国自然热点 | 一文了解线粒体自噬及其调控机制

01线粒体自噬

线粒体自噬（mitophagy）是2018年公布的生物物理学名词。

线粒体自噬的定义是选择性地隔离和降解受损伤或不完整线粒体的自噬方式。参与维持线粒体网络功能的完整性和细胞的稳态。

线粒体自噬主要包括四个过程：

1、识别：当线粒体受到损伤或其功能下降时，细胞能够识别这些变化并标记这些线粒体以供降解。这种识别可以由多种信号途径介导，比如PTEN诱导的拟激酶1(PINK1) 和Parkin蛋白的作用，在健康线粒体中，PINK1会被快速降解，但在受损线粒体上它会累积，并招募Parkin来修饰线粒体外膜蛋白。

2、隔离膜（Phagophore）形成：一旦线粒体被标记为需要降解，细胞就会开始形成一个双层膜结构，称为隔离膜或吞噬泡前体，它将逐渐包围目标线粒体。包裹与成熟：随着3、隔离膜的扩张，它完全包裹住目标线粒体，形成一个封闭的双膜囊泡——自噬体（Autophagosome）。之后，自噬体与溶酶体融合，形成自噬溶酶体。

4、降解与回收：在自噬溶酶体内，线粒体被溶酶体中的水解酶分解成简单分子。这些分子随后可以通过溶酶体膜上的转运蛋白返回到细胞质中，被细胞重新利用，从而实现物质的循环使用。

02线粒体自噬主要调控机制

1. PINK1/Parkin 途径：

• 当线粒体膜电位丧失时（这通常指示线粒体功能受损），PTEN诱导的激酶1 (PINK1) 稳定在线粒体外膜上，并磷酸化泛素和其他底物。
• 这一过程会招募E3泛素连接酶Parkin到线粒体。一旦被激活，Parkin会对线粒体外膜蛋白进行多聚泛素化修饰，这些修饰标记了线粒体为自噬降解的目标。

1. BNIP3 和 NIX/BNIP3L 途径：

• BNIP3 和 NIX（也称为BNIP3L）是两个在哺乳动物中发现的蛋白质，它们可以直接与自噬机器成分相互作用，促进线粒体自噬的发生。
• 特别地，NIX 在红细胞发育过程中扮演重要角色，帮助清除多余的线粒体。

1. ULK1 复合物：

• ULK1（Unc-51 like autophagy activating kinase 1）复合物是自噬起始的关键调节者。它可以被AMPK（AMP-activated protein kinase）激活，响应能量状态的变化，从而启动自噬过程。
• ULK1还可以直接磷酸化并激活其他参与自噬体形成的蛋白质，如ATG14。

1. mTORC1 抑制：

• mTORC1（mechanistic target of rapamycin complex 1）是一个负调控自噬的复合物。营养丰富条件下，mTORC1活跃，抑制自噬；而在营养匮乏或细胞压力条件下，mTORC1活性降低，允许自噬发生。
• AMPK可以通过磷酸化Raptor来抑制mTORC1，从而间接促进线粒体自噬。

1. 选择性自噬受体：

• 如OPTN、NDP52等，这些蛋白质可以识别泛素化的底物，并通过其LC3互作区（LIR）与自噬囊泡上的LC3结合，将目标线粒体引向自噬囊泡。

目前，线粒体自噬的分子调控机制是线粒体自噬和细胞自噬研究领域的热点。线粒体自噬是一个复杂且高度调控的过程，对细胞健康至关重要，它的失调与多种疾病相关，包括神经退行性疾病、心血管疾病和衰老等。