恶性综合征？

什么是恶性综合征

恶性综合征来自法文的syndromemalin，表示一种致死性的疾病状态。常常是由多种原因所致，症状不具有特异性。总之，恶性综合征是病人应用抗精神病药物或者其他降低中枢多巴胺功能的药物治疗时所出现的一种严重药物副反应。临床症状特点是用药后出现高热、肌肉强直、意识障碍和植物神经功能紊乱。该综合征病情凶险，若不及时治疗会导致患者死亡。

哪些药物容易引起恶性综合征?

几乎所有抗精神病药物都引起恶性综合征的报道，从传统的药物氯丙嗪、氟哌啶醇和各种长效抗精神病药物到今天的新型抗精神病药物氯氮平(Sachev,1995)、利培酮(Sharma,1996)。在报到的病例中，2/3的患者使用了两种以上的抗精神病药物(Ad-donizio,1987)。所以多种抗精神病药物联合用药更容易产生恶性综合征。大多数病人产生恶性综合征的药物是高效价低剂量药物，尤其是氟哌啶醇居多。

恶性综合征的发生除了与应用高效价低剂量的抗精神病药物有关之外，与抗精神病药物剂量增加的速度过快也有关系。而与抗精神病药物的每日总量没有关系。许多研究发现产生恶性综合征的血药浓度并不比一般病人高。

尽管恶性综合征可以在一次过量服药后发生，但多数患者要经过1～3天的服药才发生。2/3的病例在服药一周内发生。96%的病例在用药的30天内发生(Caroff,1988)。

综上所述，恶性综合征可见于目前临床使用的任何抗精神病药物和其他降低多巴胺功能的药物。氟哌啶醇治疗、多种抗精神病药物联合用药、增加剂量过快是产生恶性综合征的危险因素。

哪些病人容易发生恶性综合征?

下述患者在接受抗精神病药物治疗时容易产生恶性综合征：(1)既往有过恶性综合征发作的人。

(2)成年男性、儿童和青少年流行病学调查发现，恶性综合征最常见于成年男性、儿童和青少年。但这可能是由于这些人群接受抗精神病药物的人数较多有关。尤其是壮年男性，一旦发病产生冲动、伤人、毁物的机会较多，迫使医生使用镇静作用较强的高效价抗精神病药物，而且往往使用高剂量或者合并用药。

(3)情感性精神障碍使用抗精神病药物治疗情感性精神障碍易于产生恶性综合征。

(4)酒依赖患者酒依赖患者在接受抗精神病药物治疗时也容易产生恶性综合征。

(5)躯体状态差的患者伴有躯体疾病、老年、儿童患者使用抗精神病药物时容易产生恶性综合征。

恶性综合征有哪些临床和实验室检查的阳性发现?

(1)恶性综合征患者临床检查可见高热、肌强直、意识障碍、心动过速、大汗淋漓、血压不稳等体征。

高烧往往和肌肉强直同时发生或者紧随其后发生。40%的患者体温达40℃以上。各别患者的体温升高至普通水银体温计的最高刻度。体温增高是恶性综合征的特征，这可能是抗精神病药物导致了体温调节中枢多巴胺衰竭所致，使得体温中枢散热障碍，同时肌肉强直导致产热增加。两个因素使得体温异常升高。

恶性综合征体温升高时的另一个特征是：一边是体温极高，一边全身大汗淋漓。这与普通的感冒发烧明显不同。一般发烧时只要一出汗体温便降低了。而恶性综合征时的大汗淋漓与持续高热可以同时存在数日、数周。我们病房一例患者此种情况持续近10周。可以想象病人最后消耗的程度。恶性综合征的合并症包括感染、脱水、电解质紊乱、肺动脉栓塞、横纹肌溶解、抽搐发作等等。这些合并症或者是由高热本身引起、或者由长期卧床、不能自行进食、以及长期昏迷的合并症。

(2)恶性综合征存在许多实验室检查的异常Harsch(1987)等发现在9例恶性综合征患者，在其疾病高峰时期检查的小便异常包括蛋白尿、细胞和管型。2例病人出现严重的低磷酸盐血症。9例患者中有8例患者在起病时存在相对脱水。提示相对脱水是恶性综合征的一个危险因素。肌酸磷酸激酶的升高与发烧并不平行，和肌肉强直的程度也不平行。

(3)常见的实验室检查异常有①白细胞计数增高，可以高达30000/mm³,个别伴有核左移；②血清肌酸磷酸激酶(CPK)增高，发生于95%的患者，可以是正常值的2000倍；③肌红蛋白尿症(由横纹肌溶解所致);④转氨酶、乳酸脱氢酶、醛缩酶增高；⑤50%的患者脑电图异常，出现非特异性慢波；⑥95%的患者脑脊液检查正常。

如何诊断恶性综合征?

恶性综合征尚无统一的诊断标准。许多人提出了恶性综合征的临床操作性诊断标准。

1)DSM-IV恶性综合征的研究用诊断标准

A.使用抗精神病药物之后出现严重的肌肉强直和体温增高。

B.下述症状任何两项或两项以上：

(1)大汗

(2)吞咽困难

(3)震颤

(4)大小便失禁

(5)意识改变，从较轻的意识模糊到严重的昏迷

(6)缄默

(7)心动过速

(8)血压升高或者血压不稳

(9)白细胞增高

(10)肌肉损伤的实验室证据(例如CPK增高)

(11)上述A和B中的症状不是由使用其他物质(例如phen-

cyclidine)、神经科疾病或者躯体疾病(例如病毒性脑炎)所引起。

(12)上述A和B中的症状不能由某种精神疾病来更好地

解释。



2)在临床工作中，上述标准显得稍微严格，下述诊断标准

可能更为实用：

A.发病7天之内应用了抗精神病药物(应用长效注射抗精

神病药物为4周之内)

B.高热，体温=38℃

C.肌肉强直

D.具有下述症状之中的3项或3项以上

(1)意识改变

(2)心动过速

(3)血压升高或降低

(4)呼吸急促或缺氧

(5)CPK增高或者肌红蛋白尿

(6)WBC增高

(7)代谢性酸中毒

E.以上症状不是由全身性疾病或者神经科疾病所致。

由以上标准可见：诊断恶性综合征最基本的条件是病人服用抗精神病药物治疗后出现高烧或者肌肉强直、伴有意识障碍、植物神经功能紊乱。白细胞计数增加和CPK升高进一步支持恶性综合征的诊断。在许多诊断标准中特别强调了高热和肌强直同时出现的重要性。但是由氯氮平所致的恶性综合征的临床特点可能与一般的恶性综合征有所不同：很少出现锥体外系副反应、很少有肌酸磷酸激酶增高。实际上，恶性综合征的诊断并不难，很多误诊和漏诊的原因是“没想到”。

恶性综合征的发病机制是什么?

许多临床证据表明，抗精神病药物所致的多巴胺传导通路受损是恶性综合征的一个发病原因。因为：

(1)除了抗精神病药物之外，其他降低中枢多巴胺功能的药物治疗都可能产生恶性综合征，例如邻茴香酰胺(灭吐灵)。

(2)神经末梢囊泡多巴胺耗竭剂，例如利血平和α-甲基酪

氨酸产生恶性综合征。

(3)抗帕金森氏病药物突然撤药时产生恶性综合。(4)长期使用右旋苯丙胺产生恶性综合征。

(5)多巴胺激活剂能有效地治疗恶性综合征。

抗精神病药物阻断下丘脑的多巴胺受体导致植物神经功能损害和中枢体温调节异常，导致体温散热障碍引起高热。多巴胺是调节体温的主要神经介质，多巴胺激动剂可以使体温降低。总之，抗精神病药物对多巴胺通路的阻滞，尤其是对纹状体、下丘脑、脑干、脊髓内多巴胺传导的阻滞导致了恶性综合征的大部分症状。但是从恶性综合征也发生于其他临床情况来看，除了多巴胺机制之外还可能有其他原因。这些包括许多未知的代谢因素、神经肌肉功能的变化、相关神经介质系统的改变等等。多巴胺传导可能受内啡肽系统和GABA系统活动的影响。

总结症状和临床表现：

高热：体温通常>38°C，经常>40°C。

肌肉强直：全身性严重肌肉僵硬，有时伴有自发性震颤，导致齿轮样强直。

意识障碍：包括昏睡、谵妄、昏迷。开始以意识范围缩窄、注意受损、行为紊乱为主，逐渐从兴奋转向抑制，直至昏迷。

自主神经功能紊乱：如出汗、心动过速、尿潴留、血压波动等。

严重锥体外系症状：包括肌肉强直、运动不能、木僵、缄默、构音或吞咽困难。

高热、肾衰、循环系统衰竭等。

意识障碍：

恶性综合征中的意识障碍通常表现为：

意识范围缩窄：患者对周围环境的感知和反应能力下降。

注意受损：难以集中注意力，对刺激的反应迟钝。

行为紊乱：可能出现无目的或不恰当的行为。

从兴奋转向抑制：症状可能从过度兴奋、躁动不安逐渐发展到抑制状态。

昏睡、谵妄、昏迷：意识水平的严重下降，直至完全失去意识。

实验室检查表现：

白细胞增高：可能与炎症反应或应激反应有关。

肌酸激酶增高：常为正常值的4倍以上，与肌肉损伤有关。

电解质紊乱：如钠、钾紊乱。

代谢性酸中毒：可能与高热和肌肉损伤有关。