student t检验或Mann-Whitney U检验对连续变量进行组间比较；视情况采用卡方（Χ2）检验或Fisher精确检验对分类变量进行组间比较。

我们首先采用特定原因Cox比例风险模型评估了基线通气参数（PaCO₂和VR）与28天死亡率之间的关联。这些模型采用限制性立方样条来表示风险比（HR）与相应的双侧95%置信区间（CI）。我们根据模型输出确定了PaCO₂与VR的近似阈值。

采用有向无环图（DAG）和效应改变法确定并评估了潜在混杂因素，同时确定共线性并处理缺失数据，以确保变量选择的稳健性与无偏倚性。（附加文件1：图S1-S2和表S2）。选择将以下协变量纳入模型：

● 基线混杂因素：年龄、性别、体重指数（BMI）、APACHE III评分、合并症（高血压、糖尿病、慢性阻塞性肺病）、每预测体重（PBW）潮气量、呼气末正压（PEEP）、镇静剂或神经肌肉阻滞剂（NMBA）治疗（是/否）以及血管加压药或正性肌力药治疗（是/否）。

● 随时间变化的混杂因素：PaO₂/FiO₂。

为了评估纵向通气参数（PaCO₂和VR）与死亡率之间的关联，我们采用贝叶斯组合模型并在模型中纳入了共享随机效应。这些模型在分析个体纵向剖面与28天死亡率之间的关联时考虑到了随访期间非随机脱落的影响。共享参数组合模型将混合效应模型与Cox回归分析模型相结合，并将特定患者的纵向轨迹与其预后联系起来。这种方法假设，在调整协变量后，潜在的随机效应完全解释了纵向暴露与结局之间的关联^{[20, 21]}。

固定效应模型与随机效应模型均采用自然立方样条曲线，以适应纵向暴露剖面中的任何非线性。采用JMbayes2包进行了估算，更多详情见附加文件1^[22]。采用标准马尔科夫链蒙特卡洛诊断评估模型的收敛性^[23]，基于后验分布推导结果，用于预测28天内的死亡风险。

鉴于初始组合模型假设关联强度随时间推移保持不变，我们纳入了一个具有时间自然立方样条曲线的相互作用项，以评估通气无效与死亡率之间的关联是否随时间推移持续存在。我们还探讨了随着时间推移，每日高强度暴露于通气无效（定义为PaCO₂>50 mmHg或VR>2）对28天死亡率的影响。

此外，我们通过计算相应时间内每例受试者纵向剖面下的面积和规定阈值上的面积，对累积暴露于PaCO₂或VR升高的影响进行了定量分析。

为了减少缺失数据所引起的偏倚，我们采用链式方程多重插补（MICE），生成了5个插补数据集来处理缺失值。为了验证研究结果的稳健性，在未进行插补的情况下，我们使用完整病例再次进行了组合模型分析。我们还根据几个因素进行了亚组分析，包括年龄、性别、APACHE评分、PaO₂/FiO₂比值、ARDS的主要风险因素、镇静剂或神经肌肉阻滞剂（NMBA）治疗以及血管加压药或正性肌力药治疗。基于现有知识或四分位距（IQR）推导连续变量的临界点。P值<0.05（双侧）表示差异具有统计学意义。采用R版本4.1.2（R Core Team 2021, Vienna, Austria）进行所有统计分析。

结果

研究患者

在审查完3027例患者的数据以后，我们在最终分析中纳入了2851例患者（附加文件1：图S3）。患者的中位年龄为52岁（IQR 40-63），其中男性占51.6%。ARDS的主要病因包括肺炎（58.1%）、脓毒症（19.9%）和误吸（11.4%）。有创机械通气的中位持续时间为9天（IQR 4-28天），总体28天死亡率为21.3%。

相较于存活者，非存活者年龄更大、BMI更低、APACHE III评分更高，且接受镇静剂或NMBA治疗的可能性更低。在队列中，1886例（79.0%）患者的潮气量≤8 mL/kg PBW（该数据已考虑了缺失值）（附加文件1：表S2）。机械通气第0天，1542例（80.2%）患者的平台压≤30 cmH₂O，952例（49.6%）患者的驱动压≤15 cmH₂O。重要的是，存活者与非存活者之间的吸气峰压和驱动压无显著差异（表1）。

死亡率与基线通气参数之间的关联

本研究发现PaCO₂或VR与28天死亡风险呈现U形关系。在调整协变量后，发现通气无效（表现为高碳酸血症（PaCO₂>50 mmHg）或高VR（VR>2））与28天内死亡风险增加有关（图1A和图1B）。

在调整多个协变量以后，包括年龄、性别、BMI、APACHE III评分、合并症（高血压、糖尿病、慢性肺病）、潮气量/PBW、PEEP、镇静剂或NMBA治疗或血管加压药或正性肌力药治疗和PaO₂/FiO₂，只有基线通气比率（VR）仍然与死亡率显著相关（HR 1.101，95% CI 1.009-1.201）。相反，在调整协变量后，发现PaCO₂与死亡率并无显著关联（HR 1.003，95% CI 0.995-1.011）（附加文件1：表S3）。

在整个队列中，2769例患者（97.1%）具有完整的第0天PaCO₂数据，其中12.4%的患者出现二氧化碳清除能力受损（PaCO₂>50 mmHg）。此外，2673例患者（93.8%）具有完整的第0天VR数据，38.4%的患者的VR>2。根据基线PaCO₂和VR水平，患者特征和干预存在显著变异（附加文件1：表S4-S5）。

通气参数的强度随时间变化情况的效应

组合模型分析显示，在调整协变量以后，随时间变化的通气比率（VR）（HR 1.548，95% CI 1.309-1.835）与死亡风险增加显著相关。相比之下，随时间变化的PaCO₂（HR 1.008，95% CI 0.997-1.018）与死亡率并无显著关联，这一结果与基线特定原因Cox比例风险模型的结果一致（表2）。

如图2A所示，在整个通气过程中，PaCO₂强度与死亡率始终无显著关联。与之相反，如图2B所示，在整个机械通气过程中，VR始终与28天死亡率有关。轨迹图和密度图证实组合模型具有良好的收敛性（附加文件1：图S4-S5）。

暴露于高强度通气无效的累积效应

在每日暴露于PaCO₂>50 mmHg和VR>2的情况下，死亡风险呈持续上升趋势。在调整协变量后，每多一天暴露于高VR（>2），就会导致死亡风险相应增加（HR 1.088/天，95% CI 1.034-1.147）。然而，长时间暴露于高PaCO₂（>50 mmHg）对死亡率并无显著影响（HR 1.040/天，95% CI 0.979-1.104）（表3）。

此外，还观察到高强度通气无效具有累积效应。在调整协变量后，发现死亡风险增加与VR>2的累积面积较大有关（HR 1.085/面积，95% CI 1.050-1.122）。相反，累积暴露于PaCO₂>50 mmHg对28天死亡率并无显著影响（HR 1.002/面积，95% CI 0.999-1.004）（附加文件1：表S6）。

亚组分析与敏感性分析

亚组分析探讨了随时间变化的高碳酸血症和高VR与28天死亡率之间的关联（图3）。在疾病严重度较低的患者中（即APACHE III评分≤91（HR 1.112/天，95% CI 1.012-1.218）或PaO₂/FiO₂>150（HR 1.088/天，95% CI 1.011-1.169）），高VR与死亡率之间的关联似乎更为明显。在接受镇静剂或神经肌肉阻滞剂（NMBA）治疗（HR 1.073/天，95% CI 1.016-1.134）以及接受血管加压药或正性肌力药（HR 1.127/天，95% CI 1.030-1.232）治疗的患者中，高碳酸血症与死亡风险上升有关。

为了检验初步结果的稳健性，我们在排除缺失随访期间PaCO₂和VR纵向数据的患者以后，再次进行了组合模型分析。完整数据集的结果与根据插补数据集推导的结果一致（PaCO₂：HR 1.073，95% CI 0.998-1.158 vs. VR：HR 1.088，95% CI 1.021-1.164），这证实了我们的结果的稳健性（附加文件1：表S7）。

讨论

在临床实践中，对ARDS患者实施机械通气时，对血氧饱和度的关注往往会掩盖通气评估的重要性。PaCO₂和通气比率（VR）等指标不仅易于获取，而且能够有效提示通气无效的问题，但这些指标在临床研究中尚未获得充分的认识和关注[24]。本研究强调了PaCO₂和VR与28天死亡率之间的纵向关联，这表明在整个机械通气过程中，临床医生都应重视VR。我们还发现，在不同时间和不同剂量下暴露于高度通气无效（VR>2而非PaCO₂>50 mmHg）与ARDS的死亡率增加有关。

PaCO₂是一个常规监测的参数，与肺泡通气量相关，当出现通气无效或肺换气不足时，其水平往往会随之升高。相较于VR，高碳酸血症所反映的通气无效情况与ARDS预后并无显著关联。这种差异的出现可能归因于允许性高碳酸血症在接受肺保护性通气的患者中所发挥的有益效应^[25]。通过耐受PaCO₂水平升高，允许性高碳酸血症能够减轻机械拉伸作用及发挥抗炎效应，进而缓解急性肺损伤^{[26, 27]}。此外，高碳酸血症还能通过促进支气管扩张和增强缺氧性血管收缩作用改善通气/血流比，有助于更好的肺部和全身血氧饱和^[28]。

无因次VR是目前公认的评估肺部死腔的指标^[29]。肺部死腔的增加表明肺部清除CO₂的效率低下，这可能导致高碳酸血症。鉴于死腔的解剖部分通常不变，在保持稳定呼吸率的同时，增加潮气量（VT）能够提升肺泡通气量，从而有效降低PaCO₂。VR体现了这种权衡^[30]。高VR（VR>2）所反映的通气无效情况与ARDS患者病死率增加独立相关^[31]。然而，VR在生理性死腔定量分析中的应用可能受到静脉血掺杂和CO2生成等因素的限制^[9]。因此，VR可作为整体气体交换效率的衡量标准，并可量化通气/血流比失调^[29]。VR有望成为对传统血氧饱和度指标无法捕捉的ARDS患者进行分层的简便方法。

我们进一步尝试通过亚组分析明确ARDS的异质性。在严重度较低的病例中（基于APACHE III评分和PaO₂/FiO₂评分），高VR与死亡率之间具有较强的关联这一研究结果仍处于探索阶段，与既往研究一致^[32]。若这些病例的高VR，可能表明对潜在病理生理过程出现早期不适应性反应，如轻微的呼吸肌疲劳或早期通气/血流比失调。相比之下，在疾病更为严重的患者中，VR升高可能只是整体危重疾病的一种指标，在这种情况下，多个器官系统已经受损^[33]。这可能会淡化VR对死亡率的具体影响。今后，应当在重点假设和深入机制见解的引领下，开展各项前瞻性和干预性研究，进一步探索VR在ARDS不同严重度中的临床意义。

本研究对于解读既往研究而言具有重要意义。首先，我们延长了VR及其与死亡率关联的评估时间，记录了VR在通气过程中的动态变化。其次，本研究采用贝叶斯组合模型解释基线混杂因素以及随时间变化的混杂因素，可以更为精确地估算时间关联。再次，我们确定具有临床意义的阈值为VR>2，这一结果与先前的研究所提供的证据一致^{[8, 31]}。最后，本研究采用较大规模的样本量，提高了数据的统计把握度，并提高了本研究中观察到的关联的稳健性以及外部效度。总之，我们的结果强调了VR的预测作用，并着重强调了在该领域内开展具有足够统计把握度的研究的重要性。

本研究存在以下几个局限性。首先，本研究是一项基于4项随机对照试验的数据集所进行的回顾性观察性分析。这种设计难免会面临一些挑战，例如存在缺失值和无法推断因果关系。其次，我们的数据集包含在每天上午的标准时间采集的动脉血气和通气数据。这些测量结果可能不是同时采集的，或者无法在一天内完整采集通气参数。为了解决这些局限性，需要开展一项前瞻性研究来确认这些研究结果，并探讨其对临床干预的潜在意义。

结论

综上所述，在接受有创机械通气的ARDS患者中，VR所反映的通气无效情况与死亡率增加有关。长期暴露于高VR与死亡率增加有关，这凸显了密切监测VR的重要性。然而，鉴于本研究采用回顾性设计，所得结果仅表明变量之间存在关联，而非因果关系，因此需要开展精心设计的前瞻性研究进行进一步的验证。

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