家族性高胆固醇血症国内外诊疗异同
家族性高胆固醇血症（FH）是一种常见的遗传代谢性疾病，患者常表现为血液中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高［1］，严重者则会发生不同部位的脂质沉积（角膜弓、黄色瘤、主动脉钙化等［2］）。FH的LDL-C水平较常人通常会升高2~4倍［3］，长时间的高LDL-C水平暴露下，无论发生早发性冠状动脉疾病（CAD）的年龄提前还是严重程度增加，均对患者的身心健康及医疗负担造成严重威胁。随着2023年中国血脂管理指南［4］的发布，目前FH的患病率已提升至1/250 ~1/200，这对于临床识别并早期管理提出严峻的挑战。临床实践过程中如何对于FH的筛查、诊断与治疗还未建立常规认识，故本文通过梳理目前对于FH的最新认识，并结合对比国内外相关指南，期望提高对FH患者的早期识别、早期干预（饮食、生活方式、药物控制）以减少患者CAD的发生与发展。
1 FH概述
1.1 FH的定义与流行病学特征
FH是一种常见的常染色体遗传代谢性疾病，最明显的血液指标是LDL-C异常升高［1］，临床可表现为角膜弓、黄色瘤、主动脉钙化等不同部位的脂质沉积（表1）［2］。依据遗传方式的不同，FH可主要分为纯合子、杂合子、复杂杂合子与双重杂合子4类［4］。无论是哪种类型，最终导致LDL-C的升高是临床关注的重点，根据2019年欧洲心脏病学会（ESC）/欧洲动脉硬化学会（EAS）血脂管理指南［5］，长期高水平的LDL-C沉积在血管内膜下，易导致患者患动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的风险增加，从而引起急性心肌梗死（AMI）和卒中。2020年SHI等［6］从中国急性心肌梗死登记处（CAMI）提取了13 000余例AMI患者的临床资料，其中FH患者占比为4.2%，且年龄更小。KOU等［7］的研究纳入了531例急性冠脉综合征（ACS）患者，其中FH患者占4.2%，随访12个月后FH患者再次出现主要不良心脑血管事件（MACCE）的概率是正常组的7倍。
杂合型FH（HeFH）患者LDL-C的水平是正常人的2~4倍［3］，HeFH患者早发性CAD的风险较正常人更高。纯合型FH（HoFH）其无论是血液中LDL-C水平的升高，还是外在临床表现出现的时间、严重程度，均超过HeFH，其ASCVD常于20岁前发生，而生存周期常<30年［8］。因此除外已述的临床表现外［9-13］，对于FH的诊断及治疗不足将导致人群ASCVD风险增加。
国内关于FH的研究始于1971年的病例报告，随后研究重点主要放在了流行病学的调研上，最开始由HU等［14］在香港统计了252人次的FH病例研究，之后JIANG等［15］系统性分析了国内FH患者的低密度脂蛋白受体（LDLR），随后CAO等［16］提出国内FH简化的筛选方法。在较长的一段时间里，FH的患病情况没有得到足够重视，对于FH的筛查仅在少数欧洲国家展开，2017年的一项Meta分析显示，HeFH患者在人群中的占比约为1∶500［17］。而近些年有研究重新统计了104项全球性研究涵括了1 100万患者，将HeFH的流行认知提高至1∶313［18］。而丹麦为1∶137［19］，澳大利亚为1∶353［20］。对于国内大规模研究数据较少，2021年估计为1∶286~1∶357［21］，2023年估计为1∶250~1∶300［4］。这些研究趋势提示，对于FH的重视逐渐提高，其检出率也在不断提高，然而这些人群研究主要集中于经济发达国家，研究的国家中60%来自欧洲，全世界仍有90%的地区对于此病尚不了解。
1.2 遗传位点
关于高胆固醇血症的遗传性研究报告始于1938年CARL MÜLLER等［22］的研究，之后KHACHADURIAN［23］对黎巴嫩FH的遗传与表型进行了研究，GOLDSTEIN等［24］于1974年鉴定了LDLR，并于1985年分离了LDLR基因。INNERARITY等［25］于1984年提出并分离得到的载脂蛋白B（APOB）。此外ABIFADEL等［26］于2003年发现前蛋白转换酶枯草溶菌素9基因（PCSK9）的致病性FH变异。LDLR、APOB、PCSK9则是涉及FH中常染色体显性遗传的3个主要基因。2001年在ARH受试者中发现了LDLRAP1基因的变异［27］
1.2.1 LDLR：LDLR突变是60%~80%FH患者的突变基因类型［28］。多年来检测出的LDLR相关变异可多达4 900余种［29］，被分为致病性、可能致病性和意义未知的变体［30］。BOURBON等［31］于2017年分析报道了超过1 800种的突变类型，指出仅有15%的突变类型可以明确其致病性，其突变位置主要为4、9、5、11、7号外显子。MESHKOV等［32］针对俄罗斯的FH进行系统性综述，发现俄罗斯特异性变体91种，占全部变体的59%；JIANG等［15］于2015年完成国内FH中LDLR变体的系统性分析指出，我国LDLR的相关致病性突变，外显子4、9、13、14是最常见的突变位置，其中60%为错意突变，3个原发突变分别为C308Y（c.986G>A，p.Cys329Tyr）、H562Y（c.1747C>T，His583Tyr）和A606T（c.1879G>A、p.Ala627Thr），并且华南、华北地区有明显差异。这些研究表明我国LDLR变体与欧洲国家相似，同时大量无法确定致病性的变体为基因诊断带来了困难。
1.2.2 APOB：APOB是体内最主要的载脂蛋白成分，其承载着三酰甘油（TG）、游离脂肪酸（FFA）构成了极低密度脂蛋白（VLDL）、中间密度脂蛋白（IDL）、LDL，同时APOB又起到与LDLR结合的作用（主要依靠其α3结构内特殊位点）［33］。APOB是一种特殊的分泌蛋白，其数量的调节主要依靠其翻译降解的过程（翻译后附着在内质网表面导致大部分新生多肽暴露在细胞之中被肝细胞降解）。一系列APOB变异已被确定为在FH中很重要。BATAIS等［34］在沙特阿拉伯家族的APOB中发现了纯合变异，扩大了突变谱。有学者鉴定了功能性APOB突变，包括p.Arg1164Thr和p.Gln4494del［35］，其显著降低了LDL内化［36］。MESHKOV等［32］在俄罗斯FH队列中报告了14个APOB变体，其中36.1%是新型的。一系列研究探讨了中国FH中APOB变异的患病率。MAHDIEH等［36］于2020年发现p.Arg3527Trp变异在中国杂合子患者中很常见，而XIANG等［37］于2017年在中南地区的FH患者中发现了两个APOB突变。
1.2.3 PCSK9：PCSK9是一种分泌蛋白，能与LDLR结合并促进吞噬溶酶体中LDLR的内吞作用和降解。PCSK9表达主要在转录水平上受到甾醇调节元件结合蛋白（SREBP）2的调节，该蛋白是一种膜结合转录因子，可调节参与细胞胆固醇稳态的多个基因，包括LDLR。尽管PCSK9的主要功能是降解LDL受体，但有研究表明该蛋白可能通过APOB在胆固醇代谢中发挥额外作用。NOGUCHI等［38］发现E32K变体通过增加循环中的PCSK9功能和浓度显著影响LDL-C水平。HUIJGEN等［39］于2020年鉴定了几种新的PCSK9变体，包括被发现具有致病性的G516V变体。KAYA等［40］于2017年报告了土耳其FH队列中两种PCSK9功能获得性突变R496W和D374Y的频率更高。DI TARANTO等［41］通过体外表征进一步证实了两种PCSK9变体p.（Ser636Arg）和p.（Arg357Cys）的致病性。这些研究共同强调了PCSK9变体在FH中的作用以及进一步研究以了解其影响的必要性。
1.2.4 其余稀有基因。除了上述3种FH中最常见的突变基因，还有少数的基因突变被发现与FH有关：
（1）导致ARH的LDLAP1（主要作用为衔接LDL-LDLR复合体并送入溶酶体中），全球报道仅有100例左右［42］。
（2）有研究在印度南部地区患者中发现了胆固醇调节元件结合蛋白2（SREBP2）（其作用主要为调控PCSK9蛋白数量的变化从而影响脂质代谢）、信号转导衔接蛋白1（STAP1）、环氧化物水解酶2（EPHX2）的相关突变［42］。
（3）载脂蛋白A5（APOA5）（该蛋白质主要作用通过刺激脂蛋白脂肪酶活性来降低血浆TG水平，并且与肥胖和代谢综合征有关［43］）之前其突变常认为与糖尿病相关，或是引起乳糜微粒的异常升高，而此基因变异首次在南印度FH患者中发现［42］。
（4）胆固醇酯转移蛋白（CETP）基因首次在家族性高α脂蛋白血症中报道，其主要重用导致胆固醇脂从高密度脂蛋白（HDL）向VLDL和LDL总体数量的转变，当CETP发挥作用时整体胆固醇酯与HDL数量下降，而VLDL、LDL数量上升［44］。有研究招募了98例未经治疗的FH患者，通过甲基化分析证明了CETP与FH的相关关系［42］。
（5）ABCG5/8（其主要作用为分泌胆固醇进入胆汁）的基因突变导致植物固醇血症，载脂蛋白E（APOE）突变导致异常脂肪蛋白血症，LIPA突变导致胆固醇脂肪酶缺乏症，导致其临床表现与FH相似的体征，而基因检测往往忽视其存在。汇总的基因突变见表2［45］。
多种多样的基因表型对基因筛查提出了严峻的挑战，因此更为经济的常规筛查是对FH广泛筛查必不可少的重要手段。
2 FH的诊断方法
2.1 筛查
2023年中国血脂管理指南［4］强调了在人群中普遍筛查血脂情况的办法，规定<40岁的成年人血脂检测的频次为1次/2~5年，≥40岁者频次为1次/年，检测指标应包括总胆固醇（TC）、LDL-C、HDL和TG，其中对于有ASCVD风险患者应根据个体化情况增加频次，尤其强调了在血脂检测中添加脂蛋白a［Lp（a）］的检测。该指南主张将血脂检测列入中小学体检常规项目，对于FH先证者的一、二级亲属应采取血脂筛查的方式，以提高FH的检出率。对于人群中有ASCVD病史、有多项ASCVD危险因素，有早发ASCVD家族史（男性早于55岁、女性早于65岁）、出现脂质沉积的临床症状（腱黄色瘤、皮肤黄色瘤）的患者应成为血脂检测的重点对象。
2023年国际动脉粥样硬化学会关于实施FH护理最佳实践的指南［46］（以下简称2023年国际FH护理指南）并未直接给出血脂检测的频率，而是强调了在一般检查中社区、儿科、产科以及妇科医生多方协同作用。地方社区与专家中心相协同。能够建立完善的检测与上报机制，与临床质量等级相挂钩。同时强调与非心血管医师配合，皮肤科医生在开始使用异维甲酸前进行脂质检测；风湿科与骨科医师能够意识到腱黄色瘤、腱鞘炎患者是否与血脂异常相关；眼科医生能够尽早发现早发性角膜弓、黄褐斑与面部黄色瘤等。并强调临床系统应对血脂的异常检测进行特殊性警报，提醒医生进行进一步解释与转诊，提高FH的检出率。
2.2 诊断标准与方法
2019年起CAO等［16］招募了12 921例患者提出了中国人群家族性胆固醇血症简化诊断标准（SSCFH）（图1），试验证明SSCFH检测FH的灵敏度与特异度与既往荷兰脂质临床网络（DLCN）［47］（表3）或西蒙标准（Simon Broome）诊断标准［48］（表4）的诊断效能相同。因此2023年中国血脂管理指南将SSCFH作为筛查标准，或推荐使用2018年发布的我国专家共识FH筛查标准［4］（表5）。与DLCN、Simon Broome诊断标准类似，我国专家共识、SSCFH将早发的角膜弓与腱黄色瘤考虑其中，同时联级筛查是诊断FH的重要手段，但2018年发布的专家共识［49］中并未强调基因检测在其中的作用。美国国家血脂协会（NLA）专家共识［50］（表6）更加细致地划分了不同年龄层次LDL-C的诊断截断值，MEPED诊断标准［51］（表7）在年龄层次的基础上同时给出了患者亲属TC的截断值。同时与DLCN、Simon Broome标准及美国心脏协会（AHA）简化标准［52］（表8）相比，SSCFH将成年人FH的LDL-C的标准降低到4.8 mmol/L（185.5 mg/dL），而专家共识则是将LDL-C降低到4.7 mmol/L（181 mg/dL）；儿童的标准降低为3.6 mmol/L（140 mg/dL）。同时我国指南未对HoFH的TC或LDL-C给出临床标准，儿童脂质异常血症诊治专家共识（2022）［53］给出的诊断标准为LDL‑C≥ 12.93 mmol/L（500 mg/dL），相较而言Simon Broome诊断标准、ESA更新专家共识（表9）［54］认为HoFH的LDL-C水平应在10 mmol/L（400 mg/dL）以上，其余差异依据见表10。
检测到阳性致病基因是诊断FH的重要方式［55］，但在致病突变阴性的情况不能排除FH的诊断。近些年对于FH相关基因的不断深入认识，指南指出对于FH的基因检测不应局限于LDLR、APOB、PCSK9 和 LDLRAP1检测，同样需包含溶酶体酸脂肪酶、信号转导衔接蛋白 1（STAP1）、APOE、ABCG5/8 等基因检测，甚至是全基因组检测，这与ESA更新HoFH的建议一致，但同样的对于多基因导致的LDL升高的FH，暂未有明确的多基因风险评分标准［56］（使用参与确定脂质浓度的LDL-C等位基因的加权和，可以作为一种潜在的工具来区分多基因性血脂异常）仍未明确，这或许是未来明确诊断FH的一个方向。
3 FH的治疗策略对比
3.1 治疗策略
3.1.1 ASCVD分级：相较于普通人而言，FH患者若未治疗，自出生起升高的LDL-C水平加快了ASCVD的进展。FH基因缺陷的不同也导致不同的LDL-C水平，最终引起更高LDL-C水平的HoFH的ASCVD无论发病严重程度还是发病的时间明显高于/早于HeFH。然而ASCVD的进展程度不受FH特定基因突变的影响，还包括了患者的日常行为、临床治疗、其他遗传因素有关。ASCVD分级血脂异常防治的核心策略，ASCVD总体风险评估是血脂异常治疗决策的基础。2023年我国血脂指南对于ASCVD的主要危险因素包括高水平的LDL-C（≥4.9 mmol/L）、TC（≥7.2 mmol/L），糖尿病，慢性肾功能不全（慢性肾脏病 3~4期）等。然而这些危险因素主要针对一般血脂异常患者的预防治疗，对于FH患者因其更高的LDL-C水平显得不足。希腊2023年血脂管理指南［57］依据2022年ESA Lp（a）管理指南［58］，针对ASCVD风险强调了Lp（a）水平的重要性，2024年波兰脂蛋白a专家共识同时指出血液中Lp（a）每增加20~50 mg/dL（50~125 mmmol/L），ASCVD风险提高30%［59］。希腊2023年血脂管理指南［57］认为Lp（a）>180 mmol/L时应作为ASCVD的主要危险因素，其危害与患FH相当。尽管传统认为男性的ASCVD的发病率高于女性，但女性降低LDL-C药物使用的频率（因生育、哺乳而停用他汀类药物等）、控制目标小于男性，同时女性的患癌风险增加，导致女性FH患者ASCVD风险需重新评估。同时一般血脂管理中缺乏对于腱黄色瘤（尽管很少见）、动脉中-内膜厚度的考量。这些综合因素导致对于一般血脂管理中的Framingham风险评分、Score-2评分等未在FH患者中使用，其推荐使用SAFEHEART风险方程和FH风险评分等来评估FH患者的ASCVD风险［60］。
3.1.2 饮食与生活方式：对于饮食以及生活方式的控制是治疗FH的第1步，更是FH治疗的基石。2019 年ESA/ECS血脂管理指南［5］提出饮食控制方式应以地中海膳食为主，ESA提倡为降低LDL-C与TC，应避免在饮食中摄入过多的饱和脂肪酸，同时增加膳食纤维的摄入，食用富含植物甾醇的功能性食物，推荐使用红曲米营养品，增加日常运动与限制体质量。美国国家和国际卫生当局和组织指出饮食应当从“不健康饮食”向“健康饮食”转变［61］，具体指日常饮食乳制品方面应该选择低脂乳制品去替代高脂肪乳制品；肉类应选择瘦肉和瘦肉制品而不是富含脂肪的肉类，同时每周吃2~3次鱼肉以限制饱和脂肪酸、反式脂肪酸与胆固醇的摄入，增加单不饱和脂肪酸、ω-6多不饱和脂肪酸的摄入；用油应选择食用油、液体人造黄油和软人造黄油，而不是硬人造黄油和黄油；希腊2023年血脂管理指南［57］指出食物中饱和脂肪酸对LDL-C水平影响最大，建议通过植物油、鱼类、坚果作为脂肪摄入来源，但总脂肪含量应位于总热量的20%~35%。ω-6多不饱和脂肪酸占据总能量的5%~10%，ω-3多不饱和脂肪酸的摄入量应为0.6%~2.0%。限制反式脂肪酸的摄入小于总能量的1%。但因国内饮食与地中海饮食结构差异较大，国内指南推荐以中国心脏健康膳食模式为主，同时控制每日胆固醇摄入应<300 mg，更多的饮食方式还需要研究数据支持。
3.1.3 药物控制与其他方式：在健康饮食与生活方式的基础上，降脂药物的联合应用是不可缺少的，其中他汀类药物［3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMG-CoA）抑制剂］可作为有效降低ASCVD风险的基础［62］。然而相较于2023年国际FH护理指南［46］、希腊2023年血脂管理指南［57］或2019年ESA/ECS血脂管理指南［5］推荐的对于FH患者的降脂治疗应采用最大耐受剂量的他汀类药物治疗（即阿托伐他汀40~80 mg或瑞舒伐他汀20~40 mg），出于对国内群体对他汀类药物存在不耐受情况的考量，2023年中国血脂管理指南［4］推荐他汀类药物的使用应从中等量或常规剂量开始（表11），同时中药血脂康（其成分红曲同时也被2023年血脂管理指南［56］推荐加入血脂管理饮食中）包含的天然他汀建议用于普通他汀不能耐受的患者。与2023年中国血脂管理指南相同，他汀联合依折麦布或依折麦布（bempedoic acid）复合制剂被推荐用于LDL-C控制不佳的患者是第2步治疗措施，随后便是联合PCSK9抑制剂［除常规的依洛尤单抗（evolocumab）或 阿利西尤单抗（alirocumab），其中小干扰RNA（inclisiran）被2023年国际FH护理指南［46］推荐常规使用］。LDL-C控制不佳患者2023年国际FH护理指南建议加入植物固醇或胆酸螯合剂（如考来烯胺等）继续强化降脂治疗，与之不同，2018年我国FH专家共识倾向于采取血浆置换以降低LDL-C水平。
对于更加严重的HoFH患者，2023年ESA更新专家共识［54］提出患者应从高强度他汀联合依折麦布双药治疗开始而非HeFH的单药，此后逐步增加PCSK9抑制剂与胆酸螯合剂，同时对于PCSK9抑制剂的使用更新管理指南没有限定患者使用年龄（我国指南将PCSK9抑制剂的使用限定在≥12岁），对于非双等位LDLR无效突变患者8周内可直接使用，8周后若患者LDLR水平额外下降超过≥15% PCSK9抑制剂可常规继续使用。同时脂蛋白单采术（LA）作为HoFH的基础治疗ESA推荐HoFH儿童从2岁开始（而非我国推荐的5岁），最高不超过8岁，与LA联合非依赖LDLR降脂的lomitapide（微粒体TG转移蛋白的口服抑制剂）与evivacumab（ANGPTL3单克隆抗体）已通过美国食品药品监督管理局（FDA）获批，并被ESA推荐使用。最后对于非双等位LDLR无效突变患者或经过LA等一系列降脂治疗LDL-C控制仍然不佳的HoFH患者肝移植被推荐作为最后的手段，与ESA及我国推荐相反，希腊2023年血脂管理指南［57］并不推荐对未发生ASCVD的患者进行肝移植治疗，主要出于一系列不良事件（手术的并发症、死亡率、感染、移植排斥等）、稀缺的供体考虑。
3.2 治疗目标：LDL-C 目标水平
3.2.1 不同年龄HeFH患者LDL-C目标水平。
3.2.1.1 成人：我国指南采取2021年澳大利亚血脂管理共识方法［64］依据成人患者是否已发生ASCVD的将HeFH的血脂控制目标分为3类：（1）伴临床ASCVD应<1.4 mmol/L（<55 mg/dL）；（2）伴亚临床ASCVD应在<1.8 mmol/L（<70 mg/dL）；（3）不伴ASCVD应<2.6 mmol/L（<100 mg/dL）。
2023年国际FH护理指南［46］建议：对于伴有其他ASCVD危险因素的患者LDL-C水平在LDL-C降低约50%后，应根据ASCVD风险水平考虑以下治疗目标：（1）伴有临床ASCVD，LDL-C<1.4 mmol/L（<55 mg/dL）；（2）伴有单独ASCVD或其他主要ASCVD危险因素的影像学证据，LDL-C<1.8 mmol/L（<70 mg/dL）；（3）在没有ASCVD或其他主要ASCVD风险因素的情况下，LDL-C<2.5 mol/L（<100 mg/dL）；对于2年内复发性ASCVD事件的患者，在接受最大耐受性他汀类药物治疗时，可考虑将LDL-C降低至<1.0 mmol/L（<40 mg/dL）。
2019 ESC/EAS血脂管理指南［5］、希腊2023年血脂管理指南［57］提出：（1）在患有HeFH和已确定的ASCVD的患者中，LDL-C目标值<1.4 mmol/L（<55 mg/dL），必须考虑LDL-C水平比基线水平降低≥50%；（2）在患有HeFH和2型糖尿病（T2DM）或慢性肾脏病4~5期患者中，LDL-C目标值<1.4 mmol/L（<55 mg/dL），应考虑LDL-C水平比基线水平降低≥50%；（3）在患有HeFH但没有这些合并症的患者中，LDL-C应<1.8 mmol/L（<70 mg/dL）。
我国指南对与HeFH不伴有ASCVD风险的患者LDL-C的控制水平较为宽松，仅控制在2.6 mmol/L，而欧洲则认为即使不伴有其他ASCVD风险的患者其LDL-C水平也需控制的较为严格应控制在<1.8 mmol/L，但同时也指出严格的LDL-C控制水平并不容易实现，这或许是我国采取澳大利亚血脂管理共识的原因之一。同时对于相较于2023年国际FH护理指南［46］建议，我国对于HeFH患者ASCVD 2年内复发的情况关注不够，仍然需要大量试验对于LDL-C目标控制水平进行具体分析。
3.2.1.2 儿童、青少年：我国指南对于青少年HeFH患者的LDL-C控制目标提出，（1）不伴ASCVD应<3.5 mmol/L或较基线降幅≥50%；（2）伴亚临床ASCVD应<2.6 mmol/L且较基线降幅≥50%；（3）伴临床ASCVD应<1.8 mmol/L且较基线降幅≥50% 疑诊HeFH儿童应尽早确诊（不应晚于10岁）；确诊者经生活方式干预后2次LDL-C≥4.7 mmol/L，建议启动他汀类药物治疗（≥8岁）；他汀类药物治疗后仍≥4.0 mmol/L可联合胆固醇吸收剂（≥10岁）。
2023年国际FH护理指南［46］指出：（1）对于没有ASCVD其他风险因素的患者［例如，糖尿病、高血压、LP（a）浓度升高或父母在生命的第2个或第3个十年有ASCVD病史］，可以考虑将LDL-C目标设定为<3.5 mmol/L（<135 mg/dL）或降低50%；（2）非禁食血样可用于监测接受稳定治疗的患者的LDL-C水平；（3）有ASCVD其他危险因素的患者可考虑将LDL-C目标设定为<2.5 mmol/L（<100 mg/dL），在两次记录的LDL-C>4.9 mmol/L（>190 mg/dL）的情况下，也可以考虑在<8岁时开始药物治疗。
2019 年ESC/EAS血脂管理指南［5］、希腊2023年血脂管理指南［57］共同认为：FH儿童应接受适当饮食教育，并从8~10岁起接受他汀类药物治疗。治疗目标应为10岁以上时LDL-C<3.5 mmol/L（<135 mg/dL）。
国内外指南对于儿童与青少年HeFH患者更加关注疾病的早期识别与早期治疗，重视儿童与成年人的血脂基线差异。关于儿童与成年人LDL-C控制目标水平不同，我国对于儿童早期运用药物治疗相对保守，2023年国际FH护理指南［46］提出对于儿童青少年多次出现LDL-C高水平情况，他汀类药物使用可以放宽至8岁前，以实现早期控制减少今后ASCVD风险的目的。
3.2.2 关于HoFH，2022年我国儿科共识［64］指出：（1）建议药物干预至LDL-C<3.49 mmol/L（135 mg/dL）；（2）对于≥14岁合并糖尿病或早发冠状动脉硬化性心脏病家族史的患儿，推荐逐渐调整他汀类药物剂量至最大可耐受剂量或联合依折麦布以LDL-C<2.48 mmol/L（96 mg/dL）为治疗目标。
ESA更新专家共识［54］提出：儿童应控制LDL-C<3.0 mmol/L（<115 mg/dL）同时予影像学辅助有无ASCVD进展。成人如果没有主要ASCVD危险因素应控制LDL-C<1.8 mmol/L（<70 mg/dL）；如果有ASCVD主要风险因素应控制LDL-C<1.4 mmol/L（<55 mg/dL）。
2023年国际FH护理指南［46］提出：（1）在没有ASCVD或其他ASCVD主要危险因素的情况下，LDL-C<2.5 mmol/L（<100 mg/dL）；（2）LDL-C<1.8 mmol/L（<70 mg/dL），有单独ASCVD的影像学证据或ASCVD的其他主要危险因素；（3）LDL-C<1.4 mmol/L（<55 mg/dL），既往有ASCVD事件。
希腊2023年血脂管理指南［57］提出：（1）在一级预防中，HoFH患者的LDL-C应<1.8 mmol/L（<70 mg/dL），且较基线水平下降≥50%；（2）在二级预防中建议LDL-C较基线水平降低≥50%，且LDL-C应<1.4 mmol/L（<55 mg/dL）。
最新的血脂管理指南并未明确给出HoFH患者的血脂控制水平，故选择儿童脂质异常血症诊治专家共识（2022）［53］进行比较，该专家共识相较于ESA更新指南或2023年国际FH护理指南［46］对LDL-C目标水平较为宽泛。
4 总结
综上所述，FH是一种常见的常染色体显性遗传疾病，从出生起导致LDL-C水平显著升高，并导致早发性CAD。其常见的突变基因为LDLR、APOB、PCSK9、LDLRAP1，但同时其余罕见的突变基因也在不断被发现，这对基因检测提出了严峻的考验。早期诊断提供了一个机会，可以在儿童期开始药物治疗，能极大减少成年后的心血管疾病风险。尽管不少指南提出对于FH的筛查意见，但我国目前对于FH的筛查与诊断仍然不足。多个临床诊断指南易让人产生迷惑，切合我国居民血脂水平的简易筛查方式更加适合基层实践。但是基层对于FH的仍然不足，缺乏很好的基层统计工具［57］，也缺少其他学科医生之间的相互配合，因此，FH通常在成年后心脏事件后被诊断出来。对于FH治疗目标取决于患者的ASCVD的风险水平，高风险的Lp（a）水平需要进一步引起重视，同时由于国内外饮食差异，独属于我国居民的膳食方案研究理应提上日程。国内外一致认可FH可以通过目前可用的降脂疗法进行治疗，如他汀类、依折麦布、PCSK9抑制剂等，以及在更严重的病例中进行脂蛋白单采术。然而，由于居民对于药物的耐受性差距，在药物的剂量方面需要做出改变，药物的连用需要更加熟悉已达到目标的控制水平。同样对于更加严重的纯合型，适当提早脂蛋白单采术的进行，以尽早开始积极的LDL-C降低治疗，以最大限度地降低ASCVD的发病率和死亡率。在对于FH的目标LDL-C控制方面欧洲所采取的措施更为激进，但这是否适合患者日常的血脂管理仍然需要长久的试验证明。
参考文献略
最后编辑于 2024-12-11 · 浏览 1353
