揭秘抗癌“主力军”：低亲和力CD8+T细胞的意外之喜

在医学的世界里，总有一些发现让人出乎意料，就像美国康涅狄格大学医学院研究者们在《自然·免疫学》期刊上发表的最新研究成果，就彻底颠覆了我们对CD8+T细胞抗癌能力的传统认知。

一、CD8+T细胞与抗癌

先来简单认识一下CD8+T细胞。它们是人体免疫系统中的一种重要细胞，主要通过T细胞受体（TCR）识别癌细胞表面以MHC-I类分子形态呈递的抗原肽，从而对癌细胞发起攻击，是抗肿瘤免疫应答的核心力量之一。

二、亲和力的“反直觉”现象

一直以来，人们普遍认为TCR与MHC-I类分子的亲和力越高，CD8+T细胞的抗癌效果应该越好。然而，康涅狄格大学团队的研究却给出了截然不同的答案：具有“高亲和力”的CD8+T细胞，往往因为自己的高亲和力处于耗竭状态，对抗肿瘤免疫无效乃至具有免疫抑制性，而低亲和力CD8+T细胞才对抗癌更重要。

在实验中，研究者们专门设计了仅分析肿瘤新抗原特异性CD8+T细胞的实验系统，并根据CD8+T细胞的TCR亲和力高低进行分类，再分别在体内实验中评估它们的抑癌效果。结果发现，低亲和力CD8+T细胞控制肿瘤生长、延长小鼠生存的能力，明显比高亲和力CD8+T细胞更强。

三、背后的原因探究

那么，为什么会出现这种现象呢？研究者们进一步观察发现，TCR高亲和力CD8+T细胞的TOX、TIM-3等耗竭标志物表达水平显著更高，且这种耗竭的发生直接依赖于TCR亲和力。即使同属效应表型或耗竭表型等相同亚群，甚至是TCR序列完全相同，不同CD8+T细胞的TCR亲和力也会存在显著差异，且差异范围很广。这表明调控CD8+T细胞功能的机制相当复杂。

四、对免疫治疗的影响

这项研究还评估了CD8+T细胞TCR亲和力对现有免疫检查点抑制剂治疗的影响。实验结果显示，仅有注射了低亲和力CD8+T细胞的小鼠，能够响应PD-1或CTLA-4抑制剂治疗。而且，由于干细胞样细胞占比更高，低亲和力CD8+T细胞能够在免疫治疗后发生数量扩增，而高亲和力CD8+T细胞则既不能抑癌也不能扩增。

五、临床应用的启示

来自人类癌症患者数据库的资料也证实了这一发现。患者体内的高亲和力CD8+T细胞存在显著的耗竭标志物基因高表达，以此算出的“亲和力分数”以及低亲和力CD8+T细胞的占比，都可以用于预测免疫治疗应答。这为临床医生提供了一个新的视角，即在未来的免疫治疗中，或许应该更多地关注低亲和力CD8+T细胞的激活和扩增，以提高治疗效果。

六、总结

这项研究让我们对CD8+T细胞在抗癌中的作用有了全新的认识，也为我们未来的癌症治疗提供了新的思路和方向。低亲和力CD8+T细胞的意外之喜，或许将成为攻克癌症的新希望。

参考文献：

Summit, Singhaviranon., Joseph P, Dempsey., Adam T, Hagymasi., Ion I, Mandoiu., Pramod K, Srivastava.(2025). Low-avidity T cells drive endogenous tumor immunity in mice and humans. Nat Immunol, 0(0), 0. doi:10.1038/s41590-024-02044-z

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