自身免疫性肾病治疗有哪些新进展？泰它西普最新研究盘点 | CCSN 2024

自身免疫性肾病是由免疫系统错误地攻击肾脏所引起的一系列疾病，包括 IgA 肾病、紫癜性肾炎、狼疮肾炎等。自身免疫性肾病临床表现多变且缺乏特异性，严重时可导致肾功能不全甚至肾衰竭 ^[1] 。其治疗仍是临床面临的重要挑战，迫切需要新型药物进一步助力。

2024 年 10 月 16～20 日，由中华医学会、中华医学会肾脏病学分会主办的中华医学会肾脏病学分会 2024 年学术年会（CCSN 2024）在重庆盛大召开。本次大会上，领域内众多专家学者围绕我国肾脏病领域的最新研究进展进行了深入交流，同时贡献了众多精彩学术内容。

泰它西普作为一种新型双靶点生物制剂，可通过靶向 B 细胞相关的 B 淋巴细胞刺激因子（BLyS）/增殖诱导配体（APRIL）而实现肾脏保护 ^[2]。此次 CCSN 2024 大会期间，多篇有关应用泰它西普治疗自身免疫性肾病的研究公布，为此，丁香园特邀北京大学第一医院谭颖教授、武汉大学人民医院陈铖教授以及吉林大学白求恩第一医院许颖教授，就此次大会上公布的研究热点与最新进展进行分享。

谭颖教授：泰它西普或可助力改善

增殖性狼疮肾炎完全缓解率偏低现状

Q1：我们关注到，您在本次大会上分享了一篇 BLyS/APRIL 双靶点生物制剂泰它西普治疗狼疮肾炎的真实世界研究，能否请您介绍一下该研究的相关结果？

我们的真实世界研究共纳入了 88 例狼疮肾炎成人患者，其中 44 例患者接受泰它西普 80/160 mg 每周一次治疗，44 例接受标准治疗（激素联合吗替麦考酚酯/环磷酰胺），两组患者的中位随访时间分别为 10.78±3.37 个月和 10.5±3.78 个月。研究主要评估两组患者在最后一次随访时达到完全肾脏缓解（CRR）的比例以及达到主要疗效肾脏缓解（PERR）的比例 ^[3]。

研究结果显示，与接受标准治疗的患者相比，泰它西普组患者在最后一次随访时达到 CRR 的比例显著提高（11.36%vs.29.55%，P = 0.034)，且达到 PERR 的比例也显著提高（45.45%vs.68.18%，P = 0.031）；泰它西普组患者的蛋白尿水平比基线降低了 63.82%，而标准治疗组仅降低了 25.31%；此外，泰它西普治疗的患者在中位系统性红斑狼疮（SLE）的病情活动程度评分（SLEDAI）评分、医生整体评价（PGA）和糖皮质激素剂量减少方面也显示出了显著的治疗反应。亚组分析显示，泰它西普对于 V 型狼疮肾炎和尿蛋白超过 3 g/d 的患者，显示出更明显的治疗效果。在安全性方面，泰它西普的安全性也较为良好，两组不良事件发生率相似 ^[3]。

上述研究结果显示，狼疮肾炎患者在标准治疗基础上，接受泰它西普治疗可表现出更好的疾病缓解，特别是那些患有 V 型狼疮肾炎和蛋白尿 >3 g/d 的患者，同时安全性也良好 ^[3]。这一真实世界研究的结果，给我们在临床实践中对狼疮肾炎的治疗带来了信心。

Q2：狼疮肾炎诱导缓解治疗过程中尿蛋白的减少至关重要，目前相关的治疗手段有哪些？现有的诱导治疗方案对增殖性狼疮肾炎的完全缓解率偏低，您认为新型生物制剂如泰它西普对于改善这种临床现状有怎样的帮助？

目前狼疮肾炎的诱导缓解治疗中，糖皮质激素和羟氯喹为基础用药。免疫抑制剂则主要根据肾脏病理类型和病变活动性，并结合肾外病变来选择。常用的免疫抑制剂有吗替麦考酚酯、环磷酰胺、硫唑嘌呤，钙调神经磷酸酶抑制剂等 ^[4]。

临床上，在对狼疮肾炎进行诱导缓解治疗时，往往希望患者的尿蛋白定量尽快减少，达到 <0.5 g/24 h 的完全缓解数值；如果未能达到完全缓解，也希望患者在一年之内能够降低至 0.7 g/24 h 或 0.8 g/24 h 以下，从而可能改善预后 ^[4]。但是现有的诱导治疗方案对增殖性狼疮肾炎的完全缓解率偏低，临床亟需新型治疗手段来改变这一现状 ^[4]。

生物制剂是十分有前景的治疗手段，今年更新的 2024 版《改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）狼疮肾炎管理临床实践指南》中提到，要前移生物制剂使用窗口，作为治疗活动性狼疮肾炎的新选择 ^[5]。

双靶点生物制剂泰它西普目前已在我国获批用于治疗系统性红斑狼疮（SLE）。临床试验结果显示，与安慰剂相比，泰它西普 160 mg/周治疗 52 周时，SRI4（SLE 应答指数 4）的应答率高达 82.6%，且皮肤黏膜、肌肉骨骼、免疫系统、血液学、肾脏受累均得到改善，同时 SLE 复发风险显著降低 42.7%，其中严重复发风险显著降低 77.2%^[6]。

我们这次的研究结果也显示，泰它西普治疗能够显著地降低狼疮肾炎患者蛋白尿，实现治疗缓解、改善疾病活动度、减少糖皮质激素用量等获益 ^[3]。相信这类新型生物制剂未来能够成为狼疮肾炎患者治疗良好的补充，助力改善增殖性狼疮肾炎完全缓解率偏低这一临床局面。

陈铖教授：临床实例分享

为移植肾 IgA 肾病及 IgG4 相关性疾病诊治提供新经验

Q1：我们关注到，您在本次大会上分享了两篇关于泰它西普治疗肾移植术后 IgA 肾病复发的相关病例，能否请您就这两篇研究为我们做简单的介绍分享？

我们在本次大会上报告的第一例患者，是肾移植后 5 个月突发血肌酐进行性上升伴血尿的患者。当时移植科首先考虑患者存在排斥反应，给予抗排治疗效果不佳。后进行移植肾穿刺活检，病理结果显示 IgA 肾病；骨髓穿刺活检病理结果考虑单克隆免疫球蛋白轻链病。考虑到导致患者肾功能快速下降的诱因不明显，与患者沟通后给小剂量达雷妥尤单抗，此外追问病史发现之前外院骨穿提示骨髓中可能有一定数量浆细胞，因此给予泰它西普治疗，后来患者自述肾区疼痛迅速和肉眼血尿消失，复查肾功能发现明显改善 ^[2]。

第二例患者因慢性肾脏病行异体肾移植后给予免疫抑制药和糖皮质激素药物治疗，6 年后行移植肾活检提示 IgA 肾病复发，同时伴有 24 小时尿蛋白水平显著升高。患者霉酚酸谷浓度较低，CD4+细胞数量高，考虑给予吗替麦考酚脂肠溶片加量，联合泰它西普等治疗后，患者 24 小时尿蛋白快速下降 ^[7]。

通过上述两个病例，我们认为移植患者由于长期大量使用免疫抑制剂，需严密监测免疫功能。肾移植术后 IgA 肾病复发，可以从 IgA 肾病的致病机制出发，考虑使用针对 B 细胞的 BLyS/APRIL 双靶点生物制剂泰它西普，以减少半乳糖缺陷型 IgA1（Gd-IgA1）的产生，进而有助于控制患者病情发展，使蛋白尿明显减少；此外，两例患者在使用泰它西普的过程中安全性也良好 ^[2,7]。

Q2：IgG4 相关性疾病是近年来新定义的一种由免疫介导的慢性炎症伴纤维化的疾病，其临床认识时间较短。您在本次大会上分享了一例小剂量激素联合泰它西普治疗 IgG4 相关性疾病病例，其疗效如何？您对泰它西普在该类患者中的治疗有怎样的展望？

这是一例肾功能下降的患者，通过免疫检查等排查病因，结合骨髓活检、支气管镜肺泡灌洗液等结果，发现该例患者 IgG4 水平为 6.35 g/L，球蛋白和白蛋白水平出现显著的倒置，且患者两肾相对偏小。在排除了相关恶性疾病（如多发性骨髓瘤、恶性淋巴系统肿瘤等）后，最终诊断为 IgG4 相关性疾病合并高球蛋白血症。本例患者的 IgG4 相关性疾病主要考虑为浆细胞异常分泌所致，因此在小剂量激素基础上，联合泰它西普治疗，患者高球蛋白血症及肾功能不全得到了明显改善，治疗效果良好 ^[8]。

IgG4 相关性疾病通常需要结合影像学、形态学、病理以及血液系统疾病相关检查来进行诊断，同时要排除恶性疾病的可能。其治疗目标主要是控制病灶炎症，恢复器官功能，并维持疾病缓解。目前，糖皮质激素是治疗 IgG4 相关性疾病的基础药物，但存在不良反应限制长期使用、单用激素无法完全缓解等问题 ^[9,10]。IgG4 相关性疾病共识及诊疗规范提示，当患者存在单用激素治疗不能充分控制病情，或因疾病持续激素不能递减，或减量过程中疾病反复，以及激素副作用明显时，推荐联合使用激素助减药物，如生物制剂、免疫抑制剂等 ^[9,10]。

泰它西普通过同时抑制 BLyS 和 APRIL 两个细胞因子的过度表达，阻止 B 细胞的异常分化和成熟，从而阻止 B 细胞进一步分化为浆细胞，实现了对 IgG4 相关性疾病等自身免疫性疾病的控制 ^[2]。目前泰它西普在 IgG4 相关性疾病治疗方面也在进行临床研究，华中科技大学同济医学院附属同济医院董凌莉教授团队在《风湿病年鉴》（Annals of the Rheumatic Diseases, ARD）上发布了一篇 IgG4 相关研究 ^[11]，该项研究进行了为期 24 周的随访，患者在使用 1 周以内的激素治疗后，开始接受每周一次的泰它西普治疗。随访结束时，60% 的患者病情可得到减轻，特别是在就诊时免疫球蛋白水平较高且外周血淋巴细胞数较低的患者，所有受试者均未发生严重不良事件 ^[11]。期待未来进一步的研究结果能够验证其长期疗效和安全性。

许颖教授：泰它西普有望

为紫癜性肾炎治疗开辟潜在新方向

Q1：我们关注到，本次大会上您分享了一项泰它西普对紫癜性肾炎伴持续性蛋白尿患者的短期疗效的研究，能否请您介绍一下该研究的相关结果？

该研究共纳入了 7 例 24 小时蛋白尿定量 >0.5 g/d 的过敏性紫癜肾炎患者。7 例患者在优化支持治疗的基础上，接受 160 mg/周泰它西普联合醋酸泼尼松 30 mg/日治疗，持续 24 周，评估泰它西普联合免疫抑制方案在紫癜性肾炎治疗中的有效性和安全性 ^[11]。

研究结果显示，在疗效方面，治疗 24 周时，患者的 24 小时尿蛋白定量较基线平均下降 68.31%，估计肾小球滤过率（eGFR）稳定，IgG 较基线下降了 23.82%，IgA 下降 43.33%，IgM 下降 45.82%。在安全性方面，未发生不良事件，无重大不良事件发生 ^[11]。

该研究结果表明，泰它西普能减少过敏性紫癜性肾炎患者的 24 小时尿蛋白定量以及 IgG、IgA、IgM 的量，同时可稳定肾功能，这在一定程度上能缓解过敏性紫癜性肾炎的疾病进展 ^[11]。该研究为这一疾病的治疗提供了新的方向。

Q2：过敏性紫癜是一种自身免疫系统疾病，其发病机制和 IgA 肾病有着相似之处，过敏性紫癜性肾炎是其严重并发症之一，治疗方案也和 IgA 肾病接近。能否请您介绍一下，目前临床中针对紫癜性肾炎的治疗手段有哪些，泰它西普在该类患者的治疗中可能会带来哪些新的希望？

紫癜性肾炎和 IgA 肾病发病机制类似，治疗手段也相近，主要包括血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）和钠-葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT-2）抑制剂的支持治疗，糖皮质激素、免疫抑制剂的免疫干预治疗。ACEI/ARB 支持治疗可减少蛋白尿，改善血尿、高血压及水肿情况，一定程度上保护肾脏功能。免疫干预治疗可显著减少蛋白尿，升高血清白蛋白水平 ^[12]。

泰它西普是紫癜性肾炎治疗的新兴手段。目前，有关紫癜性肾炎治疗的循证医学证据还比较分散，治疗方法也并不统一，亟待探索有效的治疗手段 ^[12]。近年来，随着对发病机制研究的深入，生物制剂在肾脏病治疗中展现出了良好的治疗前景 ^[12]。

泰它西普作为一种双靶点受体-抗体融合蛋白，通过与 BLyS/APRIL 双靶点结合，能阻止这些靶点与受体结合，从而降低 B 细胞存活力并阻止 B 细胞分化为产生抗体的浆细胞，进一步阻止体液免疫反应引起的肾脏损伤，实现多阶段、全方位地抑制 B 细胞的成熟和分化。因此，泰它西普可从发病上游阻断疾病的发生发展，这将有助于减少高风险 IgA 肾病患者的蛋白尿，泰它西普也有望成为 IgA 肾病治疗的新选择 ^[13]。

类似的，作为发病机制和 IgA 肾病有着相似之处的紫癜性肾炎，泰它西普也可能为这类患者带来降低尿蛋白、维持肾功能、降低疾病进展风险的作用，我们的研究亦为此提供了一些数据支持 ^[11]。期待未来，能够有更多研究继续开展，进一步探索泰它西普在紫癜性肾炎治疗的可能性。

小结

此次 CCSN 2024 大会上，泰它西普治疗自身免疫性肾病的相关研究备受关注。泰它西普在狼疮肾炎、IgA 肾病、IgG4 相关性疾病、紫癜性肾炎等人群中，表现出良好的治疗效果及应用前景，为医生在临床中的应用增添了信心。相信随着未来泰它西普在自身免疫性肾病领域更多研究结果的公布，泰它西普能够为更多患者提供新的选择！

谭颖 教授

北京大学第一医院肾内科 副主任医师 副教授 硕士生导师

北京免疫学会常务理事

北京中医药学会肾病专业委员会常务委员

近年来发表 SCI 收录文章 70 余篇，第一作者/责任作者发表 SCI 收录论文 30 余篇。

承担国家自然科学基金、北京市自然科学基金等基金

现任 Frontiers in Medicine 杂志副主编；Nephrology 杂志 Subject Editor。

专业方向：补体相关肾脏病

陈铖 教授

武汉大学人民医院

主任医师，副教授，硕士生导师

2007 年获内科学博士学位，荷兰格罗宁根大学医学中心病理系访问学者

主持国家自然科学基金、科技部子项目和中华医学会专项课题各一项，参与国家自然科学基金及省厅级科研项目 7 项，参获湖北省科技进步一等奖 1 项（第 3），湖北省技术发明奖二等奖 1 项（第 3）

主要社会任职：武汉医学会血液净化分会主任委员，湖北省中医师学会肾病专委会副主任委员、湖北省医学生物免疫学会肾脏病专委会常委, 武汉医师协会肾病科医师分会常务理事、武汉中西医结合学会肾病专委会常务委员、湖北省医保基金专家监督员

许颖 教授

吉林大学白求恩第一医院

肾内科副教授，硕士生导师，医学博士

毕业于吉林大学白求恩医学院临床医学七年制。从事各种原发性、继发性肾脏疾病的诊断及治疗。

擅长肾穿刺活检术、临时及长期血管通路的建立，主持及参与多项国家级、省级课题。

参考文献

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3. 谭颖, 等. DualBLyS/APRILinhibitionforthetreatmentoflupusnephritis:areal-worldprospectivecohortstudyoftelitacicept.2024 中华医学会肾脏病学分会学术年会.

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