罕见病20：「家族性地中海热」的诊断与治疗
上文：
什么时候怀疑家族性地中海热？
根据国际上的经典病人，通常表现就需要怀疑家族性地中海热（familial Mediterranean fever, FMF）：
必须项：反复的发作性发热
可伴随项：
- 腹膜炎、
- 滑膜炎
- 胸膜炎、
- 复发性丹毒样红斑
- 急腹症而重复行剖腹探查但未发现潜在病因
- 一级亲属中有 FMF 患者
- 确定的 FMF 高风险族群成员
必须指出的是，这是 FMF 相对高流行地区人群的考虑。就如在此前提到的，中国 FMF 病人的临床表现并不那么典型。因此不能完全遵循国际标准。笔者会先阐述国际上的诊断考虑，然后再结合国内的相关研究，提出个人建议。
国际上的 FMF 诊断建议
第一个诊断标准是由 Tel Hashomer 医院的专家为成人制定的。
图：以色列 Tel Hashomer 医疗中心在 1967 年制定的 FMF 诊断标准
大家必须清楚，该标准是 1967 年提出来的。当时对周期性发热疾病的认识还远远不够。该标准可能把一些相似表现的其他疾病患者纳入（比如高 IgD 综合征患者等），同时也可能漏诊一些不典型 FMF 病人。
1997 年 Livneh 等人提出了著名的 Livneh 标准。
首先，定义「典型发作」：
浆膜炎所致疼痛、反复发作（同样类型的发作 ≥3 次）、出现发热（直肠温度 ≥38°C）和 特定短病程（持续 12 小时至 3 日）。
如果仅有发热的发作，但为反复发作和特定短病程，且没有其他检测到的病因，那也可以算是典型发作。
再定义「不完全发作」：
反复发作的不适，但因为如下特征而跟典型发作而不同：
正常温度或低于 38 °C
发作时间超过 1 周或短于 6 小时
急性腹部主诉期间没有记录到腹膜炎的迹象
腹部发作是局部的
关节炎累及非指定关节
图：FMF 的特定短病程的发热。图源：参考 1
然后定义了：主要标准、次要标准、支持标准。
主要标准，即符合典型发作的：
①腹膜炎 (泛发性)
②胸膜炎 (单侧) 或心包炎
③单关节炎 (髋、膝、踝或肘)
④仅有发热
次要标准---以下部位的不完全性发作：
①腹部
②胸部
③单关节炎
④劳力性腿痛
⑤对秋水仙碱有良好的治疗反应
支持标准：
①FMF 家族史
②特定种族
③发病年龄 <20 岁
④需要卧床休息的重度发作
⑤发作可以自行缓解
⑥发作间期无症状
⑦发作伴有一过性炎症反应，表现为一个或多个实验室结果异常：白细胞计数、ESR、CRP、SAA 和/或纤维蛋白原
⑧阵发性蛋白尿/血尿
⑨剖腹探查未见异常或切除的阑尾正常
⑩父母为血亲联姻
而 Livneh 标准如下，即符合如下任何一条即可诊断 FMF：
- ≥1 条主要标准
- ≥2 条次要标准
- 1 条次要标准+5 条支持标准
- 1 条次要标准+前 5 条支持标准中至少 4 条
很显然，该标准仍对其他周期性发热疾病是认识不足的-----毕竟是 1997 年发表的。而跟 FMF 相似的肿瘤坏死因子受体 1 相关周期性综合征（tumor necrosis factor receptor-1 associated periodic syndrome, TRAPS；MIM #142680，旧称家族性爱尔兰热）是在 1999 年才被确定为单基因的自身炎症性疾病。
由于儿童表达困难，不能很好表达疼痛范围等。故在 2009 年，Yalçinkaya 和 Özen 制定了一套新的儿科标准，以下 5 项里，至少有 2 项符合[2]：
- 发热（腋温 > 38 °C，持续时间 6-72 小时，≥ 3 次发作）
- 腹痛（持续时间 6-72 小时，≥ 3 次发作）
- 胸痛（持续时间 6-72 小时，≥ 3 次发作）
- 少关节炎（持续时间 6-72 小时，≥ 3 次发作）
- FMF 家族史
该标准在一组土耳其儿童中进行了验证，灵敏度和特异性分别为 88.8% 和 92.2%，当应用于来自欧洲或东地中海地区的国际儿童队列时，儿科标准的敏感性优于以前的标准，但特异性较差[3]。
实际上，随着对周期性发热的认识深入，目前已经注意到除 FMF 外的：TRAPS、高 IgD 综合征、伴有阿弗他口炎、咽炎及淋巴结炎的周期性发热（PFAPA 综合征）、冷炎素周期综合征（CPAS）等疾病。
而这些病人的重要区分点是基因差异。上述的诊断标准都未曾纳入基因检测结果。考虑到这些疾病跟基因遗传的高度相关性。
欧洲发热性疾病注册中心（Eurofever Registry）和国际儿童风湿病试验组织（the Pediatric Rheumatology International Trials Organization，PRINTO）在 2019 年为遗传性周期性发热疾病制定的新的循证 Eurofever/PRINTO 分类标准[4]。该标准首次分别列出了临床标准、含基因检测的诊断标准。
首先，病人必须符合遗传性周期性发热（HRF）疾病的诊断标准：
即（1）有证据表明急性期反应物（ESR 或 CRP 或 SAA）与临床发作相对应的升高，并且（2）仔细排除了可能的混杂疾病（肿瘤、感染、自身免疫性疾病、其他先天性免疫缺陷）和合理的复发性疾病活动时间（至少 6 个月）。
在这个前提下符合如下标准：
1. 单纯临床标准
存在如下表现：
- 东地中海种族
- 发作时间 1-3 天
- 胸痛、
- 腹痛
- 关节炎
不能有如下表现：
- 阿弗他口炎
- 荨麻疹样皮疹
- 斑丘疹样皮疹
- 淋巴结疼痛
当遗传性周期性发热（HRF）病人符合这 9 个项目的至少 6 项时，临床诊断 FMF。该标准的敏感性是 91%，特异性 92%，准确性是 97%。
2. 含基因检测的诊断标准
当为「确证的 MEFV 基因型」的遗传性周期性发热病人，则只需要符合如下任何一条即可：
- 发作持续时间 1-3 天
- 关节炎
- 胸痛
- 腹痛
如果是「未确证的 MEFV 基因型」周期性发热病人，则需要上述的至少 2 条。
所谓「确证的的 MEFV 基因型」 是指：常染色体显性遗传性疾病里的杂合子；或常染色体隐性遗传性疾病中的纯合子或反式（或双等位基因）复合杂合子。
「未确证的 MEFV 基因型」 是指：一种致病性 MEFV 变体和一个意义未明的基因变异的杂合子；或双等位意义未明的基因变异，或一种致病性 MEFV 变体的杂合子。
这里提醒大家的是：M694V 被认为是一种非常严重的突变，如果以纯合性存在，即使是无症状的个体也应考虑治疗 。M694V、V726A、M694I、M680I 和 E148Q 占地中海国家病例的 70-80% 。（参考《罕见病17：「家族性地中海热」是什么病？》）
但是，在发现不常见变异的情况下，医生和分子遗传学家可以使用 INFEVER 数据库。INFEVERS 创建于 2002 年，是一个在线数据库，记录了有关自身炎症性疾病相关基因突变的所有信息（ http://fmf.igh.cnrs.fr/ISSAID/infevers/index.php ）。
它被认为是一种通用工具，可以在一个集中位置收集和共享有关 HRF 基因突变谱的所有数据，以突出单独报告可能会遗漏的信息。
更具体地说，它旨在克服以低频率解释意义未明的基因变异（VOUS）的挑战。低频率 VOUS 可能是炎症的易感性等位基因或与明确表型相关的新的和罕见的遗传变异 。
迄今为止，该网站记录了 350 多种 MEFV 变体以及分类状态（良性、可能良性、VOUS、可能致病性、致病性）。
笔者的思考和个人建议
是否有 FMF 病人没有发热呢？有。比如，日本就有医生报告过这样病例[5]：
34 岁男性，腹痛频繁发作 10 年。
患者表现为：下腹痛和软便，持续数天，无需任何治疗即可自行消退。类似的发作每隔一到两个月出现一次，但他没有就医，因为症状可以忍受并在几天内自行消退。
在确诊前的一次诊疗发现：腹痛时伴随 C 反应蛋白水平升高到 19.22 mg/dL，白细胞计数为 6,780/μL。结肠镜检查没有发现异常，在没有用抗生素的情况下，他的实验室数据很快在保守治疗后恢复正常。
对这个病人全面诊查，发现病人在没有腹痛发作时跟普通人完全一样。常规的血象、肝肾功能电解质正常。
腹部增强 CT 显示：腹膜增厚和空肠水肿，其余正常。进行胃肠道纤维镜检查和胶囊内窥镜检查，结果正常。
图：腹膜增厚（A）和空肠水肿（B）。下腹痛发作期间（C）增厚更为明显，伴空肠浆膜增强（D）。来源：参考 5。
初步诊断为 FMF，并开具秋水仙碱（2.0 mg，每日）处方。秋水仙碱治疗开始后，患者一年多没有出现下腹痛发作。患者秋水仙碱（1.0 mg， 每天）治疗后 情况良好。后来通过基因分析证实患者有外显子 2（E148Q）和外显子 10（M694I）异常，可诊断为 FMF。他的姐姐被发现有同样的症状，并计划接受秋水仙碱治疗。
再回顾笔者在前面几期讨论 FMF 所指出的那样，中国和日本的 FMF 病人并不像地中海地区病人那么典型。
根据笔者的理解，我们应从两个角度去考虑 FMF：
- 遗传性周期性发热（HRF）病
- 虽然无发热，但周期性发作的炎症相关病变
实际上这两个也可以归结为一个要点「周期发作性的炎症性疾病」。中国和日本的东亚病人或许发病年龄偏大，或许没有那么典型的症状，但这种周期性发作的炎症是确定的。
在这个前提下去排查其他周期性发作性炎症性疾病，并依靠基因检测来最终确诊。
这就带来一个问题，即周期性发作的炎症疾病有哪些？我们要如何跟 FMF 鉴别？这需要对相关知识比较熟悉。否认就容易误诊、漏诊。
治疗
根据目前的共识，推荐所有 FMF 患者使用秋水仙碱进行初始治疗。12 岁以下儿童秋水仙碱的每日最大推荐剂量为 2 mg，成人为 3 mg。
启用秋水仙碱后，应密切随访 FMF 患者 3-6 个月，观察其对发作频率及严重程度的治疗效果。秋水仙碱毒性的实验室检查包括全血细胞计数 (CBC) 评估白细胞减少。为了监测疾病反应，我们会检测红细胞沉降率 (ESR)、C 反应蛋白 (CRP)，条件允许下还检测血清淀粉样蛋白 A(SAA)。还会检测尿液有无蛋白尿，蛋白尿可能是肾淀粉样变性的首发征象。每年检测肝肾功能，以确保不需要调整秋水仙碱的剂量。
只要肝肾功能正常，秋水仙碱 1-2 mg/天的用量是安全的，即使连续使用数十年也是安全的。最常见的副作用是胃肠道反应（如腹泻、恶心和呕吐），低剂量治疗（0.5-1.2 mg/天）很少引起副作用。实际上，研究证实，对于怀孕和哺乳期的 FMF 病人而言，秋水仙碱是安全的，也是必须的。
对于不能耐受秋水仙碱的病人，可以用偏低剂量的秋水仙碱+IL-1 抑制剂。因为虽然 IL-1 抑制剂可以控制住炎症，但尚不清楚能否预防淀粉样变性。所以，联合「秋水仙碱+IL-1 抑制剂」是必要的。
对于慢性关节痛的病人，或许需要联合柳氮磺吡啶、甲氨蝶呤。而迁延性发热性肌痛的病人可能受益于短暂的（2 周内）糖皮质激素治疗。
补充阅读：
2，《24岁女生全胃长满肿瘤-----此时应该做如何考虑？》
3，《罕见病（13）：阵发性睡眠性血红蛋白尿伴自身炎症的临床表现与诊断》
5，《罕见病挑战（11）：家族性白塞病样自身炎症综合征的诊断与治疗》
8，《罕见病（3）：模拟狼疮的婴儿期发病的 STING 相关血管病》
10，《罕见的易误诊疾病红斑肢痛症》
12，《模拟类风湿关节炎的罕见病-----进行性假性类风湿样骨发育不良》
13，《独特的体征，独特的关节病》
……
参考文献:
1，Kelley and Firestein's Textbook of Rheumatology（第 12 版）
2，Yalçinkaya F., Ozen S., Ozçakar Z.B., Aktay N., Cakar N., Düzova A., Kasapçopur O., Elhan A.H., Doganay B., Ekim M., et al. A New Set of Criteria for the Diagnosis of Familial Mediterranean Fever in Childhood. Rheumatology. 2009;48:395–398. doi: 10.1093/rheumatology/ken509.
3，Demirkaya E., Saglam C., Turker T., Koné-Paut I., Woo P., Doglio M., Amaryan G., Frenkel J., Uziel Y., Insalaco A., et al. Performance of Different Diagnostic Criteria for Familial Mediterranean Fever in Children with Periodic Fevers: Results from a Multicenter International Registry. J. Rheumatol. 2016;43:154–160. doi: 10.3899/jrheum.141249.
4，Gattorno M ， Hofer M ， Federici S ，et al. Classification criteria for autoinflammatory recurrent fevers[J]. Ann Rheum Dis， 2019，78（8）：1025-1032. DOI：10.1136/annrheumdis-2019-215048 .
5，Yuma Hotta , Tatsuya Kawasaki , Tomoya Kotani，et al. Familial Mediterranean Fever without Fever[J].Intern Med. 2020 Feb 12;59(10):1267–1270. doi: External opens in a new tab.10.2169/internalmedicine.3175-19
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