综合征性耳聋：Alport 综合征

Alport 综合征是一种较为常见的遗传性肾脏疾病，其特征为患者表现出显著的临床症状，病情进展至晚期时可导致肾功能衰竭，进而演变为终末期肾病。此病症不仅对肾脏系统有影响，还涉及其他含有基底膜的组织和器官。近来，伴随基因工程技术的进步，针对 Alport 综合征的分子致病机制有了更深入的理解，并且基因测序技术的应用为诊断提供了新的 手段，补充了传统的肾活检病理检查方法。此外，基于基因的治疗方法也正在探索之中，为未来的治疗策略开辟了新方向。

Alport 综合征( AS) 是最常见的遗传性肾小球疾病，其患病率在 1 /5 000 ～ 1 /53 000 ［1］。由于 COL4A3 ～ 5 基因突变导致编码 IV 型胶原蛋白的α3 ～ 5 链异常，从而影响基底膜的结构和功能，导致含有基底膜的组织或器官( 肾小球、眼、耳、皮 肤等为主) 异常，出现血尿、感音性耳聋、视网膜 病变等一系列临床表现［2］。随着基因工程技术 的进步，基因突变对该疾病的影响成为目前研究热点。

1 遗传方式

AS 以往被认为可分为 X 连锁 Alport 综合征( XLAS) 、常染色体隐性 Alport 综合征 ( AＲAS) 、 常染色体显性 Alport 综合征( ADAS) 3 种，其所占 比例分别为 80% 、15% 、5% 。XLAS 由 COL4A5 基因突变引起，AＲAS 由 COL4A3 和 COL4A4 基 因的纯合或复合杂合突变引起; ADAS 由 COL4A3 或COL4 A4基因杂合突变引起［3］

临床表现：

AS 患者肾脏损伤临床表现多为血尿、蛋白尿，造成进行性肾功能损害，最终进入终末期肾脏 病( ESＲD) 水平。同时可出现感音神经性耳聋， 且多数患者听力损害程度与肾功能减退程度相平 行。眼球可出现前晶状体圆锥( 典型病理特征 、 视网膜色素沉着和视网膜变薄等改变。除外上述 表现，患者还可出现精神发育落后、面部发育不 良、椭圆形红细胞增多症等。

就突变类型而言: 严重的突变( 大的重排、缺 失、插入或无义突变) 更早使患者出现肾衰竭，剪 接位点突变所产生的肾脏损害结果通常介于截短 突变和错义突变之间，同时，供体剪接位点突变与 受体剪接位点突变相比更容易使患者提早出现肾 衰竭。

就甘氨酸替代而言: 中间胶原结构域的甘氨酸替换产生的肾损伤比非甘氨酸替代要严重，与非胶原序列相邻的甘氨酸替换( 中断、氨基或羧基末端) 较距离远的相比临床表型要更加温和，且替代 的残基的不稳定性与早发性肾衰竭呈正比［5］。

诊 断

1927 年 Alport 首次系统阐述了该疾病并将其命名为 Alport 综合征，提出“血尿 + 耳聋 + 肾 衰竭家族史”作为诊断标准［35］。最新 2023 年 AS 专家推荐意见中对于疾病的诊断为: 以持续性肾 小球源性血尿、血尿伴蛋白尿为主要临床表现的 患者满足以下任一条即可确诊: ① GBM 的Ⅳ型 胶原 α 链免疫荧光染色异常或皮肤基底膜 α5 链 染色异常; ② 电镜示 GBM 致密层撕裂分层; ③ COL4A5 基因有 1 个致病突变或 COL4A3、COL4A4 基因有 2 个致病突变［4］。

听力相关情况