处理胆汁酸腹泻：争论的各个方面

概述

介绍

胆汁酸腹泻是肠道症状的常见原因，并且经常被忽视或误诊。管理的许多方面仍然存在争议。

涵盖领域

对于功能性腹泻或腹泻为主的肠易激综合征患者，应怀疑原发性特发性疾病。次要原因包括回肠切除、炎症和胆囊切除术后。诊断测试在全球范围内各不相同，许多国家都无法进行，需要进一步完善测试策略。治疗通常是长期症状控制，而不是逆转致病因素，而致病因素仍在确定中。胆汁酸螯合剂仍然是使用的主要药物。它们相对便宜，并且现在可以获得考来维仑的质量更高的数据。然而，最佳使用，包括时间和配方，需要澄清。GLP-1 受体激动剂利拉鲁肽也有效，但其作用机制以及这种作用是否对其他类别成员具有共同性尚不清楚。它们更昂贵，而且可用性也各不相同。FXR 激动剂也可能有效，但需要进一步验证。饮食因素在症状发展中的作用是患者主要关心的问题，需要更正式的研究。

专家意见

基于最近的发现，胆汁酸腹泻需要进一步投资于病因、诊断和治疗，以指导当前和未来的患者护理。

通俗易懂的语言总结

胆汁酸腹泻 (BAD) 会导致频繁稀便，需要紧急排泄，有时会导致失禁。它可能是手术或其他肠道疾病的并发症，并产生与肠易激综合症类似的症状。它并不广为人知，临床医生常常无法诊断它。在本文中，我们回顾了有关如何诊断 BAD 的最新出版物。其中一些是有争议的，并且测试的可用性可能有限或准确性较差。然后我们回顾当前的治疗方法以及如何最好地管理 BAD。有一些新的治疗方法尚未得到充分证明或接受普遍使用。我们回顾这些并就当前诊断和治疗的最佳实践以及未来 5 年内可能发生的变化发表意见。

1、简介

胆汁酸腹泻是稀便和其他肠道症状的常见原因，但常常未被识别或误诊。这种情况在 50 多年前就已被描述过，当大多数当今治疗的基础确立时，但诊断和管理的许多方面仍不清楚或存在争议表1。

表 1.胆汁酸腹泻——有争议的领域。

幸运的是，新的发现为治疗这种情况提供了替代方案。最近对PubMed 进行的一项有关胆汁酸腹泻/腹泻或胆汁酸吸收不良的检索发现了 2014 年至 2024 年期间的286 篇出版物。我们在此精选并回顾了一系列提供新鲜观点和创新方法的出版物。

2. 原因

由于电解质和水的吸收和/或分泌受损，大肠中过量的胆汁酸会导致稀松的、不成形的粪便。结肠蠕动会增加，并会增加患者可能出现的尿急和大便失禁。不同的胆汁酸对法尼醇 X 受体 (FXR) 或 G 蛋白胆汁酸受体 (GPBAR1，也称为 TGR5) 具有不同的作用。这是最近评论的主题。

结肠胆汁酸过量可能是由于吸收不良或过量产生而导致的，其中胆汁酸合成的调节反馈受到干扰。通常，当回肠吸收产生激素成纤维细胞生长因子 19 (FGF19) 分泌时，就会发生反馈，从而减少肝脏中胆汁酸的产生。FGF19 生成受损导致胆汁酸生成过多。

表2列出了与 BAD 相关的条件，专家们对此达成了普遍共识。1986年将它们分为三种类型，并于2019年提出了第四种类型，并被认为是主要形式和 1 次要形式。原发性特发性疾病在诊断为功能性腹泻或腹泻型肠易激综合征 (IBS-D) 的人群中很常见，评论表明这些疾病的患病率约为 30%。由此得出估计人口患病率超过 1%。

表 2.与胆汁酸腹泻相关的病症。

注：与胆汁酸腹泻相关的各种病症被归类为原发性或继发性病症。类型是指参考文献 7 中最初提出的分类，并在参考文献 8 中进行了额外修改。+++、++、+、?+、- 和 ?指对生产过剩或吸收不良的支持强度。对于某些病症（例如乳糜泻）的证据很薄弱。

BAD 的次要原因包括针对克罗恩病和神经内分泌肿瘤等疾病的回肠切除术。回肠炎会通过影响胆汁酸吸收而产生腹泻，但也会减少 FGF19 的产生。胆汁酸引起的腹泻在右半结肠切除术后、胆囊切除术后和盆腔放射治疗后很常见。在这些程序以及其他相关情况下，BAD 经常被忽视。使用二甲双胍和来那度胺等药物引起的肠道症状可能是由 BAD 引起的。临床医生和卫生团队总体上需要提高认识，因为太多患者未得到诊断，并且遭受不必要的症状和检查时间过长。

3. 诊断测试

BAD 认识不足的原因之一是，对该病症没有全球公认的定义，因此诊断方法会有所不同。表3列出了一些使用的方法。这些因地点而异，有些在某些国家/地区不可用或仅在专业中心进行。特别需要进一步完善检测策略，以提高灵敏度，以便检测出尽可能多的患者。但需要强调的是，临床医生最重要的需要是将BAD视为一种可能的诊断并尝试做出诊断。

表 3.胆汁酸腹泻的诊断。

注：SeHCAT：75Se-高胆酸牛磺酸；HPLC：高效液相色谱法；MS：质谱；C4：7α-OH-4-胆甾烯-3-酮；FGF19：成纤维细胞生长因子19。

3.1.硒化CAT

在英国和丹麦等已经使用SeHCAT检测多年的国家，这种核医学检测普遍被广泛接受。它测量7 天时γ 标记的合成胆汁酸⁷⁵ Se-高胆酸牛磺酸 (SeHCAT)的保留和损失，被认为是金标准研究。慢性腹泻调查的临床指南建议考虑使用 SeHCAT（如有）。测试的性能和技术细节指南已发布。辐射暴露较小，同位素相对稳定，这意味着自生产之日起可用保质期为 18 周。然而，SeHCAT 测试胶囊的产量有限。需要两次到核医学科就诊。通过超过 7 天的测量，可以对不同食物含量、膳食量和肠道蠕动引起的胆汁酸分泌和重吸收的变化进行平均。停止使用胆汁酸螯合剂对于避免其与 SeHCAT 结合是必要的，这可能会使已经开始治疗试验的患者的症状恶化。

保留值呈连续分布，针对不同严重程度的 BAD 使用特定的截止值。重度 BAD 定义为保留 <5%，中度 BAD 为5-10%，轻度 BAD 为 10-15%。正如 2023 年最近发表的考来维仑试验所示，这些临界值在预测对胆汁酸螯合剂的反应方面具有不同的敏感性和特异性。NICE 最后一次审查 SeHCAT 测试时，没有足够的高质量试验证据，建议进一步研究。诸如此类的研究，所有患者均在不知情的情况下接受 SeHCAT 结果的治疗和评估，发现 SeHCAT <10% 的比值比为 11，可预测缓解，应提供SeHCAT的临床价值和地位的无争议证据。

3.2.粪便总胆汁酸或特定胆汁酸测量

收集粪便来测量胆汁酸是量化胆汁酸损失的明确方法，但这在接受方面存在问题，特别是在按规定饮食进行 48 小时收集的情况下。这种较长的收集有助于平衡变异性，但单个粪便样本也已被证明是准确的。最近，研究表明，干燥的粪便斑点也可以用来确定存在哪些胆汁酸。

胆汁酸可以使用市售的 3-α-羟化酶酶活性进行测量。这是“总胆汁酸”的衡量标准，能够识别 SeHCAT 定义的更严重的 BAD 病例，尤其是患有克罗恩病的病例。这项研究报道，使用 1.6 μmol/g 的胆汁酸截止值检测 SeHCAT 保留率 <15% 时，灵敏度为 90%，特异性低至 25%。接受者操作特征 (ROC) 曲线下面积 (AUC) 为0.698，但在检测 SeHCAT <5% 时提高到0.832，但灵敏度降低且出现许多假阴性。此外，该测定不测量异胆汁酸，异胆汁酸的 3-OH 基团位于 β 位，并且占粪便胆汁酸的很大比例，约为 25%。目前尚不清楚该测定的性能是否可以改进以使其成为可靠的筛选测试。

BAD 中初级胆汁酸的比例增加，这可以用作诊断测试，特别是在 SeHCAT 不可用的情况下，例如在美国。为了确定这一点，需要通过质谱法测量目标胆汁酸，这在临床实验室中并未广泛使用，并且不一定能够检测粪便中日益被认可的各种胆汁酸代谢物。不同的胆汁酸种类对 BAD 中水样便和其他临床症状的发展有不同的贡献。尽管二羟基胆汁酸、脱氧胆酸和鹅去氧胆酸（次级胆汁酸和初级胆汁酸）的作用多年前就被确定为促进分泌，但它们的作用有何不同尚不完全清楚。

需要更多地了解初级胆汁酸增加与症状的关系。只有一部分 SeHCAT 值低的患者初级胆汁酸升高。总胆汁酸升高或初级胆汁酸升高的患者组的临床结果存在差异。粪便微生物胆汁酸代谢对于次级胆汁酸的产生至关重要。对诊断为 BAD 的患者的这些差异的定义可能会导致另一种识别方法。对慢性腹泻患者和粪便胆汁酸最高百分位的患者进行详细研究，对代谢和细菌种类差异产生了新的见解。另一个重大发现是，结肠镜检查时在回肠和盲肠中看到的细菌生物膜与粪便胆汁酸增加密切相关。诊断，甚至治疗，最终可能基于这些发现。

3.3.血液检查

血清标记物 7α-OH-4-cholesten-3-one（C4、7αC4 或 7HCO）多年来已在各个专业中心用作新胆汁酸合成的标记物。这是通过 HPLC/质谱法测量的，不同实验室和不同标准有所不同。胆汁酸丢失增加的患者合成增加，C4值升高表明存在 BAD。该测试通常在回肠切除和/或克罗恩病患者中出现异常，但在接受 BAD 检查的 IBS-D 症状患者中发现更大的变异性。该值代表单个时间点，与 7 天 SeHCAT 测试的累积结果不同，并且受到收集时间和某些其他因素（例如酒精摄入量和肝病）的影响。

使用最近考来维仑试验的结果对包括 C4 在内的诊断测试进行了比较。在预测治疗反应方面，C4 不如 SeHCAT。>46 ng/mL 的截止值具有 47% 的敏感性和 92% 的特异性。该值与梅奥诊所使用的临界值类似，单独使用或与粪便胆汁酸测量结合使用。机器学习方法显示，使用较低的截止值 (> 31 ng/mL) 结合每日水样大便次数 > 1.1 的值更好，分别为 70% 和 95%，加上粪便胆汁酸测量值可将这些值增加分别到 77% 和 93% 。

已评估其他血液标记物。回肠激素 FGF19 明显参与胆汁酸合成的反馈调节，并且在 BAD 中较低。它已成为多项研究的主题，但作为诊断测试不如 C4 或 SeHCAT 准确。另一种有趣的方法是比较患者与对照组的脂质代谢组学，识别出多种代谢物，将这些代谢物组合起来，可以提供敏感性和特异性分别为 78% 和 93% 的 BAD 诊断测试。这与 C4 的最佳值相当。进一步的研究很可能可以进一步优化血液和粪便标记物，以提高诊断性能，但目前这些标记物的敏感性、特异性、易用性和成本效益存在争议。

3.4.尝试治疗（诊断性治疗）

识别可能患有 BAD 的患者的一个简单方法是尝试使用胆汁酸螯合剂（例如考来烯胺或考来维仑）进行治疗。对于许多缺乏 SeHCAT 或专门实验室测试的临床医生来说，试验可能是唯一可用的诊断方法。直到最近才对此进行正式研究。在一系列慢性腹泻患者中，所有患者均接受考来烯胺(消胆胺）治疗，其中 28% 的临床反应持续超过 6 个月，与其他诊断研究中发现的比例相似。在对治疗试验反应者的进一步分析中，这些作者发现 SeHCAT 测试结果并未预测初始反应，但约一年内更持久的反应与之密切相关。

在回肠末端克罗恩病、回肠切除术、右半结肠切除术或胆囊切除术等继发性疾病中进行治疗试验是合理的，因为 BAD 的预测概率很高。对于没有既往病史、可能被诊断为 IBS-D 的患者，SeHCAT 的诊断率仍为 35% 。在与这些类似的患者中，与 C4 或 SeHCAT 相比，对考来维仑经验性治疗的反应不足以诊断 BAD。由于许多被诊断患有 BAD 的患者难以耐受和坚持使用胆汁酸螯合剂，明确的独立诊断使他们能够坚持治疗或尝试替代疗法。

4. 治疗管理

4.1.胆汁酸螯合剂

这些药物是为了长期控制症状，而不是为了逆转致病因素。它们在小肠和大肠中结合胆汁酸，阻止其对液体分泌和吸收的作用，但也会导致胆汁酸损失，并损害胆汁酸激活的 FXR 和 FGF19 合成的负反馈控制。

50 多年前，考来烯胺首次用于治疗BAD，并且对临床症状的明显益处导致缺乏现代随机试验。一项小型随机试验选择了羟丙基纤维素作为安慰剂，羟丙基纤维素本身具有胆汁酸结合特性。这两种药物都能改善症状，考来烯胺的改善效果更好，尤其是水样腹泻的减少效果明显更好。考来烯胺并不总是具有良好的耐受性，伴有腹胀和恶心，可能是因为随餐过量服用导致胆汁酸在小肠中结合。当在睡前与膳食分开服用时，患者报告有更好的反应，但这需要确认。人们已经尝试研究肠包衣、结肠释放制剂，这会减少胆汁酸产生的反馈调节中不必要的变化，并有望减少脂肪、维生素或其他药物的吸收不良。

考来维仑比考来烯胺的耐受性更好。现在有良好的临床试验证据证明其对克罗恩病患者的疗效。以及其他没有IBD的患者。起效很快，因此这项随机、安慰剂对照试验的双盲阶段只有 12 天，但应答者继续服用考来维仑或考来烯胺至少 6 个月并获益。其他试验表明对考来维仑的反应持续存在。在该试验的众多见解中，考来维仑显着改善了生活质量，几乎没有不良反应，并且 SeHCAT 和 C4 的相对值显示在反应预测中。

另一种胆汁酸螯合剂考来替泊已被一小部分患者成功使用，但其可用性现在受到限制。有趣的是，一些患者发现 ispaghula（车前草）壳有帮助因为这可能结合胆汁酸和水。这种药物广泛使用且价格低廉，洛哌丁胺也是如此，它也经常被用来帮助减少紧迫感。

4.2. GLP1-受体激动剂

过去十年中，GLP-1 受体激动剂已成功用于治疗许多 2 型糖尿病或肥胖症患者。令人惊讶的是，许多患有 BAD 的人在服用利拉鲁肽后发现症状有所改善。这一观察导致了一项随机、双盲试验，比较了利拉鲁肽和考来维仑超过 6 周的情况。每日皮下注射的利拉鲁肽对大便稠度的改善与考来维仑相似，并且在减少大便频率方面更有效。与考来维仑不同，利拉鲁肽还改善了 BAD 病理生理学的生物标志物：粪便胆汁酸、SeHCAT 滞留、C4 和 FGF19 血液水平。这些变化似乎是由于小肠运输减慢，从而可以更好地吸收胆汁酸，但这一机制和其他机制需要进一步研究。利拉鲁肽对几位继发肠切除术后 BAD 的患者也有效。

尚不确定利拉鲁肽的这些作用是否与此类其他药物相同。每周注射一次的索马鲁肽在单个病例中不如利拉鲁肽有效。以及班级其他成员的影响尚未正式报告。它们比胆汁酸螯合剂贵得多，并且随着全球产量的增加以满足需求，它们的可用性也各不相同。在更多地了解其作用机制和成本效益之前，它们在 BAD 患者中的普遍使用仍然存在争议。

4.3. FXR激动剂

FXR 通路激动剂药物是治疗 BAD 的有吸引力的候选药物。回肠 FGF19 受到胆汁酸（天然 FXR 激动剂）的强烈刺激。FGF19 减少肝脏胆汁酸合成并逆转过度的胆汁酸合成。奥贝胆酸是一流的 FXR 激动剂，已在 BAD 患者中进行了原理验证 2 期研究。发现了 FGF19、C4 和临床症状的变化。已有长期治疗病例报道，但尚未进行奥贝胆酸的进一步试验。

另一种 FXR 激动剂tropifexor 已在 BAD 中进行了研究。尽管tropifexor 被证明可以增加 FGF19、减少 C4 并减缓结肠运输，但尚未发现显着的临床效果。合成的 FGF19 类似物 aldafermin 也在 BAD 患者中进行了试验。在 1 毫克/天的剂量下，发现 C4 和胆汁酸发生变化，4 周后粪便稠度略有改善。这些药物影响 FXR/FGF19 通路的研究结果需要进一步开发才能推荐临床使用。

4.4.饮食因素

饮食如何影响他们的症状是 BAD 患者主要关心的问题。对体重的担忧往往会加剧这种情况，或血脂异常，尤其是高甘油三酯血症，这在 BAD 中很常见。事实证明，遵循低脂肪饮食的好处，但一直缺乏系统的研究。

一项针对 400 多名 BAD 患者（大多数被诊断患有 SeHCAT）的调查发现，88% 的人报告有食物不耐受。他们确定了对一系列不同食物的敏感性，包括外卖餐、炸鱼薯条、奶油酱、奶油和大量水果。与胃绞痛反射相关的肠道蠕动似乎很重要，因为几乎所有食物都会在摄入后 30 分钟内触发症状。通常避免脂肪食物和乳制品。肯定需要对此进行更多研究，还需要研究FODMAP 不耐受对症状的影响，以及避免此类腹泻的好处。需要基于可靠的证据提供个性化的建议。

5、专家意见

这篇综述确定了许多领域，最近对 BAD 的研究已经产生了新的证据，支持不同的诊断方法，以及对既定的和新颖的治疗方法的反应。50 多年来的进展缓慢，但最近 10 年的活动似乎有所增加。希望这些新出版物能够提供更多动力。

更广泛地认识胆汁酸腹泻至关重要。诊断 BAD 患者的临床医生经常看到多年来（或几十年）遭受痛苦的患者，通过正确的治疗，症状在几天内就会消失。由于大便紧迫和失禁，以及由此产生的焦虑和抑郁，他们的出行能力或满足就业和社会需求的能力可能受到极大限制。必须认识到这种情况可能导致的残疾，并在诊断指南和研究重点中发挥更重要的作用。

诊断方法需要完善。需要扩大 SeHCAT 测试的可用性以做出明确的诊断，也许更多的使用会导致每次测试的成本降低。使用血液或粪便进行的简单、廉价的预筛选测试需要进一步确认以确定其位置。需要考虑到他们相对较低的敏感性，以确保被告知患有 IBS-D 的患者能够接受正确的诊断和治疗。在已确定的 BAD 次要原因（例如回肠切除术）中，预测试概率较高，支持在该组中使用这些测试作为更简单的方法。

最近对 SeHCAT 诊断的 BAD 患者代谢组学变化的研究仍在不断发展，可能是一种更强大的诊断方法，但这些方法尚未准备好广泛使用。粪便初级胆汁酸升高是最确定的，但可用性有限，导致这种升高的代谢和微生物变化需要得到证实。进一步的研究可能表明，几种不同的途径可以导致粪便分泌胆汁酸增加和临床症状的总体结果。

胆汁酸螯合剂（尤其是考来维仑）的既定治疗方法现在有更好的临床试验证据证明其有效性，特别是在 SeHCAT 诊断的患者中。由于制药公司或国家研究计划缺乏对其使用和长期价值的投资，这些数据的获取速度很慢。这似乎正在改善。需要注意如何使用这些药物来结合结肠胆汁酸，而不是在小肠中最大量地结合，并在进餐时给药以降低胆固醇。需要通过调整时间和结肠释放形式来研究有效性差异。

利拉鲁肽对症状的显着益处和生物标志物逆转的意外发现最令人感兴趣。鉴于除糖尿病和肥胖症以外的多种疾病对 GLP-1 受体激动剂的需求，其普遍可用性有限且其成本远高于螯合剂。其他类似药物还需要研究。

这些发现再次引起人们对肠道蠕动及其如何影响胆汁酸吸收和反馈抑制的关注。这种机制相对于其他病理生理过程的重要性仍然存在争议。FGF19 对胆汁酸合成的反馈抑制受损是另一个相关机制，其中奥贝胆酸、tropifexor和 aldafermin 的有限研究已经显示了其影响。此外，饮食影响和肠道微生物组的变化对于胆汁酸代谢和反馈也非常重要。这些都为诊断和治疗提供了新的机会，这些治疗和治疗可能具有治愈作用，而不仅仅是控制症状。

5.1.五年展望

未来五年内，BAD 的管理有可能发生长期需要的变革。可能会更好地理解不同提议机制的贡献。胆汁酸肠肝循环的不同方面（包括遗传、合成、运动、吸收、反馈抑制、微生物组、进一步代谢和结肠作用）的重叠相关性应该变得更加清晰，从而导致更好的诊断和治疗。筛选测试将被更多地采用，但 SeHCAT 将保留其决定性作用。应更好地使用胆汁酸螯合剂（国内是消胆安），并为患有重叠病症的人提供 GLP-1 RA 等替代治疗。我们将听取患者团体的反馈。应该更好地了解 BAD 的特征，减少争议，并且在临床和普通媒体中出现得更加突出。

文章亮点

• 尽管胆汁酸腹泻很常见，但经常被忽视或误诊。
• 诊断和治疗的许多方面仍然存在争议。
• 核医学 SeHCAT 测试是可靠的，可以预测治疗反应，但并不总是可用。
• 已经开发并讨论了其他几种诊断测试。
• 治疗方法是使用胆汁酸螯合剂，尤其是考来维仑。
• 新的治疗剂正在研究中。
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