维得利珠单抗与乌司奴单抗作为初治生物制剂在中重度活动期克罗恩病患者中的疗效比较
克罗恩病（Crohn's disease，CD）是一种肠道慢性炎症性疾病，以慢性腹痛、腹泻、体质量减轻和疲劳为典型临床表现，随着病程进展，部分患者还会出现脓肿、肠腔狭窄、穿孔等并发症，引起肠道不可逆损伤，严重影响患者健康和生活［1］。生物制剂治疗已被证明可促进CD缓解，降低住院率和结肠切除手术率［2］。乌司奴单抗（ustekinumab，UST）和维得利珠单抗（vedolizumab，VDZ）分别于2020年3月和11月在我国上市。基于UST和VDZ不同的作用机制、疗效和安全性特征，如何在两者之间进行选择仍是临床面临的难题。鉴于我国关于VDZ和UST治疗CD患者的临床真实数据有限，本研究旨在利用真实世界单中心回顾性队列研究比较VDZ和UST在中重度活动期CD患者中作为初治生物制剂时的安全性和有效性，为我国临床医师在诊治CD的药物选择时提供依据。
1 对象与方法
1.1 研究对象
回顾性收集浙江中医药大学附属第一医院2021年1月—2023年1月使用VDZ或UST作为初治生物制剂治疗中重度CD患者资料。本研究通过浙江中医药大学附属第一医院伦理委员会批准（2024-KL-358-01）。
1.1.1 纳入标准：（1）符合《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见（2018年·北京）》［3］中有关CD的诊断标准；（2）克罗恩病活动指数（Crohn's disease activity index，CDAI）［4］>220；（3）VDZ或UST作为初治生物制剂；（4）年龄16~80周岁。
1.1.2 排除标准：（1）具有VDZ或UST使用禁忌证：任何成分过敏或活动性感染等；（2）既往有生物制剂使用史；（3）合并恶性肿瘤；（4）资料严重不全。
1.2 方法
1.2.1 临床资料收集：记录患者的基线资料，包括年龄、性别、病程、蒙特利尔分型［5］（确诊年龄、疾病部位、疾病行为）、肛周病变、肠道手术史和CD相关药物使用情况、内镜检查结果。
1.2.2 治疗方法：UST治疗方案为根据患者体质量计算首次剂量，体质量<55 kg，剂量为260 mg；体质量为55~85 kg，剂量为390 mg；体质量>85 kg，剂量为520 mg，均为静脉滴注。此后每8周或每12周以皮下注射90 mg UST作为维持治疗方案。VDZ治疗方案为诱导期患者在0、2、6周进行治疗，每次静脉滴注300 mg，维持期为此后每隔8周给予相同剂量的VDZ维持治疗。
1.2.3 疗效和安全性评估：记录基线以及第14、52周的CDAI［4］。CDAI由大便次数、腹痛程度、腹部肿块、体质量等多项评分项组成，150~220分为轻度活动，>220~450分为中度活动，>450分为重度活动。CDAI评分<150分为临床缓解，CDAI评分较基线下降≥70分为临床应答［6］。
内镜检查在治疗开始前4周内和治疗52周（±4周）进行客观评估。内镜结果评估采用简化的克罗恩病内镜评分（Simple Endoscopic Score for Crohn's disease，SES-CD）［7］。SES-CD评分根据溃疡大小、溃疡表面范围、肠道受累情况和有无狭窄等分为0~3分，累计分数越高表示病变越严重。内镜应答定义为SES-CD评分较基线降低≥50%；内镜缓解定义为SES-CD总分≤2分。
治疗期间收集药物使用时临床记录的不良事件。
1.3 统计学方法
采用SPSS 25.0统计学软件进行数据分析，计量资料以M（P25，P75）表示，两组间比较采用Wilcoxon秩和检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验。采用多因素Logistic回归分析探讨患者治疗52周临床缓解的影响因素。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 基本情况
共纳入72例使用VDZ或UST作为初治生物制剂的CD患者（VDZ 27例，UST 45例），其中3例VDZ治疗患者和2例UST治疗患者因治疗效果欠佳，未达14周时而更改治疗方案，共67例完成14周治疗（VDZ 24例，UST 43例）。VDZ和UST治疗患者年龄和确诊年龄比较，差异均有统计学意义（P<0.05），见表1。
在评估52周药物疗效时，有9例患者（VDZ 5例，UST 4例）因为疗效欠佳更改治疗方案退出，1例VDZ治疗患者因并发间质性肺炎退出，最终纳入57例患者（VDZ 18例，UST 39例）。VDZ和UST治疗患者年龄和确诊年龄比较，差异均有统计学意义（P<0.05），见表1。
2.2 有效性比较
治疗14周时，UST治疗患者临床应答率为76.7%（33/43），临床缓解率为37.2%（16/43）；VDZ治疗患者临床应答率为70.8%（17/24），临床缓解率为33.3%（8/24）。治疗14周时，使用UST、VDZ治疗患者的临床应答率和临床缓解率比较，差异均无统计学意义（χ2=0.284，P=0.594；χ2=0.101，P=0.751）。
治疗52周时，UST治疗患者临床应答率为89.7%（35/39），临床缓解率为59.0%（23/39）；VDZ治疗患者临床应答率为83.3%（15/18），临床缓解率为55.6%（10/18）。治疗52周时，使用UST、VDZ治疗患者的临床应答率和临床缓解率比较，差异均无统计学意义（χ2=0.063，P=0.802；χ2=0.059，P=0.808）。
治疗52周时，7例患者（VDZ 2例，UST 5例）由于自身原因未行内镜检查，最终有16例VDZ患者和34例UST患者完成内镜检查。UST治疗患者内镜应答率为88.2%（30/34），内镜缓解率为52.9%（18/34）；VDZ治疗患者内镜应答率为81.3%（13/16），内镜缓解率为43.8%（7/16）。治疗52周时，使用UST、VDZ治疗患者的内镜应答率和内镜缓解率比较，差异均无统计学意义（χ2=0.052，P=0.820；χ2=0.368，P=0.544）。
2.3 52周药物维持治疗率
在52周药物维持治疗率方面，UST［86.7%（39/45）］高于VDZ［66.7%（18/27）］，差异有统计学意义（χ2=4.093，P=0.043）。
2.4 治疗52周临床缓解的影响因素
将VDZ或UST治疗52周的患者作为研究人群，对52周临床缓解的影响因素进行单因素分析，在UST治疗患者中发现，年龄（P=0.001）、肛周病变（P=0.037）和14周临床应答（P=0.004）与52周临床缓解存在相关性（表2）。将单因素分析中P<0.05的变量纳入多因素Logistic回归分析，以治疗52周是否达到临床缓解为因变量（赋值：否=0，是=1），以年龄（赋值：连续变量）、肛周病变（赋值：无=0，有=1）、治疗14周临床应答（赋值：否=0，是=1）为自变量，多因素Logistic回归分析结果显示，年龄（OR=0.965，95%CI=0.938~0.993）、治疗14周临床应答（OR=8.483，95%CI=1.699~42.352）是UST患者治疗52周临床缓解的影响因素（P<0.05），见表3。因单因素分析中没有发现VDZ治疗52周临床缓解影响的因素，故没有对其进行多因素分析。
2.5 不良事件
VDZ和UST治疗患者的不良事件发生率较低。VDZ治疗患者中 1例表现为间质性肺炎伴感染，1例表现为皮肤瘙痒。UST治疗患者发生1例皮疹，1例表现为膝关节疼痛。VDZ［7.4%（2/27）］和UST［4.4%（2/45）］治疗患者的不良事件发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.282，P=0.595）。使用VDZ治疗出现间质性肺炎伴感染的患者因不良反应而停药，出现皮肤瘙痒的患者和使用UST治疗出现不良反应的患者经对症处理后继续使用原生物制剂治疗。
3 讨论
近年来，CD的发病率呈逐年增长的趋势［8］，UST和VDZ常被用作肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）抑制剂失败患者的二线治疗，目前缺乏其作为初治生物制剂时的疗效数据。为了解决此项问题，本研究对这部分患者进行了回顾性研究。
在药物疗效方面，分别有67例和57例CD患者完成14周和52周治疗，本研究发现，UST的早期和长期疗效与VDZ相当。来自意大利的一项包含470例CD患者的回顾性研究显示，VDZ的52周临床疗效方面优于UST［9］。还有研究表明UST在8周和52周的疗效优于VDZ［10］。而LENTI等［11］研究表明UST在14周时比VDZ更有效，而在52周时却无显著差异。这些相互矛盾的结果可能与样本量大小有关，而且部分研究基线值存在差异，抑或部分研究使用了倾向性评分匹配，而部分研究没有。对于本研究结果，可能的解释是：相较于其他研究的患者多是经历过至少1种生物制剂治疗，用药情况相对复杂，且多属于难治性人群，而本研究患者既往并没有生物制剂使用病史；另外，在研究人群的基线值方面，VDZ治疗者和UST治疗者在年龄和确诊年龄方面存在差异。虽然有研究显示年龄或确诊年龄不影响UST治疗CD患者的临床疗效［12］。LENTI等［13］研究也并未发现CD患者中年龄或确诊年龄与VDZ临床疗效的相关性。年龄和确诊年龄作为CD患者的临床特征之一，可能影响生物制剂的疗效和疾病的预后，但目前尚无定论。有研究显示，低龄与英夫利昔单抗治疗CD更好的临床疗效有关［14］。MORAN等［15］研究显示，确诊年龄偏大的患者药物反应性更好，预后更佳。其他研究也有得出年龄或确诊年龄与生物制剂疗效之间并无关联［16-17］。
本研究同样也统计了VDZ和UST治疗患者用药至52周的药物维持治疗率。UST的维持治疗率高于VDZ。法国的一项多中心研究同样显示，与VDZ相比，UST治疗患者的原发性无应答率（6.7%与14.8%，P=0.034）和治疗失败导致停药的长期风险（HR=1.53，P=0.029）较低［18］。对于本研究结果的解释可能还与使用UST治疗过程中26.7%（12/45）的患者采取药物优化策略（静脉重新诱导或缩短注射周期至4~6周或两者联用）有关，而VDZ采取的优化策略（缩短注射周期）只占14.8%（4/27）。FUMERY等［19］一项多中心研究发现，UST在采用周期强化策略后可以使2/3的患者重新获得临床应答。推测这可能与药物浓度有关，但并非所有的研究支持药物浓度与临床结局相关。最近一项针对42例难治性CD患者的法国单中心研究显示UST的药物浓度水平与临床反应无关［20］。总之，CD治疗还需开展更多的临床研究加以探讨。
目前关于临床缓解的具体预测因素知之甚少。本研究中出现了可能有助于预测UST治疗第52周临床缓解的变量。先通过对患者年龄、性别、疾病部位、病程、肛周病变、胃肠道手术史等基线数据进行单因素分析，后将P<0.05的单变量纳入多因素分析后发现，患者的年龄和治疗14周临床应答与UST治疗52周的临床缓解具有相关性。年龄越小和治疗14周达到临床应答的患者更容易实现52周临床缓解。对于临床疗效的预测因素在不同的研究中也有提示。例如，UNITI试验［21］中显示，女性和白种人患者的临床反应率高于其他种族。德国一项针对106例CD患者的研究发现，穿透性并发症与第48周时较低的临床和生化缓解率相关（OR=0.25，95%CI=0.07~0.89）［22］。还有研究发现年龄较大与UST治疗反应欠佳相关［23］。FEAGAN等［21］研究也显示UST在治疗CD的短期（6周）临床疗效方面，年轻患者也同样优于对照组（OR=2.4，95%CI=1.3~4.3）。本研究结果与之相似。遗憾的是，本研究并未发现VDZ治疗52周临床缓解的影响因素，分析原因可能在于纳入VDZ治疗的样本量较少有关。越来越多的研究开始关注药物疗效的预测因素［24-25］。如果可以确定与更高的临床疗效相关的因素，针对患者特征进行个体化选择药物，将能最大限度地提高疗效和降低成本。
生物制剂的不良反应一直是临床关注的重点。VDZ是一种人源化单克隆抗体，属于肠道选择性生物制剂，不良反应主要表现在胃肠道事件和感染，严重不良反应较少［26］。UST的安全性也被大量临床研究所证实［27-28］。本研究也发现两者的不良反应发生率低。但从本研究数据来看，不良反应发生率低于其他研究，原因可能是：本研究纳入的病例数较少；或因是回顾性研究，可能存在有些轻微的不良反应没有采取医疗干预，因此没有在医疗记录中报告；另外其他研究中的CD患者多经历过至少1种生物制剂治疗，可能与治疗用药较为复杂有关。总体而言，VDZ和UST作为初治生物制剂在治疗CD患者时具有较高的安全性。
本研究的主要优势是单中心回顾性研究可确保临床数据的同一性，比较真实地反映了中国CD患者的治疗现状。同时也采用客观指标内镜的评估疗效，准确度高。当然，本研究也存在不足：首先，在基线比较时发现VDZ和UST治疗患者的年龄和确诊年龄存在差异，且没有应用倾向评分匹配。虽然一些真实世界研究［11］也推荐VDZ应首先用于患有多种疾病的老年患者，UST可能更适合年轻的患者，但本研究在这些基线上的差异并未在单因素分析中发现其对临床结局的影响。其次，回顾性研究可能存在某些潜在混杂因素，导致研究结果存在一定误差。最后，单中心来源的数据，样本量相对较小，可能存在一定程度上的统计偏倚。因此在CD的临床治疗中对患者进行大规模、更远期的疗效和安全性评估十分必要。
综上所述，UST作为中重度CD患者的初治生物制剂时的临床疗效与VDZ相当，能够较好地改善内镜下表现，控制患者的肠道炎性反应，而UST在52周药物维持治疗率方面明显高于VDZ。另外，年龄和治疗14周临床应答与UST治疗CD患者52周实现临床缓解存在相关性。
参考文献略
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