远隔缺血后适应治疗对急性缺血性卒中超时间窗患者临床预后的影响：一项随机对照试验
急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）是目前国内致死率及致残率较高的疾病之一［1］，在时间窗内就诊的患者可以接受静脉溶栓和/或机械取栓恢复脑血流，超时间窗（发病时间>6 h）就诊的患者通常无更多手段促进血流恢复。因此，采用适宜的治疗方法来帮助这类患者尽快恢复脑灌注，可更大程度地挽回其神经功能，降低致残率、致死率。远隔缺血后适应（remote ischemic postconditioning，RIPostC）［2］是在发生脑缺血事件后，通过对肢体进行反复缺血-再灌注刺激的方式，达到减轻脑水肿、促进脑灌注恢复的治疗方法［3］。有关RIPostC治疗AIS超溶栓期患者临床预后的研究较少，本研究旨在探索RIPostC治疗对AIS超溶栓期患者临床预后的影响，为临床实践和研究提供更多参考资料。
1 对象与方法
1.1 研究对象
选取2021-09-02—2022-08-31于北京航天总医院神经内科病房住院治疗的超溶栓时间窗（发病时间>6 h）的AIS患者为研究对象。
纳入标准：（1）年龄≥18岁；（2）发病时间6~72 h，且符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》中关于AIS的诊断标准［4］；（3）美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分5~15分；（4）患者及家属知情并签署知情同意书。
排除标准：（1）发病后接受静脉溶栓、动脉溶栓治疗；（2）生命体征不平稳、多脏器功能衰竭；（3）双上肢血压不对称或桡动脉搏动不良；（4）上肢创伤、血栓性疾病；（5）合并全身感染；（6）正在参与其他试验研究。
剔除标准：（1）研究期间再次出现脑梗死；（2）治疗期间出现严重并发症（如心肌梗死、消化道出血、重症肺部感染等）；（3）治疗期间出现全身感染者；（4）研究期间接受脑血管内支架治疗。
脱落（退出）标准：（1）患者在治疗期间无法耐受或不愿继续接受治疗，要求退出；（2）失访。
本研究通过北京航天总医院人体试验伦理委员会的审查批准［（2021）临（5）号］。
1.2 试验方法
本研究采用随机、分组、安慰剂对照法进行试验。患者签署知情同意书后进入研究，依据随机数字表法将患者分为对照组和试验组。试验期+随访期共90 d，均使用同等的一般治疗、脑血管病常规治疗，试验组在此基础上给予RIPostC治疗14 d，对照组给予模拟的RIPostC治疗14 d。
（1）一般治疗：戒烟酒，低盐低脂饮食，控制血压、血糖、血脂。（2）脑血管病常规治疗：抗血小板聚集药物、他汀类药物、脑保护剂。（3）RIPostC治疗［5］：2次/d的5个循环的双臂缺血-再灌注治疗，使用缺血适应仪对双上肢进行充气和放气交替5 min，共治疗14 d，试验组：充气压力为200 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），不能触及桡动脉搏动，5个周期（45 min）后视为完成1次RIPostC治疗，每位患者接受28次RIPostC治疗。对照组：充气压力为50 mmHg，肢体有紧缩感，桡动脉及肱动脉搏动良好，5个周期（45 min）后视为完成模拟RIPostC治疗，每位患者接受28次模拟RIPostC治疗。
1.3 评价工具
采用以下评价工具于干预前、干预后30 d、干预后90 d进行评价。
（1）采用改良Rankin量表［6］（Modified Rankin Scale，mRS）评价脑卒中后的功能残疾水平，mRS为6级评分法，0分：完全无症状，或症状轻微，不影响功能，1分：有症状，但无明显残障，不影响日常工作及生活；2分：轻度残障，能独立处理个人事务；3分：中度残障，可独立行走，但处理个人事务需部分协助；4分：重度残障，不能独立行走，生活半自理；5分：严重残障，卧床，生活不能自理。
（2）采用NIHSS［7］评价神经功能缺损程度，NIHSS包括意识水平、凝视、视野、面瘫、肢体运动、共济失调、感觉、语言、构音等15个维度。量表最高评分
42分，评分越高，提示神经功能缺损越严重，入组患者NIHSS评分为5~15分，为中等程度的神经功能缺损。
（3）采用简易精神状态检查量表［8］（Mini-mental State Examination，MMSE）从6个维度进行认知功能评定，包括定向、记忆、注意、回忆、语言、执行，满分30分，评分越高提示认知功能越好。
（4）采用蒙特利尔认知评估量表［8］（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）从8个维度进行认知评定，包括视空间与执行、命名、记忆、注意、语言、抽象、延迟回忆、定向，共30分，评分越高提示认知功能越好。
（5）采用工具性日常生活能力量表［9］（Instrumental Activities of Daily Living，IADL）评价患者日常生活能力，IADL共20项内容，采用4级评分法，1分：无须帮助，自己轻松完成，2分：无须帮助，自己完成有难度，但能克服，3分：需要帮助，才能完成，4分：帮助下亦无法完成，总分最高80分，评分越高，提示IADL损害越严重。
（6）采用焦虑自评量表［9］（Self-rating Anxiety Scale，SAS）、抑郁自评量表［9］（Self-rating Depression Scale，SDS）评价焦虑、抑郁情况，以症状出现的频率进行评分，1分，没有或偶尔，2分，小部分时间，3分，相当多时间，4分，绝大部分或全部时间，自评评分乘1.25后取整数部分，得出标准分为最终评分，最高100分。SAS正常中国人常模评分为（29.78±0.46）分，超过该分值，提示可能存在焦虑。SDS标准分正常上限参考值为53分，评分为53~62分提示轻度抑郁，63~72分提示中度抑郁，>72分提示重度抑郁。SAS、SDS评分越高提示症状越严重。
（7）采用经颅多普勒超声（TCD）测量脑血流速度，在大脑中动脉（颞窗50~60 mm深度）用2 MHz手持式换能器测量收缩期血流速度，以cm/s表示血流速度，90~120 cm/s为正常血流速度范围。
（8）采用ELISA法测定静脉血清中白介素6（IL-6）水平，<10 ng/L为参考范围。
1.4 评价指标［10-12］
（1）神经功能：NIHSS评分降低>1分、mRS评分降低>1分，提示神经功能改善；（2）认知功能：MMSE、MoCA评分升高>2分提示认知功能改善；（3）日常生活能力及精神状态：IADL、SAS、SDS评分降低>1分提示日常生活能力及精神状态改善；（4）脑血流速度：TCD显示大脑中动脉血流速度升高>10 cm/s，提示脑血流改善；（5）炎症反应：IL-6指标下降提示炎症反应程度下降。
1.5 统计学方法
采用SPSS 27.0统计学软件进行数据分析。计数资料以例数和百分数表示，组间比较采用χ2检验；符合正态分布的计量资料以（x±s）表示，组间比较采用成组t检验，干预前和干预后30 d、干预后90 d比较采用重复测量方差分析，并行Mauchly检验，采用Greenhouse-Geisser法进行校正；对有统计学意义指标的交互作用进一步行简单效应分析。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者基线资料比较
122例患者中，1例随访期内发生急性心肌梗死，4例发现重度血管狭窄、接受血管内治疗剔除试验，1例治疗期间出现药物因素所致上肢浅静脉血栓，11例不能耐受治疗退出试验，6例中途脱落，最终99例患者完成试验及随访，其中试验组49例，对照组50例。
两组患者性别、年龄、基础疾病（高血压、糖尿病、冠心病）及基线NIHSS评分比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表1。
2.2 两组患者治疗前和治疗后30、90 d临床观察指标比较
重复测量方差分析结果显示：时间与组别对MMSE、MoCA、mRS、NIHSS、脑血流速度、IL-6存在交互作用（P<0.05），时间和组别对MMSE、MoCA、NIHSS、脑血流速度、IL-6主效应显著（P<0.05），时间对mRS、SAS、SDS、IADL主效应显著（P<0.05），见表2。
对临床观察指标进一步分析结果显示：试验组干预后30、90 d MMSE、MoCA评分及脑血流速度均高于对照组，mRS、NIHSS评分均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；试验组干预后30、90 d SDS、IADL评分低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；试验组干预后30 d SAS评分高于对照组，IL-6低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。两组各时间点具体差值见表3。
2.3 安全性分析
RIPostC治疗的主要不良反应为操作局部皮下瘀点、瘀斑、皮肤破溃、感染，操作过程中头晕、心慌、胸闷等症状，罕见操作肢体静脉血栓。皮下瘀点、瘀斑通常可在结束治疗后72 h内消退，操作过程中头晕、心慌、胸闷症状暂停操作后症状可缓解，休息半小时后重启，大部分患者未再出现不适，如出现皮肤破溃、感染、静脉血栓，则需要终止RIPostC治疗。
完成本研究的99例患者中共有23例患者发生不良反应，其中试验组17例，对照组6例，两组皮肤瘀点、头晕、心慌、胸闷发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）；对照组患者皮肤瘀斑发生率、总不良反应发生率低于试验组，差异有统计学意义（P<0.05），见表4。
3 讨论
AIS以其高发病率、高致残率、高致死率的“三高”特性广受关注，在时间窗内实施静脉溶栓和机械取栓被认为是最有效的恢复脑灌注改善患者预后的治疗方法，仅有约30%的患者得到了静脉溶栓治疗，不足1%的患者得到了动脉取栓治疗［1］，影响因素包括患者就诊时间、医院诊疗水平、家属接受程度、患方经济承受能力等，而超时间窗就诊的患者通常仅接受改善循环、活血、抗血小板聚集等药物，无直接促进再灌注的治疗。秦琳慧等［13］的动物模型研究结果显示，肢体RIPostC治疗可促进缺血性卒中大鼠的脑血流。宋海庆等［14］研究中提出肢体远隔缺血适应治疗可减轻缺血性卒中大鼠的脑水肿程度，因此，将RIPostC治疗应用于AIS［15-16］超时间窗患者，将可能为患者带来获益［17］。本研究将RIPostC治疗应用于急性脑梗死超时间窗的患者中，采用TCD大脑中动脉血流速度对照的方案进行脑灌注评估，显示试验组患者大脑中动脉平均收缩期流速较对照组增加15.23 cm/s，提示RIPostC治疗可改善脑血流灌注。在脑血流监测的同时使用临床量表评估来进行疗效评价显示，NIHSS评分下降4.72分，MMSE评分升高2.72分，MoCA评分升高2.38分，提示接受RIPostC治疗的急性脑梗死患者神经功能得到了明显的改善［18］，说明该治疗可通过反复的肢体缺血-再灌注刺激改善AIS患者脑血流，同时改善神经功能缺损症状［19-20］，达到临床获益的效果。
有研究指出再灌注的恢复有助于梗死体积的减少［21］，HOUGAARD等［22］对发病72 h内的AIS患者进行了单次远隔缺血适应治疗，研究结果表明单次RIPostC治疗未能减少最终梗死面积，但临床症状得到了改善，推测为机体在反复的缺血-再灌注刺激下产生内源性保护物质［23］，减轻脑细胞炎症反应［24］，减少了脑细胞的损伤及凋亡，最终改善患者的预后的效果。炎症因子水平的控制被认为与神经功能的恢复程度存在正相关性，也是预后判断的独立指标之一，脑梗死发生后，将会发生细胞内钙离子超载、氧自由基损伤、兴奋性氨基酸毒性、炎症细胞因子损害等一系列病理生理改变，破坏血脑屏障，使血管深处、组织缺血水肿、坏死，同时发生神经细胞凋亡［25］，因此抑制炎性因子，减轻炎性细胞反应，将可能减轻组织水肿，缩小缺血半暗带面积，达到减少继发神经元损伤的目的。在本研究中，使用IL-6作为炎症指标进行监测，基线水平大致一致，干预后30 d时对急性卒中患者采用反复的缺血-再灌注治疗后结果显示，试验组IL-6水平下降程度较对照组增加2.25 ng/L，提示接受了RIPostC治疗的患者炎症反应得到了更为有效的控制，证实了其对缺血性卒中患者炎症反应的抑制效果。
4 小结
本研究中将RIPostC治疗这种操作简单、价格低廉的治疗方法应用于AIS超时间窗的患者，采用了安慰剂对照试验方法，减少了暗示作用对结局的影响，对所有受试者神经功能、精神状态、炎症指标、血流速度进行了全面的评估和监测，结果显示，接受了RIPostC治疗的患者在临床症状、脑血流灌注恢复、炎症指标控制方面均比对照组提升，提示RIPostC治疗对AIS患者的临床治疗中可有效改善预后，适合广泛应用及临床推广。
本研究尚存在一定的局限性：本研究为小样本单中心研究，尚不能为AIS患者提供RIPostC治疗的最佳介入时间以及疗程方案，在临床应用过程中难以达到标准化效果，但同时也可能为时间窗内非溶/取栓患者提供新的治疗方案，获益群体进一步扩大。
参考文献略
