给药不超过 6 个周期！维泊妥珠单抗方案治疗 DLBCL 成本效果优势凸显
弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）是一种常见的侵袭性非霍奇金淋巴瘤（NHL），该疾病具有潜在可治愈性。自抗 CD20 单抗利妥昔单抗（R）上市二十余年来，R-CHOP 方案（利妥昔单抗+环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松）始终处于 DLBCL 一线标准治疗地位。然而，对于一线中高危患者、不适合移植的复发/难治（R/R）患者，目前尚无标准药物治疗。全球首个靶向 CD79b 的 ADC 药物，维泊妥珠单抗（Pola）的上市为 DLBCL 患者提供了新的治疗选择；采用固定周期给药，在不超过 6 个周期的给药方案下，维泊妥珠单抗不仅进一步提高了 DLBCL 患者的治愈率，同时用于一线治疗可减少 27% 的患者进入到二线[1]，减轻了该疾病领域患者整体的经济负担。
DLBCL 领域药物治疗时代「标配」，固定周期给药实现最佳获益风险比
DLBCL 是一种发病率较高的侵袭性恶性淋巴瘤，约占所有淋巴瘤的 33.27%[2]。相较于其他淋巴系统恶性肿瘤，DLBCL 预后较差[3]。大多数患者疾病进展后生存结局不佳，调查显示 70% 患者在疾病进展后的 2 年内死亡，中位总生存期（OS）仅为 0.7 个月[4]。我国由于地区经济发展不平衡，全国 DLBCL 患者的平均 5 年无病生存率不足 40%。
为改善 DLBCL 患者的生存状况，以期实现更好的治愈率并降低疾病复发风险，二十年来科学家一直没有中断对 DLBCL 的治疗方案的探索。随着药物的发展，DLCBL 领域的治疗已从化疗时代走向免疫+抗体药物偶联物（ADC）治疗时代。
免疫+化疗时代：R-CHOP 方案为固定 8 个周期治疗
R-CHOP 方案是 DLBCL 患者的既往标准一线治疗方案[5]，依说明书给药 8 个周期治疗。临床证据显示，该方案的应用提高了患者的长期疗效[6]，致使 DLBCL 的治疗从传统化疗（CHOP 方案）迈向利妥昔单抗联合化疗（R-CHOP）时代。（图 1）
此外，新型抗 CD20 单抗泽贝妥单抗和瑞帕妥单抗关键注册临床研究主要研究终点为非劣于利妥昔单抗，其用法用量也为固定给药周期。
ADC+免疫+化疗时代：
• Pola-R-CHP 方案：说明书明确维泊妥珠单抗给药 6 个周期治疗结束
目前，一线中高危 DLBCL 患者目前仍缺乏标准治疗药物，维泊妥珠单抗（Pola）-R-CHP是二十年来在 DLBCL 一线治疗领域唯一实现 PFS 突破性获益的治疗方案。发表于新英格兰医学杂志的国际、多中心、随机、双盲对照（POLARIX）研究显示[1]，维泊妥珠单抗给药不超过 6 个周期，该方案治疗未经治疗的中危或高危 DLBCL 患者的 2 年 PFS 率达到 76.7%（相较于对照组提高了 6.5%），疾病进展、复发或死亡风险降低 27%[1]，有助于提升 DLBCL 患者一线治疗的治愈机会；其中，伴高危因素人群获益趋势更加，2 年 PFS 率最高提升至 83.9%（相较于对照组提高了 25.1%，ABC 亚型）。进一步针对亚洲人群（281 例患者）的亚组分析显示，中位随访 24.2 个月，Pola-R-CHP 组患者 2 年PFS率提升至 74.2%（相较于对照组提高了 7.7%），疾病进展、复发或死亡风险降低 36% [7]（图 2）。
基于这些数据，2024 年美国国立综合癌症网络（NCCN）指南（优选推荐）和2024 年中国临床肿瘤学会（CSCO）指南（1 级、1A 类推荐）均推荐 Pola-R-CHP 方案用于 DLBCL 的一线治疗[8,9]，成为 DLBCL 一线治疗新标准。
• Pola-BR 固定给药 6 周期
由于年龄、合并症等因素限制，大多 R/R DLBCL 患者不符合移植条件，目前后线治疗方案包括 CAR-T、双抗等，但除 CAR-T 外，当前无标准治疗药物，而维泊妥珠单抗联合方案可为不适合移植的 R/R DLBCL 带来治疗突破。国际多中心 GO29365 研究显示[10]：维泊妥珠单抗联合苯达莫司汀、利妥昔单抗（Pola-BR）方案至多给药 6 个周期，研究结果显示可显著延长不适合移植 R/R DLBCL 患者的中位 OS 和中位 PFS；同时，R/R DLBCL 患者的最佳完全缓解（CR）率达到了 57.5%，对照组则为 20%（图 3）。
不超过 6 周期给药，维泊妥珠单抗方案控本固效展现成本效果优势
基于关键注册临床研究，维泊妥珠单抗说明书已更新，严格限定维泊妥珠单抗的给药不超过6 个周期[11]。一线适应症的关键注册临床研究（POLARIX）试验设计给药仅 6 个周期；复发/难治适应症（GO29365）试验设计维泊妥珠单抗最多给药 6 个周期，中位给药仅 5 个周期。
此外，国内外真实世界数据研究显示，维泊妥珠单抗的平均给药为 3～4 周期[12]。2024 CSCO 淋巴瘤诊疗指南[8]也推荐维泊妥珠单抗给药 6 个周期，且指南注明维泊妥珠单抗不重复使用：Pola-R-CHP 一线治疗失败的患者，不推荐 Pola-BR 作为后续挽救治疗；Pola-BR 治疗失败的患者，不建议后续重复使用该方案。
由于治疗 DLBCL 经济负担随疾病进展而急剧上升，真实世界数据显示，DLBCL 患者二线月均治疗费用较一线上涨 29%，而三线及以上的月均治疗费用较二线上涨 239%。基于目前上市价，中国大陆成本效用研究显示，相较于 R-CHOP，维泊妥珠单抗联合方案 ΔQALY* 获益 >2，ICER*<0.8 倍人均 GDP，已极具成本效果优势。根据 POLARIX 研究预估数据，Pola-R-CHP 方案替代 R-CHOP 方案作为一线治疗可在 10 年期间将二线治疗的需求降低 27%[1] （图 4），据此推算未来 10 年累计减少中国大陆需进行二线及三线 DLBCL 治疗患者约 5 千人/年，进而可进一步节约二线、三线直接医疗成本并降低后线疾病经济负担[13]。
*QALY：Quality Adjusted Life Year，质量调整生命年；ICER：Incremental Cost Effectiveness Ratio，增量成果效果比
鉴于维泊妥珠单抗联合方案良好的经济性，NICE 评审等权威 HTA 评估机构认可维泊妥珠单抗用于治疗 DLBCL 具有成本效果优势，并已在超过 24 个国家实现医保报销。随着越来越多的国家将这类药物纳入医保报销范围，其临床应用必将愈加广泛。这意味着，临床药师需要不断更新和掌握相关用药知识，以便更好地服务患者，确保用药安全和疗效。
维泊妥珠单抗用药实操小课堂
为了规范化维泊妥珠单抗用药，使之更好地发挥疗效，药师在进行日常工作中，有哪些需要特别注意之处？以下是维泊妥珠单抗在 DLBCL 治疗中的用药实操小课堂，速度学习收藏。
【适应症】[11]
• 一线 DLBCL：维泊妥珠单抗联合利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松适用于治疗既往未经治疗的弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）成人患者。
• 复发/难治 DLBCL：维泊妥珠单抗联合苯达莫司汀和利妥昔单抗适用于不适合接受造血干细胞移植的复发或难治弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）成人患者。
【用法用量】[11]
• 既往未经治疗的弥漫大 B 细胞淋巴瘤患者：
本品的推荐剂量为 1.8 mg/kg。静脉输注给药，每 21 天（1 个周期）给药一次，与利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松（R-CHP）联合给药 6 个周期，至此维泊妥珠单抗的治疗结束（见【临床试验】）。在每个周期的第 1 天，先给予泼尼松，之后可以任意顺序给予本品、利妥昔单抗、环磷酰胺和多柔比星，泼尼松在每个周期的第 1~5 日给予。第 7 和 8 周期进行利妥昔单抗单药治疗。关于利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星或泼尼松的信息，请参阅其各自的说明书。
• 复发或难治性弥漫大 B 细胞淋巴瘤患者：
本品的推荐剂量为 1.8 mg/kg。静脉输注给药，每 21 天（1 个周期）给药一次，与苯达莫司汀和利妥昔单抗联合给药 6 个周期，至此治疗结束。在每个周期的第 1 天，可按任意顺序输注本品、苯达莫司汀和利妥昔单抗。联合方案中，苯达莫司汀的推荐剂量为每个周期的第 1 天和第 2 天 90 mg/m2/天，利妥昔单抗的推荐剂量为每个周期的第 1 天 375 mg/m2（见【临床试验】），利妥昔单抗或苯达莫司汀的其他药品信息请参阅各自说明书相关内容。
【禁忌症】[11]
已知对维泊妥珠单抗或任何辅料过敏的患者禁用本品。
【常见不良反应】[11,14]
参考文献：
[1] Tilly H, et al. N Engl J Med. 2022;386(4):351-363.
[2] 李小秋，等. 诊断学理论与实践. 2012;11(2):111-115.
[3] Nicolay JJP, et al. J Dtsch Dermatol Ges. 2016 Dec;14(12):1207-1224.
[4] Coiffier B, et al. Blood. 2010;116(12):2040-2045.
[5] Stegemann M, et al. Cancers (Basel). 2022 Mar 11;14(6):1453.
[6] Coiffier B, Thieblemont C, Den Neste EV, et al. Blood. 2010 Sep 23;116(12):2040-5.
[7] Song YQ,Tilly H, Rai S, et al. Blood 2023; 141 (16): 1971–1981.
[8]中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤诊疗指南2024.
[9] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: B-Cell Lymphomas (Version 4.2023).
[10] Sehn LH, et al. Blood Adv. 2022 Jan 25;6(2):533-543.
[11] 注射用维泊妥珠单抗（优罗华）中文说明书.
[12] Dal MS, et al. Ann Hematol. 2023 Jan;102(1):133-140.
[13] Frédéric Boissard, et al. Blood (2022) 140 (Supplement 1): 6645‒6647.
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