AMEM||Gasdermin D 的 N 端结构域通过重编程脂质代谢诱导肝纤维

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慢性肝病（CLD）是全球范围内的重大公共健康挑战，其中肝纤维化是其主要病理特征，可导致肝硬化甚至肝癌。近日，成都医学院临床医学院及第一附属医院赵威、史培良课题组在AMEM上发表了《The N-terminal domain of gasdermin D induces liver fibrosis by reprogrammed lipid metabolism》，深入探讨了气体诱导蛋白D（GSDMD）N端（GSDMD-NT）在肝纤维化中的关键作用。

研究表明，GSDMD-NT通过诱导焦亡进程，调节脂质代谢途径，促进肝星状细胞的激活与肝纤维化的发生。该研究首次揭示了GSDMD-NT通过脂质代谢重编程驱动肝纤维化，为慢性肝病的发病机制提供了新的视角。此外，还证实了奥贝胆酸（OCA）在减轻肝纤维化中的潜力，进一步为相关疾病的治疗提供了理论依据和临床前证据。

研究亮点一：GSDMD-NT诱导肝纤维化

   研究团队构建了肝脏特异性表达GSDMD-NT的小鼠模型，发现GSDMD-NT通过焦亡机制导致肝细胞损伤、脂质堆积及胶原纤维增多，从而引发肝纤维化。

研究亮点二：GSDMD-NT影响脂质代谢相关基因

    通过RNA测序分析，研究团队发现GSDMD-NT显著上调了多种脂质代谢和免疫相关基因的表达，包括FASN和Scd1等。这一机制可能是GSDMD-NT驱动肝纤维化的关键环节。

研究亮点三：奥贝胆酸（OCA）显著改善肝纤维化

    在GSDMD-NT模型小鼠中，研究团队观察到OCA治疗可有效降低ALT、AST等肝功能指标，减少脂质堆积和炎症因子分泌，并抑制肝星状细胞（HSC）的活化，显示了OCA在治疗肝纤维化中的潜力。

研究亮点四：GSDMD-NT推动NASH模型建立

    研究还表明，在高脂高糖饮食（HFHS）喂养下，GSDMD-NT模型小鼠表现出更明显的肝细胞空泡化、脂肪变性及胶原沉积，进一步证实了GSDMD-NT在NASH中的关键作用。

研究意义

    该研究首次从焦亡与脂质代谢的双重视角，揭示了GSDMD-NT在肝纤维化及NASH发病机制中的核心作用，并证实了OCA在相关疾病治疗中的应用潜力。这一成果为慢性肝病的防治提供了新思路和潜在靶点。