24例KCNQ2基因变异癫痫患儿的临床表型与基因型分析

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王丽辉, 崔丽平, 杨花芳, 刘兰, 唐晓娜, 赵青, 王欣, 李宝广. 24例KCNQ2基因变异癫痫患儿的临床表型与基因型分析[J]. 临床儿科杂志, 2025, 43(2): 93-98 DOI:10.12372/jcp. 2025.23e1140

WANG Lihui, CUI Liping, YANG Huafang, LIU Lan, TANG Xiaona, ZHAO Qing, WANG Xin, LI Baoguang. Clinical phenotype and genotype analysis of 24 epileptic children with KCNQ2 gene variation[J]. Journal of Clinical Pediatrics, 2025, 43(2): 93-98 DOI:10.12372/jcp.2025. 23e1140

本文作者：王丽辉¹   崔丽平²  杨花芳¹  刘 兰¹唐晓娜¹   赵 青¹  王 欣¹  李宝广¹

作者单位：1. 河北省儿童医院神经内科 河北省小儿癫痫与神经疾病重点实验室（河北石家庄 050031）；2. 石家庄市第四医院 儿童保健科（河北石家庄 050011）

摘要：目的 探讨KCNQ2基因（OMIM#602235）变异癫痫患儿的临床表型及基因特点。方法 回顾性分析2018年10月至2022年11月经外显子测序发现的KCNQ2基因阳性癫痫患儿的临床资料，总结基因型特点及治疗情况。结果 24例KCNQ2基因变异（NM_172107）癫痫患儿中，男14例、女10例。癫痫首次发作年龄为生后17小时~5岁，其中≤6个月的16例（66.7%）。根据临床预后分为良性家族性新生儿癫痫（BFNE）1例，良性家族性婴儿癫痫（BFIE）6例，不能分类的自限性癫痫综合征4例；KCNQ2-发育性癫痫性脑病（KCNQ2-DEE）13例。基因变异以错义突变为主（62.5%），同时发现7个新的KCNQ2突变位点，其中c.1411C>T评估为致病性变异，c.602G>C、c.1031G>A、c.2159_2173del（p.720_725delinsR）评估为可疑致病变异。24例患儿的中位随访时间为40个月，13例KCNQ2-DEE存在不同程度的发育迟缓，其余11例总体预后较好，认知发育正常。结论KCNQ2变异患儿癫痫发病年龄主要为新生儿期及婴儿早期。KCNQ2-DEE预后差。建议婴幼儿期不明原因的癫痫发作应尽早行基因检测，以明确诊断。

关键词：KCNQ2基因；良性家族性新生儿癫痫；良性家族性婴儿癫痫；早发癫痫性脑病；钾通道

癫痫的病因包括先天遗传因素和后天获得性因素，目前认为遗传因素在约70%的癫痫患儿中起重要作用，包括单基因遗传、多基因遗传、染色体异常及线粒体基因变异等各种遗传变异^[1]。已知的癫痫相关致病机制与离子通道、突触形成、DNA修复、转录调控以及神经细胞内各种转运体等有关^[2]，其中钾离子通道相关基因是最常见的癫痫易感基因之一，而KCNQ2基因是此类基因的核心成员之一^[3]。KCNQ2是位于20q13.3上的电压门控钾通道基因，编码蛋白为钾离子通道蛋白亚基Kv7.2。该蛋白亚基有6个跨膜区域，命名为S1、S2、S3、S4、S5、S6，S4区为重要的电压感应区（voitage sensing domain，VSD），S5~S6之间存在一个P环区域，对钾离子具有选择性^[4]。该蛋白还包含N端胞质尾和长C端区域，C端区域有4个α螺旋区（A、B、C、D）。已知KCNQ2与KCNQ3形成异四聚体离子通道（简称M通道），M电流是一种缓慢激活和非失活的电压门控钾电流，它通过防止重复的神经元放电来调节神经元的兴奋性^[5]。所以KCNQ2基因变异影响M电流，导致神经元过度兴奋，从而引发癫痫^[6]。KCNQ2基因的变异类型和变异位点与临床表型具有关联性，涵盖了病情较轻的自限性（家族性）新生儿癫痫、病情较重的发育性癫痫性脑病（developmental and epileptic encephalopathy，DEE）以及中间表型。也有研究报道KCNQ2基因与认知发育相关，其变异可导致发育落后^[7]。本研究归纳KCNQ2基因变异24例患儿的基因特征及临床资料，进行遗传学特征分析，指导临床早期诊断和治疗。

1  对象与方法

1.1 研究对象

回顾性分析2018年10月至2022年11月于河北省儿童医院神经内科就诊的KCNQ2基因阳性的癫痫患儿的临床资料。纳入标准：①年龄≤6岁；②符合2022年癫痫综合征的分类和诊断标准^[8]；③均完成外显子测序（WES），明确携带KCNQ2基因变异。排除标准：①围生期脑损伤或脑结构异常、中枢神经系统感染所致癫痫；②代谢性疾病所致癫痫；③存在可导致癫痫发作的免疫性疾病。

1.2 方法

1.2.1 临床资料收集 包括性别、起病年龄、个人史、家族史、发作类型、发作频率及治疗情况、智力运动发育情况、血生化指标、血尿遗传代谢指标、头颅磁共振成像（MRI）、视频脑电图、家系成员基因报告。

1.2.2 基因检测和突变分析 收集患儿及家属的外周静脉血各2mL，通过乙二胺四乙酸盐抗凝处理，应用QIAampDNA提取试剂盒提取基因组DNA。通过应用WES捕获试剂盒（北京迈基诺）对患儿及父母的基因外显子区域及其上下游50bp区域进行捕获。然后通过高通量测序平台DNBSEQ-T7测序仪（华大基因，深圳，中国）进行双端测序，约150bp。目标基因测序后，去除测序接头及低质量数据。运用BWA软件对比到参考基因组上（hg19版本），对测序均一性、深度以及探针特异性进行统计分析。对新发现突变，依据人类基因突变数据库（HGMD），人类孟德尔遗传数据库（OMIM）来确定新突变位点。依据美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）制定的测序变异解读指南进行致病性分析^[9]。

1.2.3 智力测试 通过门诊每间隔3~6个月随访1次，主要随访内容包括癫痫发作类型、发作频率、抗发作药物种类和剂量，并采用Gesell（0~6岁）发育量表评估患儿神经发育水平，结果用发育商数（DQ）表示。75＜DQ＜85为边缘水平，55≤DQ≤75为轻度发育迟缓，40≤DQ＜55为中度神经系统损害，25≤DQ＜40为重度神经系统损害，DQ＜25为极重度神经系统损害。

1.3 统计学分析

采用SPSS 25.0统计软件进行数据分析。计数资料以例数（百分比）表示。计量资料以M（P₂₅~P₇₅）表示。

2  结果

2.1 一般情况及临床特点

携带KCNQ2基因变异（NM_172107）的癫痫患儿24例，男14例、女10例。癫痫发作年龄最小生后17小时，最大5岁，中位年龄3个月14天，其中≤6个月16例（66.7%），4例患儿在幼儿期发作，1例患儿在学龄前期出现癫痫发作。首次癫痫发作形式为强直-阵挛发作15例（62.5%），阵挛发作5例（20.8%），强直发作4例（16.7%）。有癫痫家族史3例（12.5%），热性惊厥家族史1例（4.6%）。

24例患儿中11例智力运动发育正常，其中良性家族性新生儿癫痫（benign familial neonatal epilepsy，BFNE）1例、良性家族性婴儿癫痫（benign familial infantile epilepsy，BFIE）6例、不能分类的自限性癫痫综合征4例。13例KCNQ2-发育性癫痫性脑病（KCNQ2-developmental epileptic encephalopathy，KCNQ2-DEE）患儿在抗发作药物有效控制下，均伴有不同程度的运动及智能发育落后，其中诊断为婴儿痉挛症（infantile spasms，IS）3例，大田原综合征（Ohtahara syndrome，OS）1例，Lennox-Gastaut综合征（LGS）1例。见表1。

2.2 影像学及视频脑电图结果

头颅MRI大致正常16例（70.8%），1例表现为髓鞘化延迟，1例表现为双侧大脑半球皮层薄，长T2信号范围较大，剩余6例表现为双侧苍白球长T2信号，侧脑室皮质质量减少，或表现为胼胝体变薄等。见表1。

视频脑电图表现为醒睡各期局灶性或多灶性棘波、棘慢波发放16例（66.7%）；表现为典型的睡眠期高度失律，醒睡各期广泛性棘波节律阵发3例（12.5%）；表现为全程爆发抑制图像1例（4.2%）；表现为界线性的脑电图3例（12.5 %）；正常脑电图1例（4.2%）。见表1。

2.3 KCNQ2基因变异类型

24例患儿基因变异类型包含错义突变15个，非错义突变9个（包含移码突变3个、整码突变2个，起始密码子突变1个、无义突变2个、外显子缺失突变1个）。发现7个KCNQ2基因新突变尚未见文献报道，根据ACMG指南将 c.1411C>T 评估为致病性变异（pathogenic，P），c.602G>C、c.1031G>A、c.2159_2173del（p.720_725del）评估为可疑致病变异（likely pathogenic，LP），c. 2345G>A、c.2605_ 2609del、c.2159_2173 del（p.720_724del）评估为临床意义不明确（variants of uncertainsignificance，VUS）。见表2。

2.4 KCNQ2基因变异癫痫患儿治疗及其发育情况随访

24例患儿通过单药治疗能够有效控制癫痫发作的有9例，其中左乙拉西坦（LEV）4例，奥卡西平（OXC）3例，丙戊酸钠（VPA）1例。少数患儿使用拉莫三嗪（LTG）、硝西泮片、促肾上腺皮质激素（ACTH）等。见表1。在门诊随访评估患儿发育情况，24例患儿的中位随访时间为40（26~48）个月。11例自限性癫痫综合征患儿Gesell发育量表评分DQ值在正常范围，仅有1例DQ值处于边缘状态。13例KCNQ2-DEE患儿均伴有不同程度的运动及智能发育落后。其中10例末次随访DQ值为40~55，为中度神经系统损害。

3 讨论

迄今为止，KCNQ2基因变异患儿发病年龄多见于新生儿及婴儿早期，2月龄前发病的癫痫患儿中KCNQ2基因变异者约占13%^[10]。该基因变异可导致神经系统表型，表现为严重程度轻重不一的癫痫谱系疾病，如严重的DEE、自限性癫痫和中间表型，是儿童早发性癫痫性脑病常见的原因。本研究16例KCNQ2相关癫痫患儿发病年龄≤6个月，占总体的66.7%，分布在新生儿期及婴儿早期^[11]。还有4例幼儿期发病，1例学龄前期发病，表明癫痫也可在幼儿期及学龄前期发病，扩展了KCNQ2基因变异相关癫痫的临床表型谱。相关研究曾报道过1例在青春期发病的KCNQ2相关癫痫^[12]。在新生儿期发病的患儿中，4例（80%）临床表型均为预后较差的KCNQ2-DEE，有理由推测KCNQ2相关癫痫临床表型与起病年龄有关，年龄越小，临床表型往往越严重。此类患儿往往是难治性癫痫，以不同程度的智力运动发育落后为主要特征，预后不佳。

KCNQ2相关癫痫发作期的脑电图有独特的放电模式，可作为早期诊断以及早期应用抗发作药物的重要依据。研究报道，KCNQ2-DEE脑电图特征是爆发抑制和多灶性癫痫活动，发作间期脑电图表现为爆发抑制或非特异性局灶性阵发性放电，通过视频脑电图早期识别并使用钠通道阻滞剂可能有助于控制癫痫发作^[13]。本研究中24例患儿的脑电图较多表现为醒睡各期局灶性或多灶性棘波、棘慢波发放，或尖波及尖慢波发放。通过对自限性癫痫综合征与DEE视频脑电图比较，发现有3例患儿脑电图表现为睡眠期高度失律，突变位点分别为c.2345G>A、c.1545G>C、c.997C>T，临床表型均为IS；1例脑电图表现为全程爆发抑制，该患儿突变位点c.1742G>A，临床表型为OS。这与位于不同KCNQ2蛋白区域（6个跨膜区域S1~S6形成电压感应区、孔区，胞内段）的突变有关^[14]。此4例患儿的脑电图放电模式极差，由此推测KCNQ2-DEE更易出现严重的脑电图表现；4例患儿均伴程度不等的智能发育落后，尤其是OS伴有严重的智能发育落后。

24例患儿的基因变异类型包含错义突变15个，非错义突变9个，新生突变和遗传突变各12例。本研究中发现7个新突变，其中c.1411C>T和c.1031G>A 位点突变造成的临床表型为DEE，前者单药治疗癫痫控制效果好，后者进行了多药联合治疗，两者均伴有中度智能发育落后。c.602G>C、c.2605_2609del临床表型为BFIE，抗癫痫发作药物控制效果好，生长发育同正常同龄儿童。c.2345G>A 临床表型为IS，早期通过抗癫痫发作药物及激素治疗，癫痫控制良好，现已停药，患儿运动及语言沟通能力可，学习理解能力差。2例携带c.2159_2173del突变患儿，相同位置引起的不同氨基酸改变造成了不同的临床表型，1例患儿氨基酸改变为p.720_725delinsR，临床表型为自限性癫痫综合征，且未经药物治疗癫痫未再发作，生长发育正常。另外1例氨基酸改变为p.720_724delinsR，临床表型为DEE，伴有中度智力障碍。这可能与两种突变导致钾离子通道活性受损程度不同有关^[15]。错义突变是KCNQ2相关癫痫最常见的变异类型^[16]，少数突变类型为起始密码子突变及无义突变等，本研究24例患儿携带的变异以错义突变为主，与文献报道一致^[17]。但是自限性癫痫综合征和DEE的错义突变来源都以新生突变为主，这与以往报道过的文献存在差异，需更多临床研究数据证实。

本研究患儿头颅MRI检查均未见明显结构异常，较少患儿出现双侧苍白球长T2信号，侧脑室皮质质量减少或胼胝体变薄等现象。相关研究也曾指出KCNQ2相关癫痫患儿的头颅MRI中可出现胼胝体变薄或者苍白球高信号^[18]，与本研究结果相似。

24例患儿通过单药或多药联合治疗，均能控制癫痫无发作或减少发作频率（至少＞50%）。通过单药治疗能有效控制癫痫发作的有9例（37.5%）。24例患儿的治疗药物中以 LEV、OXC、VPA、苯巴比妥使用频率较高，少数患儿使用LTG、硝西泮片、ACTH。有2例良性癫痫患儿未用药物治疗，末次随访时癫痫未再发作。结合单药控制效果及药物使用频率，提示 LEV、OXC在治疗KCNQ2相关癫痫中效果好，可作为该病早期治疗的首选。近年新出的钠离子通道阻滞剂拉考沙胺对KCNQ2相关癫痫的治疗具有一定疗效^[19]。有研究认为生酮饮食在治疗具有遗传病因的癫痫脑病患儿中有效，特别是针对SCN1A、KCNQ2、STXBP1和SCN2A基因变异的癫痫患者^[20]。钾离子通道开放剂目前主要应用瑞替加滨和依佐加滨，对于KCNQ2-DEE患儿，可采用依佐加滨治疗钾通道功能障碍^[21]。

综上所述，KCNQ2基因变异癫痫起病年龄早，发作形式以强直阵挛为主，DEE预后较差，均伴有不同程度的智能发育落后，对于婴幼儿期不明原因的癫痫应选择性地进行基因检测有助于癫痫疾病的分型及个体化治疗，7个未报道突变位点丰富了KCNQ2相关疾病的基因谱。

参考文献：略。