基于卡瑞利珠单抗的方案治疗局部晚期及转移性食管癌的真实世界研究
食管癌是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，全球癌症（GLOBOCAN）2020数据显示，在185种癌症中，食管癌的发病率和死亡率分别位列第七和第六位［1］。我国是食管癌高发国家，发病数和死亡数约占全球的一半。食管癌发病隐匿，多数食管癌患者在确诊时已为晚期，通过传统的放化疗或姑息治疗生存获益有限，5年生存率仅为20%［2］。免疫治疗是一种新型的抗肿瘤治疗手段，其通过增强人体自身的免疫系统功能来抑制和杀伤肿瘤细胞，达到抗肿瘤作用。目前已有多项临床研究证实免疫治疗作为晚期食管癌的一线或后线治疗能够为患者带来可观的疗效［3-9］。卡瑞利珠单抗是我国自主研发的人源化程序性细胞死亡蛋白受体1（programmed cell death receptor 1，PD-1）单克隆抗体，其在治疗食管癌的多项随机对照研究中已显示出良好的疗效及安全性［10-12］，但是这些研究结果在临床实践中是否能够得到“复刻”仍需要进行真实世界研究进行进一步验证。另外，有研究发现卡瑞利珠单抗的常见不良反应——反应性毛细血管增生症（reactive cutaneous capillary endothelial proliferation，RCCEP）的发生与其疗效相关。因此，本研究就真实世界中基于卡瑞利珠单抗的方案治疗局部晚期及转移性食管癌的安全性和有效性进行了评估，同时探讨在不同的治疗背景下，RCCEP能否预测卡瑞利珠单抗的疗效，更好地指导临床用药。
1 资料与方法
1.1 一般资料
收集2019-11-01—2022-05-31于河北医科大学第四医院接受基于卡瑞利珠单抗方案治疗的局部晚期及转移性食管癌患者的临床资料，包括人口统计学特征、临床背景、血液生化数据、治疗模式、卡瑞利珠单抗的疗效［肿瘤反应、肿瘤退缩分级、无进展生存期（progression free survival，PFS）、总生存期（overall survival，OS）］和不良反应发生情况。本研究获得河北医科大学第四医院伦理委员会批准（2022-KS-014），由于本研究为回顾性观察性研究，故不需要签署知情同意书。
1.2 纳入和排除标准
1.2.1 纳入标准：经组织学确诊的局部晚期及转移性食管癌患者；至少接受过1周期卡瑞利珠单抗单药或者联合标准治疗（手术、放化疗、靶向）；年龄≥18岁；东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）评分为0~2分；有可测量病灶；用药前后有完整的影像学资料。
1.2.2 排除标准：卡瑞利珠单抗治疗前曾接受过其他免疫治疗；自身免疫性疾病病史；既往恶性肿瘤病史或合并其他恶性肿瘤的患者；有严重、未控制的器质性病变或感染，如失代偿的心、肺、肾功能衰竭等；病历资料不全者。
1.3 给药方案
本研究纳入的食管癌患者均接受Camrelizumab（江苏恒瑞医药股份有限公司，规格为200 mg/瓶，批号为S20190027，200 mg静脉滴注，1次/3周）规范治疗。
1.4 疗效评价、病理学评价及不良反应评价
1.4.1 疗效评价：根据RECIST 1.1［13］标准评估肿瘤反应。完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）、疾病稳定（stable disease，SD）和疾病进展（progression disease，PD）。客观缓解率（objective remission rate，ORR）=（CR+PR）/总例数×100％，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）/总例数×100％。PFS定义为治疗开始至随访患者病情进展或死亡时间，OS定义为治疗开始至因任何原因引起死亡的时间或随访截止时间。
1.4.2 病理学评价：病理完全缓解（pathologic complete response，pCR）定义为原发灶和淋巴结手术标本病理检查无浸润性肿瘤细胞残余。新辅助治疗后肿瘤退缩分级（Tumor Regression Grade，TRG）依据美国病理学会标准［14］进行。
1.4.3 不良反应评估：根据美国国立癌症研究院通用毒性标准（National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events，NCI-CTCAE）5.0版［15］进行严重程度判定。
1.5 随访
开始于接受卡瑞利珠单抗治疗后，截止时间为2022年12月31日，在随访结束时患者仍然存活、失访或出现非疾病相关死亡的生存结局为截尾数据。采用门诊复诊、再次住院、查阅病例、电话联系等方式进行。
1.6 统计学方法
采用SPSS 26.0进行统计学和生存分析。计数资料使用例数（百分比）［n（%）］表示。使用Kaplan-Meier方法，计算PFS和OS的中位数和估计的95%置信区间（confidence interval，CI）。组间比较采用χ2检验或校正χ2检验。使用Log Rank检验比较RCCEP组患者和无RCCEP组患者的PFS、OS生存资料的差异。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 人口学特征和临床背景
本研究共纳入70例患者，其中男性44例（62.9%），女性26例（37.1%）。中位年龄为64.5（58.8，69.3）岁。东部肿瘤协作组行为状态（Eastern Cooperative Oncology Group performance status，ECOG PS）0分32例（45.7%），1分32例（45.7%），2分6例（8.6%）。肿瘤部位为胸上段14例（20.0%），胸中段38例（54.3%），胸下段18例（25.7%）。临床分期为Ⅱ期6例（8.6%），Ⅲ期30例（42.8%），Ⅳ期34例（48.6%）。病理学类型为鳞状细胞癌68例（97.1%），小细胞癌2例（2.9%）。存在远处转移38例（54.3%），非区域淋巴结是最常见的远处转移部位（35.7%）。
2.2 治疗模式
一线接受卡瑞利珠单抗治疗39例（55.7%），二线7例（10.0%），三线及以上1例（1.4%），新辅助治疗23例（32.9%）。全身治疗模式包括卡瑞利珠单抗单药治疗4例（5.7%）、卡瑞利珠单抗联合化学治疗63例（90.0%）、卡瑞利珠单抗联合化疗及抗血管生成治疗3例（4.3%）。主要联合的化疗药物是白蛋白结合型紫杉醇、铂类（奈达铂、奥沙利铂、顺铂、洛铂、卡铂）、紫杉醇、多西他赛、氟尿嘧啶和依托泊苷，抗血管生成药物为阿帕替尼。联合放射治疗12例（17.1%）。卡瑞利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇及铂类是最常见的全身治疗方案（51.4%）。卡瑞利珠单抗治疗的中位周期和中位持续时间分别为5（2，16）次和122.5（36.5，234.0） d。见表1。
2.3 疗效评价
在纳入研究的70例局部晚期及转移性食管癌患者中，疗效评价为CR 11例（15.7%），PR 35例（50.0%），SD 17例（24.3%），PD 7例（10.0%），ORR 65.7%（46/70），DCR 90.0%（63/70）。由于本研究中有23例患者接受了基于卡瑞利珠单抗方案的术前新辅助治疗，故而为了更好地评估治疗效果，本研究将入组的70例患者依据治疗线程分为接受一线至三线治疗的患者及接受新辅助治疗的患者两部分进行描述。接受一线至三线治疗的47例患者的中位PFS为8.1个月（95%CI=6.46~9.74个月），1年PFS率为34.0%；中位OS未达到，1年OS率为76.3%（图1）。接受新辅助治疗的23例患者，均都达到R0切除，6例患者达到pCR（26.1%），TRG 0级6例（26.1%），TRG 1级3例（13.0%），TRG 2级6例（26.1%），TRG 3级8例（34.8%）。图2为1例治疗效果明显的局部晚期食管癌患者的影像学资料。该患者在接受卡瑞利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇及顺铂方案治疗2个周期后，复查胸部CT以及胃镜均提示食管病变明显缩小，随后患者接受了食管癌根治手术治疗，术后病理提示TRG 0级，淋巴结0/12，达到pCR（图2）。
2.4 安全性
本研究中70例患者在治疗期间均发生了不良反应。常见的不良反应RCCEP（65.7%）、恶心/呕吐（42.8%）、贫血（37.1%）、乏力（37.1%）和脱发（34.2%）。多数为1~2级不良反应，3~4级不良反应发生率为21.4%（15/70），主要为白细胞计数减低（5.7%）、中性粒细胞计数减低（5.7%）以及血小板计数减低（4.3%）。55例（78.6%）患者发生了免疫治疗相关的不良反应，具体为：RCCEP 46例（65.7%）、甲状腺功能减退13例（18.6%）、皮疹/瘙痒6例（8.5%）、肺炎4例（5.7%）、甲状腺功能亢进2例（2.9%）、高血糖症2例（2.9%）、心肌炎1例（1.4%）、肾炎1例（1.4%）、肾上腺功能减退1例（1.4%）、关节痛1例（1.4%）、输注相关不良反应1例（1.4%），其中4例患者发生了≥3级的免疫相关不良反应。8例（11.4%）患者因出现不良反应停药，具体情况如下：2例患者因2级甲状腺功能减退停药，1例因发生3级皮疹停药，1例因发生3级肺炎停药，1例因发生3级心肌炎停药，1例因发生4级肾炎停药，1例因发生2级心律失常停药，1例因发生2级输注相关不良反应停药。发生不良反应的患者在接受对症治疗和/或糖皮质激素治疗后均得到缓解，没有发生治疗相关的死亡。
2.5 RCCEP与卡瑞利珠单抗疗效的关系
RCCEP与卡瑞利珠单抗疗效相关。RCCEP组患者的ORR（76.1%比45.8%，P=0.010）和DCR（97.8% 比75.0%，P=0.009）高于无RCCEP组患者。另外，RCCEP组患者较无RCCEP组患者的中位PFS（18个月比7.4个月，P=0.015）及OS（未达到比15.7个月，P<0.001）显著延长。
3 讨论
在免疫治疗出现之前，对于不能行手术切除的晚期以及转移性食管癌患者来说，内科全身化疗为主要的治疗方式。研究显示，晚期食管癌患者接受标准化疗的有效性为20％~35％，中位生存期仅6~10个月［16］，给患者带来的生存获益十分有限。虽然联合放疗能够在短时间内减轻肿瘤负荷，缓解症状，为患者争取更多的生存时间。但是放疗治疗容易导致营养不良、放射性肺炎等不良反应发生，严重影响治疗效果以及患者的生活质量。尽管靶向治疗的出现使得食管癌的治疗有了新的选择，但目前用于治疗食管癌的靶点以及靶向药物有限，且常规疗法联合靶向药物的治疗效果不甚理想［17-19］。
不同于化疗、放疗以及靶向药物对肿瘤的“直接”杀灭作用。肿瘤免疫治疗通过增强人体自身的免疫系统功能来抑制和杀伤肿瘤细胞，从而达到“间接”抗肿瘤作用。肿瘤免疫治疗药物根据作用靶点不同，分为细胞毒性T淋巴细胞抗原4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen 4，CTLA-4）抑制剂、PD-1抑制剂和程序性细胞死亡蛋白配体1（programmed cell death ligand 1，PD-L1）抑制剂。其中，PD-1抑制剂的研究及应用最为广泛。其通过与配体PD-L1结合，阻断负性调控信号的转导，恢复免疫细胞的活性，同时增强其对肿瘤细胞的识别和杀伤能力，从而达到抗肿瘤效应［20-21］。研究显示，不论是未经治疗还是多线治疗后的晚期食管癌患者均可从免疫治疗中获益［5，7，22］。基于免疫治疗在食管癌中所取得的积极成果，包括帕博利珠单抗、纳武力尤单抗在内的多种PD-1抑制剂已在我国国家药品监督管理局（NMPA）获批了食管癌适应证。
卡瑞利珠单抗作为首个在国内开展食管癌临床研究的国产PD-1抑制剂，在治疗局部晚期以及复发或转移性食管癌中的疗效已经得到多项临床试验结果的支持。ESCORT研究结果显示，卡瑞利珠单抗单药作为二线治疗与传统化疗相比，能够显著延长患者的OS（8.3个月比6.2个月）［11］。ESCORT-1st研究表明，与安慰剂加化疗相比，一线卡瑞利珠单抗联合型紫杉醇和顺铂治疗提高了ORR（72.1%比62.1%），中位PFS（6.9个月比5.6个月）以及中位OS（15.3个月比12个月）也得到延长［10］。在CAP02研究中，二线卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗食管癌的ORR为34.6%，DCR 78.8%，中位PFS 6.8个月［12］。本研究中，所有患者的ORR为65.7%，略低于ESCORT-1st的ORR（72.1%），导致这一差异的可能原因有：（1）接受治疗的线程不同。ESCORT-1st研究中，患者均为一线接受卡瑞利珠单抗治疗。而本研究中有11.4%的患者接受了二线和三线治疗。（2）治疗方案不同。ESCORT-1st研究中，患者均接受卡瑞利珠单抗联合紫杉醇及顺铂的三药方案治疗。而在本研究中，尽管大部分患者（71.4%）接受了类似于ESCORT-1st研究的卡瑞利珠单抗联合紫杉醇类及铂类的三药方案治疗，但有28.6%的患者在治疗方案上与ESCORT-1st研究有较大差异。这反映了在真实世界中，基于卡瑞利珠单抗的治疗方案存在个体化差异，但本研究由于样本量较小，无法进一步分析并验证不同治疗方案疗效之间是否存在差异，后续需要扩大样本量进行相关的研究探索。另外，本研究结果显示，接受一线至三线治疗的47例患者的中位PFS为8.1个月，中位OS未达到，均高于ESCORT-1st研究结果。这可能归功于部分患者联合了局部放射治疗。既往的研究显示，卡瑞利珠单抗联合放疗或同步放化疗能够显著延长食管癌患者的中位PFS及OS［3-4］。此外，本研究中的部分患者在疗效评价为PD后保留了卡瑞利珠单抗治疗，致使患者得到了更好的远期生存获益。
对于局部晚期食管癌患者来说，手术治疗始终是首选的治疗方式。相比单纯行手术切除或术后辅助治疗，术前新辅助治疗可以提高手术的R0切除率以及5年生存率［25-26］。近期多项研究探索了免疫治疗在食管癌新辅助治疗中的效果。PALACE-1研究中，帕博利珠单抗联合放化疗的pCR率达到55.6%（10/18）［27］。ESPRIT研究结果显示，20例患者在术前接受了卡瑞利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇及奈达铂方案治疗，7例（35%）达到pCR，R0切除率达到100%［28］。另一项多中心、单臂、Ⅱ期临床试验也探究了卡瑞利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇及卡铂的方案作为局部晚期食管癌的新辅助治疗的疗效，结果显示pCR率达到39.2%（20/51）［29］。本研究中，接受新辅助治疗的23例患者中，6例（26.1%）患者达到pCR，低于以上两项研究结果，可能是由于与卡瑞利珠单抗联合应用的化疗药物不同所致。有研究显示，紫杉醇联合顺铂和/或奈达铂的治疗方案优于紫杉醇联合奥沙利铂方案［30-31］。本研究中，3例应用卡瑞利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇/紫杉醇及顺铂治疗的患者中2例达到pCR，6例（30.43%）应用卡瑞利珠单抗联合白蛋白紫杉醇/紫杉醇及奈达铂治疗的患者中3例达到pCR，但接受卡瑞利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇及奥沙利铂方案治疗的6例（26.1%）患者均没有达到pCR。这可能提示卡瑞利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇/紫杉醇及顺铂/奈达铂方案较联合白蛋白结合型紫杉醇及奥沙利铂方案具有更好的pCR率，但这一结论需要进行大样本量的、非安慰剂对照的临床研究验证。此外，尽管本研究中pCR率低于既往研究结果，但较单独术前新辅助化疗的pCR率（3%~10%）仍有明显提高［32-33］，证明卡瑞利珠单抗联合化疗作为局部晚期食管癌患者的新辅助治疗，在临床实践中能够在一定程度上提高手术切除的pCR率，为患者带来更好的治疗获益。
安全性方面，ESCORT-1st研究显示，1~2级治疗相关不良事件主要是RCCEP、贫血、白细胞及中性粒细胞计数减低、恶心呕吐，最常见的3~4级不良反应为贫血、白细胞及中性粒细胞计数减低［10］。除RCCEP外，本研究中与治疗相关的不良事件与ESCORT-1st研究结果相似。RCCEP是与卡瑞利珠单抗相关的最常见的不良反应，多发生于面部及躯干的皮肤上，按照外观形态包括“红痣型”“珍珠型”“桑葚型”“斑片型”和“瘤样型”５种类型，以“红痣型”“珍珠型”最为多见，仅少数患者发生在口腔黏膜、鼻黏膜、眼结膜［34-35］，具有可控性和自限性，多数患者不需要特殊治疗，停用卡瑞利珠单抗后可自发消退。RCCEP的发生与卡瑞利珠单抗的用药周期的长短以及联合用药情况有关。LI等［29］的研究结果显示，在经过两个周期卡瑞利珠单抗联合化疗的新辅助治疗方案后，26.7%的患者发生RCCEP。NIC-ESCC2019研究中，两个周期新辅助治疗后RCCEP的发生率仅为9%［36］。另外，有研究表明卡瑞利珠单抗联合抗血管生成药物治疗时RCCEP的发生率也会显著降低［37］。本研究中RCCEP发病率为54.3%，低于ESCORT-1st的79.9%，但在去除掉接受少于3周期的新辅助治疗患者以及联合使用抗血管生成治疗患者后，RCCEP的发生率为73.2%（41/56），与ESCORT-1st研究结果接近。另外，在本研究中，55例患者在治疗期间发生了免疫治疗相关的不良反应，种类较多，涉及多个系统，但多数为1~2级，仅4名患者出现了≥3级的免疫相关不良反应，在及时的停药以及应用糖皮质激素治疗后，4例患者症状均得到缓解，没有造成治疗相关的死亡。其中，发生免疫相关性心肌炎的患者甚至在不良反应恢复后进行了手术治疗，这提示患者对卡瑞利珠单抗所导致的不良反应具有较好的耐受性。在真实世界中，对于接受卡瑞利珠单抗治疗的患者需密切监测不良反应，早期的识别和处理往往能够避免致死性不良反应的发生。
免疫治疗在发挥其抗肿瘤效应的同时，也会导致各种免疫相关性不良反应的发生，这种不良反应往往与免疫治疗的获益伴随存在。已有相关研究报道，免疫相关的皮肤不良反应以及甲状腺功能异常的发生预示着更好的治疗效果［38-39］。这一结论在RCCEP中也已得到证实。一项前瞻性观察性研究显示，发生RCCEP患者的ORR高于无RCCEP（28.9%比0，P=0.031）［40］。ESCORT研究的事后分析发现，发生RCCEP较未发生RCCEP患者的中位生存期显著延长（10.1个月比2.5个月）［11］。MU等的研究表明，RCCEP患者与无RCCEP的ORR存在显著差异（19.3%比5.6%）。此外，该研究结果还提示RCCEP发生与PFS和OS延长存在显著关联［32］。但既往的研究均在卡瑞利珠单抗单药治疗的背景下进行，目前尚无研究探索在不同的治疗背景下，RCCEP与卡瑞利珠单抗疗效的关系。本研究对此进行了探索，结果显示，RCCEP组较无RCCEP组有着更高的ORR、DCR，以及更长的中位PFS、OS，首次证实了在不同的治疗背景下，RCCEP仍旧与卡瑞利珠单抗的疗效相关，能够预测其治疗效果。尽管这一结论还需要大样本量的研究同时行多因素分析进行验证。
4 小结
在真实世界中，基于卡瑞利珠单抗的治疗方案能够为局部晚期及转移性食管癌患者带来一定的生存获益，不良反应可耐受；在不同的治疗背景下，RCCEP能够预测卡瑞利珠单抗的疗效。
需要承认的是本研究作为单中心的回顾性研究，存在选择偏倚、样本量小以及随访时间仍较短等不足。虽然有这些限制性因素，但本研究从真实世界出发，为卡瑞利珠单抗在食管癌中的应用积累了宝贵的临床经验。
参考文献略
