尼莫地平，你都在怎么用

国内外大多数指南均推荐使用尼莫地平治疗血管痉挛以改善动脉瘤性蛛网膜下腔出血(Aneurysmal subarachnoid hemorrhage,aSAH)功能预后。

中国破裂颅内动脉瘤临床管理指南（2024版）^［1］：对于aSAH患者，早期使用尼莫地平有助于预防DCI迟发性脑缺血( Delayed cerebral ischemia，DCI )及改善功能预后。1级推荐，A级证据。未提及使用方法。

中国脑血管病临床管理指南（第2版）（节选）—第6章 蛛网膜下腔出血临床管理推荐意见（2023）^［2］推荐入院后早期口服或静脉应用尼莫地平，Ⅰ类推荐，A级证据，口服或静脉给药。

美国心脏协会/美国卒中协会（AHA/ASA）动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者管理指南（2023）^［3］对于aSAH患者，早期开始使用肠内尼莫地平是有益的，可以帮助预防DCI并改善功能结果。Ⅰ类推荐，A级证据。建议肠内应用，虽然有静脉注射和动脉内尼莫地平使用的研究报告，但证据优先，无法给出任何建议。

美国神经重症监护学会（NCS）动脉瘤性蛛网膜下腔出血神经重症的监护管理指南（2023）^［4］建议对aSAH患者口服尼莫地平以减少DCI和脑梗死，并改善功能预后。强烈推荐，中等证据治疗。口服是唯一证据质量较高的可改善aSAH患者预后的药物。由于不良反应风险增加，不建议使用静脉注射尼卡地平预防DCI（强烈推荐；中等证据质量）

中国医师协会神经外科医师协会-重症动脉瘤性蛛网膜下腔出血管理专家共识（2023）^［5］依从2012美国心脏协会/美国卒中协会指南推荐。所有aSAH患者应口服尼莫地平。Ⅰ类推荐，A级证据。无法口服给药的患者，可考虑静脉用药。

英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）动脉瘤性蛛网膜下腔出血：诊断及治疗指南（2022）^［6］对于已确诊的蛛网膜下腔出血患者，考虑使用经肠道吸收尼莫地平。如果不适合经肠内给药，则只能在专业科室静脉给药尼莫地平。对缺乏使用肠内药物治疗动脉瘤性蛛网膜下腔出血的更令人信服的当代证据感到惊讶。肠道应用，如果不适合经肠内给药，在专业科室静脉给药。

中国蛛网膜下腔出血诊治指南（2019）^［7］推荐使用尼莫地平以改善aSAH的预后。Ⅰ类推荐，A级证据。未提及使用方法。其他钙拮抗剂，无论是口服还是静脉注射，疗效均不确切。

欧洲卒中组织（ESO）颅内动脉瘤和蛛网膜下腔出血处理指南（2013）^［8］应口服尼莫地平以预防DCI。Ⅰ类推荐，A级证据。无法口服给药的患者，可考虑静脉用药。

相信各位读者在工作中遇见aSAH的患者，在第一时间都会应用尼莫地平。毕竟，在除了英国NICE指南以外，其他主要指南均对使用尼莫地平给除了Ⅰ类推荐；A级证据的高级别推荐。但是，使用方法上，还是有一定的差异，有的指南建议口服，不建议静脉应用，有的指南建议口服或静脉应用。那么，您在临床工作中，是应用什么方法给药呢？

在探讨如何给药之前，先看看为什么NICE指南对尼莫地平的使用给了一个“对缺乏使用肠内药物治疗动脉瘤性蛛网膜下腔出血的更令人信服的当代证据感到惊讶。”为什么惊讶？

目前，所有指南应用尼莫地平的依据主要来自于1983年发表在新英格兰医学杂志上的《Cerebral arterial spasm--a controlled trial of nimodipine in patients with subarachnoid hemorrhage（脑动脉痉挛--尼莫地平在蛛网膜下腔出血患者中的对照试验）》^［9］，试验结果为：纳入试验共116人，尼莫地平组56人、安慰剂组60人，其中，安慰剂组8人因血管痉挛而出现严重的功能障碍，而尼莫地平组1人因血管痉挛而出现严重的功能障碍。2007年Cochrane 系统综述数据库发表了《Calcium antagonists for aneurysmal subarachnoid haemorrhage（动脉瘤性蛛网膜下腔出血的钙拮抗剂）》^［10］指出，尼莫地平的证据并不是毫无疑问的，但考虑到这种治疗的潜在益处和适度风险，目前动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者需要口服尼莫地平，根据现有证据，静脉注射钙拮抗剂不建议用于常规治疗。

SAH后使用尼莫地平的最初理由是为了减少脑动脉痉挛，尼莫地平可能产生的有益作用的实际机制尚不清楚。SAH后使用尼莫地平的最初理由是为了减少脑动脉痉挛，但现有证据表明，尼莫地平并不能降低血管造影中脑痉挛的发生率或严重程度。^［11］

那么，蛛网膜下腔出血要不要用尼莫地平？口服与静脉应用有什么区别？静脉应用有什么注意事项？

     第一个问题，蛛网膜下腔出血要不要用尼莫地平。答案是显而易见的，虽然应用尼莫地平并未发现能够降低血管造影中血管痉挛的发生率，但基于尼莫地平的潜在益处和较小的引起低血压的风险，目前大多数指南都建议非外伤性蛛网膜下腔出血应用尼莫地平。

     第二个问题，口服与静脉应用尼莫地平有什么区别？

尼膜同® (Nimotop®)说明书^［16］显示口服给药片剂30mg和连续1小时静脉输注0.015mg/kg后的尼莫地平平均血浆浓度（n=24，老年受试者）相比，口服片剂的平均血浆浓度高于静脉给药。

 2009年一项纳入106例患者的随机对照研究显示口服和静脉注射尼莫地平预防SAH后DINDs或脑血管痉挛的疗效没有临床相关差异。^［12］，2022年一篇共纳入1527 例患者的Meta分析^［13］得出来同样的结论，口服和静脉注射尼莫地平在预防不良预后、迟发性脑缺血和迟发性脑缺血神经防御方面都有有效。这两种治疗方法在改善病死率方面都无效。

    在口服给药与静脉给药无明显差异的情况下，为什么会寻找静脉用药的途径呢？原因是部分蛛网膜下腔出血的患者在发病后存在意识障碍或吞咽功能障碍，无法口服药物。2023年一项纳入了 727 名患者的多中心回顾性队列研究^［14］显示，与口服尼莫地平相比相比，鼻饲给药尼莫地平与迟发性脑缺血的几率增加相关。

    在鼻饲给药增加迟发性脑缺血的情况下，静脉给药成为了存在吞咽障碍患者的主要给药途径，那么，第三个问题，静脉应用尼莫地平有什么注意事项？

一个较早^［15］的研究证实外周静脉应用尼莫地平注射液存在较大的风险，超过1 mg/h剂量时，低血压及静脉炎的发生几率明显增加。所以，不建议经外周静脉应用尼莫地平。

    尼莫地平注射液的活性成份有轻微的光敏感性。应避免在太阳光直射下使用。但如果在散射性日光或人工光源下，使用本品输液10小时内不必采取任何特殊的保护措施。如果输液过程中不可避免过长时间暴露于光照下，应采取适当的保护措施如使用带有遮光材料套的输注泵和输注管、使用有色输注管^［16］。

   尼莫地平说明书^［16］显示，与尼莫地平适合配伍的输注溶液包括: 5%葡萄糖、生理盐水、乳酸钠林格氏液、含镁乳酸钠林格氏液、右旋糖酐40溶液、6%的聚氧-2-羟乙基淀粉、5%人血白蛋白或血液。虽然尼莫地平可与5%葡萄糖、生理盐水等按照一定的比例进行输注，但并不能将尼莫地平注射液直接添加到其他药品输液瓶中与其混合，有研究^［17］显示尼莫地平与5%葡萄糖、生理盐水直接混合后，因尼莫地平析出，在溶液中的含量明显下降。所以，严禁将尼莫地平注射液加入其它输液瓶或输液袋中,严禁与其它药物混合。

    另外，值得注意的是，由于尼莫地平的活性成份可被聚氯乙烯（PVC）吸收,所以输注尼莫地平时仅允许使用聚乙烯（PE）输注管。PVC输液管对尼莫地平的吸附明显，有研究^［18］显示，尼莫地平在PVC输液器中，4小时后的药物浓度下降到原浓度的一半。用药助手显示，损耗可多达90%。

综上，对于蛛网膜下腔出血患者，可以口服尼莫地平情况下，并非必须静脉给药。如果需要静脉应用尼莫地平的情况下。建议能走中心静脉不走外周静脉；建议将尼莫地平1份与0.9%氯化钠注射液4份以三通阀连接泵入而非直接混合，并注意及时调整二者滴速；建议更换非PVC材质输液管路输注；虽然避光与否对药物浓度影响较小，仍建议避光应用；为避免静脉应用尼莫地平出现的低血压副作用，建议初始速度为0.5-1mg/h（尼莫地平），耐受情况下2小时后增至2mg/h；建议每支尼莫地平使用时间不超过2小时，尽量不超过6小时，以避免药物浓度受损。  

参考文献：

［1］中华医学会神经外科学分会,中国卒中学会脑血管外科学分会,国家神经系统疾病医学中心,等. 中国破裂颅内动脉瘤临床管理指南（2024版）[J]. 中华医学杂志,2024,104:(21)：1940-1971.DOI:10.3760/cma.j.cn112137-20240222-00374

［2］程忻,仲伟逸,董漪,等.中国脑血管病临床管理指南（第2版）（节选）——第6章蛛网膜下腔出血临床管理推荐意见[J].中国卒中杂志,2023,18(09):1024-1029.

［3］Hoh BL, Ko NU, Amin-Hanjani S, Chou SH-Y, Cruz-Flores S, Dangayach NS, Derdeyn CP, Du R, Hänggi D, Hetts SW, Ifejika NL, Johnson R, Keigher KM, Leslie-Mazwi TM, Lucke-Wold B, Rabinstein AA, Robicsek SA, Stapleton CJ, Suarez JI, Tjoumakaris SI, Welch BG. 2023 Guideline for the Management of Patients With Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage: A Guideline From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2023 Jul;54(7):e314-e370. doi: 10.1161/STR.0000000000000436. Epub 2023 May 22. Erratum in: Stroke. 2023 Dec;54(12):e516. PMID: 37212182.

［4］Treggiari MM, Rabinstein AA, Busl KM, Caylor MM, Citerio G, Deem S, Diringer M, Fox E, Livesay S, Sheth KN, Suarez JI, Tjoumakaris S. Guidelines for the Neurocritical Care Management of Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage. Neurocrit Care. 2023 Aug;39(1):1-28. doi: 10.1007/s12028-023-01713-5. Epub 2023 May 18. PMID: 37202712.

［5］徐跃峤,石广志,魏俊吉,等.重症动脉瘤性蛛网膜下腔出血管理专家共识(2023)[J].中国脑血管病杂志,2023,20(02):126-145.

［6］Subarachnoid haemorrhage caused by a ruptured aneurysm: diagnosis and management. London: National Institute for Health and Care Excellence (NICE); 2022 Nov 23. PMID: 36753576.

［7］中华医学会神经病学分会,中华医学会神经病学分会脑血管病学组,中华医学会神经病学分会神经血管介入协作组. 中国蛛网膜下腔出血诊治指南2019[J]. 中华神经科杂志,2019,52:(12)：1006-1021.DOI:10.3760/cma.j.issn.1006-7876.2019.12.004

［8］Steiner T, Juvela S, Unterberg A, JungC, Forsting M, Rinkel G;European Stroke Organization. European StrokeOrganization guidelines for themanagement of intracranial aneurysms andsubarachnoid haemorrhage. CerebrovascDis. 2013;35(2):93-112.

［9］Allen GS, Ahn HS, Preziosi TJ, Battye R, Boone SC, Boone SC, Chou SN, Kelly DL, Weir BK, Crabbe RA, Lavik PJ, Rosenbloom SB, Dorsey FC, Ingram CR, Mellits DE, Bertsch LA, Boisvert DP, Hundley MB, Johnson RK, Strom JA, Transou CR. Cerebral arterial spasm--a controlled trial of nimodipine in patients with subarachnoid hemorrhage. N Engl J Med. 1983 Mar 17;308(11):619-24. doi: 10.1056/NEJM198303173081103. PMID: 6338383.

［10］Dorhout Mees SM, Rinkel GJ, Feigin VL, Algra A, van den Bergh WM, Vermeulen M, van Gijn J. Calcium antagonists for aneurysmal subarachnoid haemorrhage. Cochrane Database Syst Rev. 2007 Jul 18;2007(3):CD000277. doi: 10.1002/14651858.CD000277.pub3. PMID: 17636626; PMCID: PMC7044719.

［11］尼莫地平说明书https://www.bayer.com/sites/default/files/2020-11/nimotop-tab-pm-en.pdf

［12］Kronvall E, Undrén P, Romner B, Säveland H, Cronqvist M, Nilsson OG. Nimodipine in aneurysmal subarachnoid hemorrhage: a randomized study of intravenous or peroral administration. J Neurosurg. 2009 Jan;110(1):58-63. doi: 10.3171/2008.7.JNS08178. PMID: 18847340.

［13］Geraldini F, De Cassai A, Diana P, Correale C, Boscolo A, Zampirollo S, Disarò L, Carere A, Cacco N, Navalesi P, Munari M. A Comparison Between Enteral and Intravenous Nimodipine in Subarachnoid Hemorrhage: A Systematic Review and Network Meta-Analysis. Neurocrit Care. 2022 Jun;36(3):1071-1079. doi: 10.1007/s12028-022-01493-4. Epub 2022 Apr 13. PMID: 35419702.

［14］Mahmoud SH, Hefny FR, Panos NG, Delucilla L, Ngan Z, Perreault MM, Hamilton LA, Rowe AS, Buschur PL, Owusu-Guha J, Almohaish S, Sandler M, Armahizer MJ, Barra ME, Cook AM, Barthol CA, Hintze TD, Cantin A, Traeger J, Blunck JR, Shewmaker J, Burgess SV, Kaupp K, Brown CS, Clark SL, Wieruszewski ED, Tesoro EP, Ammar AA, Ammar MA, Binning MJ, Naydin S, Fox N, Peters DM Jr, Mahmoud LN, Keegan SP, Brophy GM. Comparison of nimodipine formulations and administration techniques via enteral feeding tubes in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage: A multicenter retrospective cohort study. Pharmacotherapy. 2023 Apr;43(4):279-290. doi: 10.1002/phar.2791. Epub 2023 Mar 16. PMID: 36880540.

［15］Sramek JJ, Heller AH, Sundaresan PR, Lettieri J, Sawin S, Cutler NR. Safety and tolerance of intravenous nimodipine. Ann Pharmacother. 1994 Oct;28(10):1143-8. doi: 10.1177/106002809402801001. PMID: 7841566.

［16］尼莫地平注射液尼膜同® (Nimotop®)说明书

［17］黄永锋.尼莫地平注射液配伍的稳定性及输液器对其吸附性观察[J].右江医学,2004,(04):370-371.

［18］瞿天莉,王德旺,乐文,等.不同静脉给药方法对尼莫地平注射液稳定性影响[J].江苏药学与临床研究,2006,(05):294-296.DOI:10.13664/j.cnki.pcr.2006.05.005.