CTM期刊 | DNA 稳定剂：ATF3 缺陷与主动脉瘤夹层的新发现

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主动脉瘤和夹层(AAD)是一种严重的心血管疾病，其特征是血管平滑肌细胞(VSMC)的进行性丧失和细胞外基质的分解，最终导致主动脉扩张、夹层甚至破裂，危及生命。目前，对于AAD的治疗主要依赖于手术，而缺乏有效的预防措施。近年来，研究发现VSMC的表型转换和凋亡在AAD的发生发展中起着重要作用。然而，导致VSMC表型转换和丧失的分子机制尚不清楚。

2024年12月27日，华中科技大学同济医学院的研究团队在《Clinical and Translational Medicine》发表了一篇题为“Deficiency of ATF3 facilitates both angiotensin II-induced and spontaneously formed aortic aneurysm and dissection development by activating cGAS–STING pathway”的文章，研究团队采用了一种发现驱动的（discovery-driven）、无偏的（unbiased）方法，对ATF3（激活转录因子3）在AAD中的作用进行了深入研究。

*以发现为驱动的：指在不确定性较高的情况下，通过不断试验、学习和调整来推动项目或创新的方法。

研究团队通过一系列体内和体外实验，研究团队揭示了ATF3在维持血管平滑肌细胞(VSMC)基因组DNA稳定性方面的重要作用，以及ATF3缺陷如何通过激活cGAS-STING通路促进主动脉瘤和夹层(AAD)的形成。这一发现不仅阐明了ATF3在AAD发病机制中的关键角色，而且证实了ATF3-P21-cGAS-STING轴在调节VSMC凋亡和表型转换中的重要性。

首先，单细胞转录组分析可以揭示不同细胞类型在AAD中的变化，并识别关键基因和通路。研究团队收集了AAD患者和动物模型中的主动脉组织，并进行单细胞悬液制备和测序，以识别差异表达的基因和通路。研究发现ATF3在AAD组织中的VSMC中表达升高，并识别出cGAS-STING通路相关基因的表达也显著上调，提示ATF3和cGAS-STING通路可能参与AAD的发病机制。

为了进一步特异性的研究ATF3在VSMC中的作用，排除其他细胞类型的影响，研究团队利用基因工程技术，将Atf3基因在VSMC中敲除，并观察Atf3 cKO小鼠在AAD模型中的表现。接着，使用血管紧张素II诱导的AAD模型，并观察Atf3 cKO小鼠主动脉的形态学变化、VSMC凋亡和表型转换等指标。结果显示，Atf3 cKO小鼠在血管紧张素II诱导的AAD模型中，主动脉出现明显的扩张、夹层和破裂，表明ATF3缺陷会加剧AAD的发展。此外，Atf3 cKO小鼠主动脉中的VSMC凋亡增加，表型转换，并出现cGAS-STING通路激活，提示ATF3通过调节cGAS-STING通路来维持VSMC功能。

为了验证这一结论，研究团队利用基因转染技术和体外细胞实验，在VSMC中敲低或过表达ATF3，并检测细胞凋亡、表型转换和相关通路的变化。更加深入的研究了ATF3缺陷对VSMC凋亡和表型转换的影响，并探究ATF3-P21-cGAS-STING轴在AAD发展中的作用机制。其中，用流式细胞术检测细胞凋亡，通过Western blot检测相关蛋白表达水平，并利用报告基因检测cGAS-STING通路活性。结果表明，ATF3缺陷会导致VSMC凋亡增加，表型转换，并激活cGAS-STING通路，提示了ATF3通过调节cGAS-STING通路来维持VSMC功能。

最后，研究团队进行了药物干预实验。通过药物干预实验可以评估ATF3和cGAS-STING通路在AAD治疗中的潜在价值。研究团队利用P21激活剂和STING抑制剂处理Atf3 cKO小鼠，来观察Atf3 cKO小鼠主动脉的形态学、VSMC凋亡和表型转换、cGAS-STING通路活性等指标的变化，来揭示其对AAD发展的影响。

基于这些发现，未来的研究将致力于深入探索ATF3在不同类型细胞中的作用机制，并开发针对ATF3或cGAS-STING通路的新型药物。这些药物有望为AAD患者提供更为有效的预防和治疗策略，从而降低AAD相关的发病率和死亡率。此外，研究团队还将继续探索其他可能影响AAD发生的分子途径，以期为这一严重心血管疾病的治疗带来更多希望。