双剑合璧：AKT和EZH2抑制剂联手攻克三阴乳腺癌

在乳腺癌的战场上，三阴性乳腺癌（TNBC）因其难以捉摸的特性而被称为“最毒乳腺癌”。然而，哈佛医学院附属布列根和妇女医院的Karen Cichowski团队在《自然》杂志上发表的一项研究，为我们带来了一线新的希望。他们发现，通过联合使用AKT抑制剂和EZH2抑制剂，可以诱导TNBC细胞死亡，这一发现可能为治疗TNBC开辟新的道路。

联合治疗：从实验室到临床

在这项研究中，科学家们首先在体外实验中发现，单独使用AKT抑制剂或EZH2抑制剂对TNBC细胞系的杀伤效果有限，但当两者联合使用时，却能显著杀死TNBC细胞系。这一结果在异种移植、基因工程小鼠模型（GEMM）来源同种异体移植和患者来源异种移植（PDX）模型中都得到了验证，显示出联合治疗的显著疗效。

机制解析：从基底到管腔的转变

研究团队进一步探索了这种联合治疗的机制。他们发现，EZH2抑制剂能够打开GATA3增强子位点的染色质，而AKT抑制剂则促进FOXO1去磷酸化，增强其进入细胞核的能力，从而提升GATA3水平。GATA3是控制管腔分化的主发育转录因子，其表达上调最大化需要EZH2抑制剂和AKT抑制剂同时存在。这一过程导致基底型TNBC细胞转变为管腔样状态，从而对AKT抑制剂敏感。

死亡信号：BMF的关键作用

更令人惊讶的是，EZH2/AKT抑制剂联用不仅改变了TNBC细胞的状态，还激活了正常情况下驱动管腔细胞退化的信号通路，通过增加促凋亡蛋白BMF的表达，诱导TNBC细胞死亡。这一发现暗示，这种联合治疗不仅能改变癌细胞的状态，还能模拟乳腺退化过程中的自然死亡信号。

临床应用的前景

这项研究的临床应用前景非常广阔。首先，它提供了一种新的治疗策略，可能改善TNBC患者的预后。其次，由于EZH2抑制剂和AKT抑制剂均有获批的药物，这为后续的临床研究提供了便利。此外，研究团队还开发了一个机器学习算法，有望帮助区分对EZH2/AKT抑制剂敏感和耐药的TNBC，这对于个性化治疗具有重要意义。

结语

虽然这项研究还处于临床前阶段，但它为我们提供了一个全新的视角来看待TNBC的治疗。我们期待这一发现能够尽快转化为临床应用，为TNBC患者带来新的希望。

参考文献：

Amy E, Schade., Naiara, Perurena., Yoona, Yang., Carrie L, Rodriguez., Anjana, Krishnan., Alycia, Gardner., Patrick, Loi., Yilin, Xu., Van T M, Nguyen., G M, Mastellone., Natalie F, Pilla., Marina, Watanabe., Keiichi, Ota., Rachel A, Davis., Kaia, Mattioli., Dongxi, Xiang., Jason J, Zoeller., Jia-Ren, Lin., Stefania, Morganti., Ana C, Garrido-Castro., Sara M, Tolaney., Zhe, Li., David A, Barbie., Peter K, Sorger., Kristian, Helin., Sandro, Santagata., Simon R V, Knott., Karen, Cichowski.(2024). AKT and EZH2 inhibitors kill TNBCs by hijacking mechanisms of involution. Nature, 0(0), 0. doi:10.1038/s41586-024-08031-6

如果你是一名医生或对这项研究感兴趣，想要了解更多细节，我建议你阅读这篇论文的原文，以获得更多更详细的资料。