残余胆固醇与妊娠中期孕妇抑郁和妊娠压力的关系研究
妊娠期女性在生理和心理上面临双重挑战，随着妊娠进展和激素水平的变化，常会引发抑郁和压力等问题［1］。持续的抑郁和高压状态可能导致母体免疫功能障碍及内分泌系统紊乱，增加妊娠并发症的风险，同时还可能通过改变激素和神经递质水平，对胎儿的神经发育和行为产生负面影响［2］。妊娠中期是孕妇生理变化的高峰期，包括激素水平波动、子宫与胎儿的生长及代谢率的变化。在这一关键阶段，保持良好的情绪对胎儿发育和母体健康至关重要。然而，现有研究表明，妊娠中期孕妇抑郁和压力的检出率仍然较高，可能会引发多种不良妊娠结局［3］。因此，进一步探讨影响孕妇抑郁和妊娠压力的因素具有重要意义。一些研究证实了胆固醇与抑郁及压力的关系，但针对总胆固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipid cholesterol，HDL-C）和低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipid cholesterol，LDL-C）的研究结果并不一致，有时甚至相互矛盾［4-5］。近年来，随着对心血管疾病研究的深入，一种新的“坏胆固醇”——残余胆固醇（remnant cholesterol，RC）逐渐受到关注。RC又称为富含三酰甘油的脂蛋白胆固醇，主要由空腹或非空腹状态下的极低密度脂蛋白、中密度脂蛋白和乳糜微粒残余物组成［6］。最新研究表明，RC与美国成年人抑郁症呈正相关，提示RC可能在抑郁症研究中具有重要作用，并且其影响抑郁症的生物学机制具有合理性［7］。然而，关于RC是否影响孕妇的抑郁及妊娠压力，尚不十分清楚。因此，本研究旨在探索RC及其他因素与妊娠中期孕妇抑郁和妊娠压力的关系，以期为孕产妇心理健康服务的改进及母婴健康的保障提供科学依据。
1 资料与方法
1.1 研究对象
选择2020年6月—2024年4月于新疆医科大学第二附属医院产科规律产检的孕妇为研究对象。纳入标准：（1）年龄20~45岁；（2）单胎妊娠，估计胎龄为6~13+6周；（3）研究对象符合随访条件，能够在整个随访期间保持参与和接受定期评估。排除标准：（1）抑郁症患者或既往有抑郁症病史；（2）患有1型或2型糖尿病；（3）患有妊娠期高血压；（4）确诊感染性疾病如乙肝、丙肝和梅毒等；（5）患有甲状腺功能亢进或减退等代谢疾病；（6）肢体残疾者或患脑器质性精神障碍；（7）非自然受精；（8）缺少妊娠早期血脂生化数据；（9）依从性差或无法理解本研究意义。本研究已经过新疆医科大学第二附属医院伦理审查委员会批准（审批号：20200531-13、KY2023112109），所有研究对象已签署书面知情同意书。
1.2 研究设计
本研究采用纵向设计，首先在妊娠早期（孕6~13+6周）收集孕妇的基线资料及空腹血液生化检测数据。随后，对孕妇进行随访，直至妊娠中期（孕24~27+6周），并完成相关量表的填写。研究开始前，课题组成员均进行统一且严格的培训。量表调查通过纸质和问卷星两种方式进行，最终数据由2名研究员核对后录入。
1.3 研究工具
1.3.1 人口学资料调查表：由研究员根据研究目的自行设计，具体包括：年龄、受教育年限、首次妊娠年龄、BMI、本次妊娠方式、妊娠后是否午休、吃早餐频率、饮食口味倾向、妊娠前的挑食行为。
1.3.2 爱丁堡产后抑郁量表（Edinburgh Postnatal Depression Scale，EPDS）：EPDS由LEE等［8］在1998年翻译并制定成中文版，其Cronbach's α系数为0.87，主要用于对产后抑郁症进行筛查，也可对孕妇的抑郁进行评估。EPDS共10个条目，各条目按照频率分为4个维度：“从不”“偶尔”“经常”“总是”，依次计0~3分。除条目1和2是反向计分外，其余条目皆为正向计分，总分为0~30分。EPDS的评分标准为：EPDS≥10分为有抑郁。
1.3.3 妊娠压力量表（Pregnancy Pressure Scale，PPS）：PPS由CHEN等［9］于1983年编制，广泛适用于妊娠期间孕妇的压力监测，其Cronbach's α系数为0.84，具有较好的信效度。量表共计30个条目，采用Likert 4级评分法，从“完全没有”到“总是有”依次计0~3分，总分为0~90分。量表得分=总分/条目数，计分评价规则为PPS≥1分为有妊娠压力。
1.3.4 血脂测量：10：00抽取孕妇隔夜空腹血样。TC、三酰甘油（triglycerides，TG）、HDL-C和LDL-C在临床实验室使用罗氏Cobas 8000全自动生化分析仪测定。RC=TC-（HDL-C+LDL-C）［10］。
1.4 统计学方法
采用SPSS 26.0和RGui 4.4.1软件分析数据。满足正态分布的计量变量采用（x±s）进行描述，偏态分布的计量资料采用M（P25，P75）表示，分类变量则以相对数描述。采用二元Logistic回归进行单因素分析，并筛选P<0.05的特征纳入多因素Logistic回归模型。为进一步明确对结局预测贡献最大的特征，采用更稳健且强大的集成学习方法——随机森林（random forest，RF）对单因素分析中具有统计学意义的变量（P<0.05）进行再次分析，并使用SHAP（SHapley Additive exPlanations，SHAP）工具对各特征的重要性进行可视化展示。以P<0.05（双侧）表示差异有统计学意义。
2 结果
2.1 一般情况
本研究随访403例妊娠早期至妊娠中期孕妇，获得有效问卷323份，失访率为19.9%。清洗错误基线数据后，最终纳入279例孕妇。结果显示，孕妇抑郁发生率为38.7%（108/279），妊娠压力发生率为20.8%（58/279）。妊娠中期抑郁者和无抑郁者本次妊娠方式、吃早餐频率、TG、TC和RC水平比较，差异均有统计学意义（P<0.05）；有妊娠压力者和无妊娠压力者妊娠后是否午休、TG、HDL-C和RC水平比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。
2.2 妊娠中期孕妇抑郁和妊娠压力的单因素分析
以妊娠中期孕妇有无抑郁（赋值：无抑郁=0，有抑郁=1）和妊娠压力（赋值：无妊娠压力=0，有妊娠压力=1）为因变量，采用二元Logistic回归分析，对14个自变量进行单因素分析，结果显示，本次妊娠方式、吃早餐频率、TG、TC和RC水平对孕妇抑郁存在影响（P<0.05）；妊娠后是否午休、TG、HDL-C和RC水平对妊娠压力存在影响（P<0.05）。
2.3 构建妊娠中期孕妇抑郁和妊娠压力的多因素Logistic回归模型
以妊娠中期孕妇有无抑郁（赋值：无抑郁=0，有抑郁=1）为因变量，选择单因素分析中P<0.05的变量作为自变量，包括本次妊娠方式、吃早餐频率、TG、TC、RC，纳入多因素Logistic回归模型，结果显示，本次妊娠方式、吃早餐频率和RC水平是妊娠中期孕妇抑郁的影响因素（P<0.05）。以妊娠中期孕妇有无妊娠压力（赋值：无妊娠压力=0，有妊娠压力=1）为因变量，将单因素分析中P<0.05的变量作为自变量，包括妊娠后是否午休、TG、HDL-C、RC，纳入多因素Logistic回归模型，结果显示，妊娠后午休和RC水平是妊娠中期孕妇妊娠压力的影响因素（P<0.05）。
2.4 构建妊娠中期孕妇抑郁和妊娠压力的RF模型
以妊娠中期孕妇有无抑郁（赋值：无抑郁=0，有抑郁=1）和妊娠压力（赋值：无妊娠压力=0，有妊娠压力=1）为因变量，将单因素分析中P<0.05的特征作为自变量分别纳入RF模型（训练集∶测试集=7∶3）。结果显示，两个RF模型的AUC值均大于多因素Logistic回归模型的AUC值（0.765>0.684，0.859>0.727，P<0.05），说明RF模型的性能和拟合程度更好。
2.5 RF模型特征重要性排序可视化
使用SHAP工具展示每个特征对妊娠中期孕妇抑郁和妊娠压力RF模型的重要性（由高到低）及影响方向。图1A显示，RC对妊娠中期孕妇抑郁的影响最大，两者之间呈正相关。此外，有时或每天吃早餐和计划妊娠对模型输出负向贡献。RC对妊娠压力RF模型的预测也产生最大正向影响，见图1B。
3 讨论
3.1 妊娠中期孕妇抑郁和妊娠压力现状分析
在心理学上，情绪反应包括抑郁和压力。妊娠期间抑郁可能会增加妊娠压力，而妊娠压力又可能会反作用于抑郁情绪，两者相互独立却又彼此联系，其因果关系难以判定。据报道，我国妊娠中期抑郁症状的检出率为10.26%［11］，而妊娠压力的发生率高达30.7%［12］。与之相比，本研究中的孕妇抑郁检出率（108/279，38.7%）高于妊娠压力检出率（58/279，20.8%）。主要原因可能包括：筛查工具及孕周不同；地域间对孕妇心理健康服务的意识和水平不同；地区经济状况和文化背景不同。然而，本研究结果显示，孕妇抑郁和妊娠压力的检出率较高，提示妊娠期抑郁和妊娠压力仍然是影响孕产妇身心健康的高危因素，需要更多的重视。
3.2 RC对妊娠中期孕妇抑郁的影响
在观察性研究中，传统血脂指标与抑郁的关系不一致，这会限制脂质生物标志物的临床应用。除了对常规血脂参数进一步研究外，迫切需要探索新的血脂参数来预测抑郁症状，特别是在孕妇群体中。本研究结果表明，妊娠中期出现抑郁的孕妇RC水平更高，并且在SHAP图中，RC被认定是对孕妇抑郁影响最大的特征。这意味着高水平的RC可能是抑郁的重要危险因子。目前关于RC与孕妇抑郁的关联仍需更多的临床（队列）研究来确定其潜在机制，但从生物学上看是可信的：RC和慢性低度炎症之间的因果关系已通过孟德尔随机化方法证实［13］，而研究表明炎症与抑郁密切相关，可能通过增加炎症递质如白介素6和肿瘤坏死因子α的释放，导致神经元损伤和神经递质水平改变，从而影响情绪调节［14］。基于这些发现，RC可能是通过慢性炎症与抑郁的发生发展有关。此外，研究证实高RC水平会损害内皮细胞的功能和完整性，增加血管壁的通透性，促进白细胞浸润和血小板聚集［15］。这种级联反应最终导致微血管功能障碍，促使脑内血液灌注不足，由此产生的神经元营养和氧气输送缺陷可能诱发抑郁［16-17］。
3.3 RC与妊娠中期孕妇妊娠压力的关系分析
本研究结果显示，与对照组相比，有妊娠压力的孕妇血清RC水平更高，两者之间呈正相关。现有的研究证据不足以解释RC与妊娠压力的病理学机制，但这可能与血脂紊乱有关。研究证实，血脂异常会导致体内的慢性炎症反应，这种炎症反应可能通过释放促炎性细胞因子增加孕妇的压力感受，同时还会引起氧化应激，产生大量的自由基，损伤细胞和组织，增加孕妇的身体负担和压力［18］。因此，在孕妇常规产检期间，医务人员应特别关注孕妇的妊娠压力状况。考虑到妊娠压力与孕妇抑郁症状之间的密切关系，医务人员应定期进行压力评估，以便及时识别和干预潜在的心理健康问题。同时，还应仔细查看孕妇血脂检测数据，特别是RC水平，通过及时识别异常的血脂数据，医务人员可以更早地介入，防止孕妇进入危急状态。此外，针对孕妇的营养和健康，医务人员应积极提供合理的膳食建议，并鼓励孕妇进行适当的运动。
3.4 其他因素对孕妇抑郁和妊娠压力的影响
本研究结果发现，意外妊娠和几乎不吃早餐会增加孕妇抑郁的风险。研究证实，意外妊娠的女性更容易出现抑郁情绪［19］。意外妊娠通常会带来一系列心理压力源，包括未准备好成为父母、经济负担、社会支持缺乏等。这些压力源的交互作用可能会导致孕妇发生情感障碍。此外，不吃早餐可能会导致孕妇全天能量和营养摄入不足，从而影响大脑功能和情绪调节，进而引发抑郁情绪［20］。本研究结果还发现，妊娠后午睡与妊娠压力呈负相关，这可能是由于适当的午睡有助于降低皮质醇水平，减轻压力感，从而促进心理恢复和情绪调节［21］。因此，医疗保健机构应通过多途径向孕妇普及妊娠健康知识，包括如何应对意外妊娠的心理压力、健康饮食习惯的重要性以及适当的休息和自我照顾技巧。通过全面的健康教育，确保孕妇能够正确认识妊娠过程，掌握有效的情绪调节和压力释放技巧，从而减少负面事件的发生，并提高孕期整体健康水平。
综上所述，准确识别危险因素并实施综合干预是改善孕妇心理健康的关键。本研究结果表明，RC在评估孕妇抑郁和妊娠压力中具有重要意义，应引起临床广泛关注。本研究存在以下不足：首先，本研究为单中心研究，缺乏多中心数据以支持结论；其次，RC的正常范围还未有国际认定的标准，这是课题组未来研究的方向；最后，本研究中的受试者基线信息较为有限，未能充分考虑潜在的混杂因素，未来的研究应更全面地收集受试者的背景信息，并控制潜在的混杂因素，以提高研究结论的可信度。
参考文献略
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