激活免疫系统的新钥匙：P4HA1抑制与抗肿瘤免疫

在抗癌的战场上，我们的免疫系统是一支强大的军队，尤其是CD8+T细胞，它们是直接攻击癌细胞的特种部队。但这些细胞有时会因为持续的压力而变得“疲惫”，失去战斗能力，这种现象被称为“耗竭”。最近，新加坡科技研究局（A*STAR）的于强团队在《Cancer Cell》期刊上发表的一项研究，为我们提供了一种可能的新策略：通过抑制P4HA1来增强CD8+T细胞的战斗力，同时防止它们的耗竭，从而诱导持久的抗肿瘤免疫反应。

P4HA1：CD8+T细胞的新靶点

这项研究的核心发现是，脯氨酸-4-羟化酶a1（P4HA1）在CD8+T细胞中起着关键作用。当CD8+T细胞在肿瘤引流淋巴结（TDLNs）内激活，或置身于乏氧的肿瘤微环境中时，P4HA1会在这些细胞的线粒体内积聚，干扰细胞的代谢，导致它们加速耗竭，无法有效扩增。

核心数据结果

• P4HA1表达与CD8+T细胞耗竭：研究发现，随着肿瘤生长，P4HA1在CD8+T细胞中的表达逐步增多，特别是在耗竭亚群（TIM-3+）中。
• P4HA1抑制效果：敲除CAR-T细胞的P4HA1基因，与敲除PD-1相比，显著增强了CAR-T细胞的扩增能力，且扩增的细胞以干样记忆细胞（Tscm）和中心记忆细胞（Tcm）亚群为主。
• 代谢影响：P4HA1通过影响α-酮戊二酸（αKG）代谢，导致线粒体代谢不适能，从而加速CD8+T细胞耗竭。

临床应用的启示

这项研究不仅揭示了P4HA1在CD8+T细胞耗竭中的作用，还展示了通过抑制P4HA1来增强免疫反应的潜力。这意味着，P4HA1可以作为一个新靶点，用于开发免疫疗法，提高CD8+T细胞的效能，从而更有效地对抗肿瘤。

结语

这项研究为我们提供了一种新的视角，即通过调节CD8+T细胞的代谢状态来增强其抗肿瘤能力。这不仅可能改善现有的免疫治疗策略，还可能为设计新的个体化“免疫疫苗”来预防术后复发提供理论基础。如果您是医生，并对这项研究感兴趣，我们建议您阅读原文，以获得更多详细信息。

参考文献：

Ma, S., Ong, L.-T., Jiang, Z., Lee, W. C., Lee, P. L., Yusuf, M., Ditzel, H. J., Wang, Y., Chen, Q., Wang, W., Wu, X., Tan, E. Y., & Yu, Q. (2024). Targeting P4HA1 promotes CD8+ T cell progenitor expansion toward immune memory and systemic anti-tumor immunity. Cancer Cell, 50(6), 987-1002. doi：10.1016/j.ccell.2024.12.001