以临床问题为导向开展肿瘤创新研究

由中国抗癌协会主办，中国整合医学发展战略研究院、陕西省抗癌协会承办的“2024 中国整合肿瘤学大会（CCHIO）”，2024年11月14—17日在西安举行，在11月16日举办的“中外院士论坛”上，中国科学院院士、复旦大学附属中山医院樊嘉教授，中国科学院院士、中山大学肿瘤防治中心马骏教授，分别分享了如何以临床需求为导向，创新肿瘤研究新范式，重塑肿瘤诊治新格局的临床实践经验。马骏教授指出，以临床问题为导向，多学科联合、精细化与智能化治疗是提升鼻咽癌患者的治疗效果与生存质量的重要途径。樊嘉教授强调，要以临床需求为牵引，融合多种科学研究模式，推动研究成果的临床转化。中国工程院院士、天津市肿瘤研究所郝希山教授，中国工程院院士、中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授等共同主持中外院士论坛。

鼻咽癌防治的“中国智慧”

   马骏首先介绍说，鼻咽癌是起源于鼻咽上皮组织的恶性肿瘤，发病人群主要集中在东南亚和我国华南地区，我国华南地区发病率是世界平均发病率的20倍（1/10万）。据统计，2020年全球鼻咽癌新发病例共13万例，死亡8万例。我国鼻咽癌发病率约占全球的47%，每年约6.3万例。虽然相比其他癌症鼻咽癌治疗后5年生存率比较高，但其平均发病人群主要集中在中青年，中位年龄45岁，因此鼻咽癌对社会和家庭的影响和冲击更大。研究表明，鼻咽癌发病与遗传易感性、EB病毒感染相关。临床上鼻咽癌患者常出现鼻咽肿物、颈部淋巴结转移和颅神经受累的症状和体征，临床表现为鼻塞、回涕带血、耳鸣、听力下降、颈部肿块、头痛、面麻和复视等。

   马骏介绍说，由于鼻咽癌源自鼻咽上皮，毗邻颅底血管神经，因此不适合手术治疗。鼻咽癌99%为非角化性癌，对放射敏感，因此局部放射治疗是鼻咽癌的主要治疗手段。局部放射治疗首先要固定患者的体位，然后获取CT/MR图像，由医生勾画靶区（照射范围），确定放疗剂量，设计放疗计划，之后物理师调试计算机实现医生的要求，最后由技师执行放射治疗，利用直线加速器产生的高能射线杀灭肿瘤细胞。

   马骏说，长期以来鼻咽癌放疗存在的一个主要临床问题是：靶区勾画差异大，耗时长。靶区勾画精准度不够，机器精度1～3 mm，医生误差达到10 mm以上；同时勾画费时，经验丰富的专家通常需要3～6 h才能完成。为此，其团队利用大数据技术绘制出鼻咽癌生长的风险地图。通过标记7000例多模态影像数据，建立自编码的三维卷积深度神经网络，实现在MR图像上识别肿瘤范围。他们还利用先进的三维多尺度卷积神经网络（人工智能）算法，通过精准仿真肿瘤生长规律，开发了人工智能放疗靶区自动勾画系统，实现了在MR图像上识别出肿瘤范围。这也是国际上首次实现AI辅助定位鼻咽肿瘤，准确率达78%。

   临床验证表明，AI辅助鼻咽癌肿瘤靶区勾画提高了治疗精准度和同质化水平，勾画效率得到了显著提升。在AI的辅助下所有医生勾画准确性均有提升，医生之间的差异性减少50%，变异系数从0.32降至0.15，勾画效率提高了5倍以上，由原来的4 h，减少到0.8 h左右。截至2024年7月25日，AI辅助鼻咽癌放疗范围和重要器官人工智能自动勾画平台已推广至国内29个省260家医院。

   马骏表示，鼻咽癌放疗需要解决的一个临床问题是，不同的医疗中心在治疗方案和执行标准上仍存在差异，导致患者的治疗效果参差不齐，而现行国际通用的鼻咽癌临床分期标准系统在某些方面仍存在不足，局部晚期鼻咽癌患者的复发和转移率仍然较高，生存率仍有很大提升空间。精准临床分期是制定鼻咽癌个体化合理治疗策略的前提和基础。其团队率先通过开展多中心、大样本、鼻咽癌分期研究，重新构建了新版鼻咽癌分期模型，将非转移鼻咽癌分为Ⅰ～Ⅲ期，其中T1N0及T2N0合并为ⅠA期，T1-2N1为ⅠB期，原Ⅲ期调整为Ⅱ期，原ⅣA期调整为Ⅲ期；转移性鼻咽癌为Ⅳ期，并根据是否存在高危因素进一步分为ⅣA期及ⅣB期。

   前不久，JAMA Oncology刊发了美国癌症联合委员会（AJCC）与国际抗癌联盟（UICC）更新后的鼻咽癌第九版TNM（TNM-9）分期系统，其团队的研究成果改写第九版美国（AJCC）鼻咽癌临床分期标准，避免了30%的患者过度治疗或不足，更好地指导了鼻咽癌临床治疗。马骏说，“新版分期系统贡献了‘中国智慧’，在预后区分度、一致性、预测准确性以及样本均衡性方面均优于第八版分期，提升了鼻咽癌临床分期的准确性和科学性，精确分期使临床医生能为不同危险程度的患者制定个体化治疗方案。”

聚焦“增效”“减毒”

   马骏说，放疗技术的进步并未降低鼻咽癌远处转移，放疗联合全身化疗，合适人群、时机和药物不明，鼻咽癌转移复发成为治疗失败的主要原因，占鼻咽癌死因的80%，也是临床亟待解决的非常棘手的问题之一。美国指南推荐的放疗后化疗方案无效，严重毒副反应高达42%。鼻咽癌的一个显著病理特征是伴有丰富的淋巴细胞浸润，此前多项研究证实了在复发或转移性鼻咽癌中，化疗联合PD-1抗体可提高疗效，同时能保证毒副作用在可控范围内。放疗、化疗以及免疫治疗是鼻咽癌的主要治疗手段，对于局部晚期患者，单纯放疗的预后效果并不理想，通常需要联合化疗以提高疗效。目前，免疫治疗已经成为鼻咽癌综合治疗中不可或缺的一环，可以有效提高患者预后，鼻咽癌的免疫治疗时代已至。

   马骏介绍，吉西他滨和顺铂是两种常用的化疗药物，它们具有广谱的抗肿瘤活性，能够抑制肿瘤细胞的生长和分裂。将吉西他滨和顺铂联合应用，可以产生协同作用，增强抗肿瘤效果。这种联合化疗方案能够更有效地杀灭肿瘤细胞，包括微小转移灶中的肿瘤细胞。有研究认为，全身微小转移灶是鼻咽癌转移复发的根源。为有效清除微小转移灶，其团队提出了“吉西他滨+顺铂”全身化疗可重塑以B细胞为核心的抗肿瘤免疫，有效清除全身微小转移灶的“增效”理论。基于“增效”理论制定了“先顺铂全身化疗，后局部放射治疗”的新策略。这一策略的具体实施分为全身化疗与局部放疗两个阶段：首先是全身化疗阶段。患者接受顺铂全身化疗，以杀灭体内的肿瘤细胞，特别是那些微小转移灶中的肿瘤细胞。同时，化疗还能重塑机体的抗肿瘤免疫，为后续治疗奠定基础。全身化疗后，患者接受局部放射治疗。放疗能够针对肿瘤原发灶和局部转移灶进行精确照射，进一步杀灭肿瘤细胞。由于前期化疗已经削弱了肿瘤细胞的增殖能力，因此放疗的效果会更加显著。上述方案已成为全球标准治疗方案。

   马骏说，鼻咽癌病变部位隐蔽、早期症状不明显，临床上超过80%的患者被确诊时已处于中晚期，给后续治疗带来了极大挑战，并且鼻咽癌患者在接受颅颈部放射治疗后，往往会出现很多后遗症，严重者还会出现性格改变。鼻咽癌治疗毒性大，患者生活质量差。全部患者需要接受全颈部照射，易出现口干、吞咽困难、甲状腺功能减退、颈部溃疡等情况，90%的患者需要接受化疗，化疗常见并发症有发热、呕吐、手足综合征。其团队致力鼻咽癌治疗减毒研究，摸清了淋巴结转移规律，建立了缩小颈部放疗范围的新技术。临床研究证实缩小照射范围，等效低毒，提高了患者的生活质量。他们还采用临床分期结合分子标签来筛选低危患者，低危患者豁免同期化疗不影响生存率，急性毒副反应明显下降，毒性由46%降低至17%。如何提高鼻咽癌的早期诊断率以及优化中晚期患者的治疗方案，一直是国内外科学家们努力的方向，中国学者多项成果写入国际指南并在全球得到推广应用，表明中国鼻咽癌研究实现了从“跟跑”到“领跑”的跨越。

“从1到100”的研究范式

   樊嘉说，随着技术的进步包括肿瘤研究在内的科学研究范式也逐步变革，从整体论与还原论的争论，猜想驱动型研究范式，到当今AI时代的数据驱动型研究范式。当前肿瘤诊疗仍面临着预防、诊疗、复发、耐药等多方面的问题，贯穿整个疾病的发现和诊疗全程，这些都需要在临床上不断思考解决。肿瘤临床研究要以患者临床数据为出发点，全诊疗周期地进行规划，整合多组学来鉴定新的治疗靶点。通过开展高质量的临床研究，来确认现有的治疗手段价值，并且结合原始创新的基础研究，增加临床实践的选择性和转化，最终变革现有的肿瘤诊疗模式，是提高肿瘤患者生存质量以及预后的重要途径。

   樊嘉说，肿瘤临床研究是从数据中探寻发现生命和疾病的本质，再在试验中对一些假设和概念进行验证。创新肿瘤科学研究的第一种范式是，旨在提升现有治疗疗效、克服耐药，即“从1到100”研究范式，这种研究涉及众多联合治疗的研究方案，即以现有诊疗为起点，创新联合策略。

   樊嘉举例介绍道，在肝癌诊疗中现有的免疫单药治疗有效率普遍偏低。如CheckMate-459研究作为一线治疗方案，与对照相比并未显示出显著性差异；此外，KEYNOTE240研究作为二线治疗方案，PD-1单药在一线和二线治疗中均未取得成功。同时，单纯抗血管生成药物也无法改善预后。然而，免疫联合抗血管生成药物却突破了现有的治疗瓶颈。ORIENT-32研究显示信迪利单抗联合贝伐珠单抗治疗可降低43%的死亡率，而CARES-310研究则显示卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的靶免治疗亦可提高肝癌患者的生存率，均表明PD-1单抗联合抗血管生成药物一线治疗显著改善总体生存。

   此外，一项由研究者发起的全球首个评估转化治疗价值的Ⅲ期研究TALENTop，聚焦于阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗作为门静脉癌栓或晚期肝癌患者一线治疗方案的转化效果，并对成功转化的晚期肝癌患者评估手术是否必要的探索正在推进，未来有望为晚期肝癌患者一线治疗后，是否选择手术切除提供高级别的循证医学依据。

   樊嘉说，针对恶性程度较高的肝内胆管癌，单药治疗效果同样不理想。无论是单纯化疗、免疫治疗，还是单纯的靶向治疗，均难以取得显著疗效。靶免化联合突破了胆管癌治疗困境，靶向+免疫+化疗“三药联合”在肝内胆管癌中有效率高、生存获益显著。在一项纳入不可切除肝内胆管癌30例的Ⅱ期单臂临床研究中，“PD-1单抗+靶向+化疗”三联治疗实现了22.5个月的中位生存期（OS）和80%的客观缓解率（ORR）。靶免化联合还提高了胆管癌手术可切除率。研究显示，15.9%患者在靶免联合治疗开始后4个月内，转化为可手术患者并进行了R0切除术。靶向联合免疫治疗的高应答率通过缩瘤、降期使得部分中晚期肝细胞癌实现转化切除。

   樊嘉介绍，联合模式为肿瘤患者提供生存获益，而多组学研究则揭示了“最恶性”胆管癌亚组治疗新靶点。其团队完成了胆管癌免疫分子分型图谱的绘制，发现携带TP53/KRAS双突变的患者预后最差，而该亚组亦存在CLDN18.2高表达的现象，提示了潜在的治疗靶点。针对该亚组患者，可通过靶向CLDN18.2实现免疫耐药肿瘤的有效控制。此外，团队开展的CLDN18+免疫胆管癌临床试验，在剂量递增阶段观察到6例患者中的3例（50%）实现了ORR，联合治疗具有良好的安全性和有效的抗肿瘤效果。

“从0到1”的研究范式

   樊嘉说，创新肿瘤科学研究的第二种范式是，致力于开创肿瘤诊疗新策略和新模式，探索新技术和新靶点，即“从0到1”的研究范式。以肝癌筛查为例，传统的超声加甲胎蛋白的方式，早期肝癌的检出率比较低，敏感度仅为63%，意味着近40%的阴性病例可能被遗漏。因此，探索更有效的方法以提高肝癌筛查的敏感性，加强早期筛查、预警与预测能力迫在眉睫。早在十多年前，其团队便着手于microRNA肝癌早期检测试剂盒的研发工作。该研究迅速进入临床阶段，并在经过前瞻性的多中心临床验证后成功获得三类注册证书。目前，该试剂盒已在全国500多家三甲医院得到推广应用，并在部分省市被纳入医保范畴。

   樊嘉介绍，cfDNA甲基化可实现更精准的肿瘤早期诊断，这是由于一是甲基化变异在肿瘤发生的早期出现，甲基化变异通常是早于突变；二是可检测位点多，信号强，对于测序深度的要求低，成本也低；三是基于甲基化模式具有组织特异性，可实现癌症组织溯源。包括结直肠癌、食管癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌等6个癌种结果，亦已初步显示出cfDNA甲基化在泛癌中的早筛效能，研究显示其特异性高达98.9%，敏感性接近70%。同时，组织溯源TPO1和TPO2的准确率为83.2%和91.7%。

   樊嘉认为，“从1到100”的创新联合策略的核心在于探索免疫联合治疗新模式、肝癌的转化切除新策略以及拓展肝癌新治疗靶点，而“从0到1”原创靶点挖掘则可推动肝癌早筛早检创新技术的应用，以及免疫治疗新靶点新药物的开发。医学工作者要以临床需求为导向，推动研究成果的临床转化，助力重塑肿瘤诊治新格局，最终造福患者。

文/《中国医药科学》