(转载)阿尔茨海默病——名字意味着什么？JAMA Neurol

社论

2024 年11 月 1 日

阿尔茨海默病——名字意味着什么？

Ronald C. Petersen 博士、医学博士¹; Elizabeth Mormino 博士²; Julie A. Schneider，医学博士，理学硕士³

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JAMA Neurol。2024年 11 月 1 日在线发表。doi:10.1001/jamaneurol.2024.3766

在本期的 JAMA Neurology 杂志中，国际工作组 (IWG) 以自己的框架和观点回应了最近发布的 2024 年阿尔茨海默病协会 (AA) 阿尔茨海默病 (AD) 诊断框架。1^{早在 2018 年，美国国家老龄化研究所 (NIA)-AA 小组就提出了 AD 的生物学定义，指出如果一个人有脑淀粉样蛋白 (A) 和 tau (T) 的生物标志物证据，即该疾病的病理特征，则}无论患者的临床状态如何，该患者都患有 AD。2在他们最近的 2024 年修订版中，他们保留了生物学定义，但已将其扩展以纳入更新的 AD 生物标志物。3^他们通过核心 1 生物标志物的阳性来定义 AD，这表明淀粉样蛋白正电子发射断层扫描 (PET)、脑脊液以及可以预见的血浆生物标志物上的特定淀粉样蛋白阈值超过。一个主要问题涉及定义中对 tau 的要求。AA 小组认为，绝大多数淀粉样蛋白阳性 PET 扫描的个体都存在一些 tau 病理。此外，AA 小组提出了一个临床分期方案，该方案提供了一个框架来定义 AD 生物标志物阳性（和潜在的神经病理学）与疾病的临床表现之间经常出现的不匹配，这通常是混合病理或恢复力的指标。重要的是，尽管 AA 小组确实根据生物标志物阳性来诊断 AD，但他们目前不建议在临床环境中对无症状人群进行检测。

IWG 同意生物标志物在 AD 诊断中的作用，但仍强烈主张临床生物学定义，即仅对患有轻度认知障碍或痴呆症的个体进行 AD 诊断。他们的论点值得考虑。他们论证并引用文献支持大多数淀粉样蛋白阳性个体在其一生中不会出现症状。然而，最近将死亡视为竞争原因的数据表明，大多数无症状的淀粉样蛋白阳性者会患上痴呆症。4^症状转化率似乎因性别和载脂蛋白 E (ApoE) ε4 基因型而异。此外，IWG 认为，在当前社会对 AD 的认识中，这种披露可能会对认知未受损的患者造成过度的心理伤害。出于这些原因，他们认为，拥有不同程度的生物标志物阳性但临床上未受损的人不应该被贴上 AD 的标签。他们强调，特定风险因素（例如年龄、ApoEe4 基因型）和生物标记（即阳性程度）会改变发病年龄和终生风险。因此，IWG 特别建议将AD 生物标记物存在但终生风险较低的患者命名为 AD 风险，将 AD 生物标记物存在且终生进展风险极高的患者的命名为症状前 AD 。

两组之间的主要争论点在于 AD 的基本定义问题。AA 组表示，由于大多数核心 1 生物标志物呈阳性（例如淀粉样蛋白 PET 扫描呈阳性）的人的大脑中也会出现中度至高度的 AD 神经病理学变化，因此核心 1 生物标志物代表斑块和缠结。IWG 组不接受这种理由，认为核心 1 生物标志物可能仅代表淀粉样蛋白阳性，许多淀粉样蛋白阳性（A+）的无症状患者永远不会出现临床症状。

在早期发现和不断提高对症状终生风险认识的时代，IWG 提供了重要的考虑因素。尽管如此，这两个立场中的一个关键要素与 AD 一词的语义有关，即 AD 是生物实体还是临床生物实体？疾病的临床表现是否定义了疾病？IWG 使用 AD 来定义患有认知障碍的人，而 AA 组使用 AD 来定义具有疾病病理的人。值得注意的是，世界卫生组织对疾病的定义包括无症状状态。随着这些疾病的病理学和遗传学被揭示，许多神经系统疾病的命名法已经发生了变化。由于该疾病的原始定义包括临床和病理特征，因此我们现在处于十字路口。我们是否在临床症状之前命名疾病？

尽管存在这一核心论点，但两种观点都同意以下观点：(1)临床上AD是一种需要预防和治疗的毁灭性疾病，(2)AD生物标志物对于确立诊断非常重要，(3)建议尽早治疗，(4)非典型临床表型可被认定为AD，(5)神经系统共同病理学很重要。

重要的是，AA 小组通过阳性生物标志物的存在从生物学上定义 AD，但他们对此进行了限定，强烈建议目前临床环境中的生物标志物仅应用于有症状的人。他们认为，将生物标志物定义的 AD 应用于无症状人群是一种研究构想。IWG 小组同意无症状人群的研究将受益于生物标志物，但强调将无症状人群标记为 AD 将对可能永远不会出现症状的人造成不可挽回的伤害。IWG 小组很好地描述了错误诊断的重要性。虽然 AA 小组不建议在临床环境中根据生物标志物诊断认知未受损的人是否患有 AD，但可以合理地预期，许多认知未受损的个体将开始有机会获得越来越多负担得起的 AD 生物标志物测试。重要的是，对于生物标志物^{呈阳性的无症状人群，尤其}是 tau PET 检测结果不呈阳性的 A+ 无症状人群，其发展为痴呆症的速度数据尚不明确^。4、5

两组都承认，即使无法进行药物干预，生活方式的改变对于患有潜在 AD 神经病变的无症状患者也可能很重要。AA 组强调，无症状患者的药物治疗未来可能会发生变化，而且许多其他疾病在出现明显临床症状之前就得到了治疗。

IWG 立场中的一个关键论点是使用 AD 一词会造成心理伤害。整合文献⁶和研究参与者对生物标志物结果返回的看法将有助于更好地了解这些结果对无症状个体的潜在影响。从其他疾病（如癌症）中吸取的教训对于指导很重要。假设无症状个体被诊断为 AD 会导致不可挽回的损害，这可能具有家长式作风的元素，类似于过去避免使用癌症这个词。

双方在两个重要方面达成了一致，即可能存在的锥神经病变的作用和非典型临床表现。两组都认识到，AD 病理可能只是任何特定患者的一部分。7 ⁷⁰岁人群中的大多数认知障碍病例可能包括多种并发病理，例如淀粉样蛋白、tau、α-突触核蛋白、TDP-43 和血管疾病。因此，尽管任何特定个体都可能存在 AD 病理，但这并不意味着 AD 是导致患者症状的主要病理。在这种情况下，A+ 和 T+ 通常被称为 AD 成分。新 AA 标准分期系统强调了这一点。

同样，两组都同意，尽管遗忘症是 AD 最常见的临床特征，但也存在其他表型，例如视觉变异（也称为后皮质萎缩）、原发性进行性失语症的语言减少变异以及执行障碍综合征，这些通常是年轻患者的特征。8^这些都得到了临床医生的充分认可，很可能是由于潜在的 AD 病理生理学所致，AA 和 IWG 都包括这些表型。

AA 组区分了疾病和病痛，而 IWG 组则不区分。因此，尽管两组之间的主要分歧是语义上的，但标签的后果可能很严重。我们在表格中注意到了 IWG 对 AA 立场的解释。1 在^AA栏中，表格指出他们对 AA 立场的解释建议在无症状人群中使用生物标志物；这似乎不是 AA 组的建议。此外，表格指出 AA 立场建议在随机临床试验中使用生物标志物作为主要结果；这只是推测，而不是 AA 立场的正式建议。

总之，两种立场都认识到潜在生物学基础和患者渐进性临床状态的重要性，以及这些概念如何转化为临床环境。两者都认识到生物标志物和治疗进步对潜在病理生理学的重要性。然而，语义差异对于与患者和家属的沟通很重要，需要由临床医生解释清楚。认识到综合征和潜在病理生理学之间的区别很重要，临床医生有责任向患者传达这种区别。9 AA 和^IWG框架文章都有一个重要的机会在医学的这个重大过渡时期提供见解，因为临床医生和患者将大量可用的生物标志物整合到他们的医疗决策中。该领域有责任就 AD 的定义达成一致。AA 或 IWG 文件都不适合作为如何在临床环境中应用生物标志物的指南。需要适当的使用标准来在生物学框架和现实世界的临床实践之间架起一座桥梁，这样我们才能最大限度地帮助所有患有这种疾病的患者。¹⁰

通讯作者： Ronald C. Petersen，博士，医学博士，梅奥诊所神经病学部，200 First St SW，Rochester，MN 55905（peter8@mayo.edu）。

在线出版： 2024 年 11 月 1 日。doi：10.1001/jamaneurol.2024.3766

利益冲突披露： Petersen 博士报告称，除提交的论文外，他还从 Roche、Genentech、Eli Lilly、Eisai 和 Novo Nordisk 收取个人费用，并从牛津大学出版社、UpToDate 和 Medscape 教育活动收取版税。Mormino 博士报告称，除提交的论文外，他还从美国国立卫生研究院收取资助，并从 Roche、Eli Lilly 和 Neurotrack 收取个人费用。Schneider 博士报告称，除提交的论文外，他还从美国国家老龄化研究所收取资助，并从 Lantheus、Cervau Technologies 和国家冰球联盟收取个人费用。未报告其他披露。

参考

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Dubois B、Villain N、Schneider L 等人。阿尔茨海默病作为临床生物学构造——国际工作组建议。   JAMA Neurol。2024年 11 月 1 日在线发表。doi：10.1001/jamaneurol.2024.3770

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