生物医用对水凝胶材料的要求

引言

随着人们对自身组织与器官的了解，和对各种疾病认识的逐步加深，越来越多的方法被开发出来用于临床治疗。生物医用材料是现代医疗中的重要辅助材料，其中水凝胶作为最有潜力的生物医用材料得到了广泛关注。但是，除了交联透明质酸钠凝胶外，目前只有少数水凝胶材料被批准用于体内，这和水凝胶材料本身的性能有很大的关系。事实上，水凝胶的应用需要考虑诸多因素。本篇文章中，我们将论述生物医用对水凝胶材料提出的要求。

生物相容性

水凝胶材料的生物相容性是确保其在生物医用领域成功应用的关键因素。作为生物医用材料使用的水凝胶需要无细胞毒性、致敏性、急性全身毒性、遗传毒性、皮内反应等，且在植入体内后周围组织应无炎症反应（根据GB/T 16886相关规定）。

水凝胶材料的生物相容性一般受水凝胶的骨架材料、交联方式两种因素影响。其中，用作水凝胶骨架材料的天然高分子要么是天然细胞外基质的组成部分，要么具有类似于天然细胞外基质的大分子特性，往往具有优异的生物相容性。但是胶原等蛋白类高分子存在免疫原性，如双组份纤维蛋白胶就曾因产品的免疫原性发生过医疗事故。合成高分子具有可调控的化学性质，如可降解性，以及批次可重复性。当前有几种合成高分子，如聚己内酯（PCL）、PEG、PVA等具有很好的生物相容性，已被FDA批准用于各种临床用途。但多数合成高分子的生物相容性差，如聚酯类的高分子材料在降解过程中产生大量的酸性物质，不断刺激周围组织。聚丙烯酰胺自身及其水解产物没有毒性，但其残留单体——丙烯酰胺具有神经毒性。曾经轰动一时的奥美定事件就是使用了聚丙烯酰胺水凝胶作为丰胸材料注入人体，最终导致患者乳房发炎、感染、变形，更严重的被迫切除了乳房，该医疗事故已被列为公共卫生健康事件。

除此之外，交联方式往往也可以影响到水凝胶材料的生物相容性。如采用Cu（I）催化的叠氮-炔环加成反应制备水凝胶，虽然反应高效、专一，但是Cu（I）的毒性也限制了其在实际临床上的应用。

水凝胶的可操作性

水凝胶材料在临床使用过程中的可操作性是决定其是否能够被广泛接受的重要因素。易于操作的水凝胶材料可以缩短治疗时间，减少各种辅助设备或材料的使用，降低成本，使医生和患者同时收益。

用于生物医用的水凝胶材料有聚合物溶液、预成型水凝胶或原位成型水凝胶多种形式。聚合物溶液，在使用部位的停留时间相对较短。预成型水凝胶，难以完全覆盖受伤的组织，尤其是在深度不一的损伤部位。和聚合物溶液一样，作用于伤口部位后往往需要外加辅助材料进行固定，不仅增加了患者的不适感，还增加了治疗和时间成本。原位成型水凝胶材料在成胶前是流动性好的液体，可以通过注射、涂抹、喷雾等各种形式应用到作用部位，适应作用部位的不同形状以及大小，在三维空间填充伤口，实现作用部位的完全覆盖。然后通过热、光或其他方式触发交联固化形成凝胶。并且，由于使用前是液体状态，药物、因子、细胞等可以任意混匀在水凝胶材料里并随之应用到作用部位。因此，原位成型形式可以很好的满足水凝胶材料在临床使用过程中的可操作性。

原位成型示意图。[1]

水凝胶的粘附性

能够与生物组织紧密结合的水凝胶材料在临床医用领域将会有广泛的应用，如应用于组织修复、药物传递、伤口敷料和生物医学设备。然而，实现水凝胶在潮湿和动态表面的粘附是极具挑战性的。

通过水凝胶与组织之间简单的物理卡位作用将水凝胶贴附在组织表面显然并不能满足组织粘附的需求，因此，近年来许多研究者通过在水凝胶与组织之间引入相互作用来增强组织粘附力。如利用邻苯二酚修饰的两亲性聚环氧丙烷-聚环氧乙烷嵌段共聚物制备贻贝型水凝胶粘合剂[2]。但因为它们的粘附主要依赖于相对较弱的物理相互作用，通常导致粘附能较低。

近年来，研究者们逐渐将一系列共价键引入水凝胶与组织表面，实现水凝胶与组织的整合与粘附。其中，在水凝胶高分子骨架上修饰羧酸活化酯或醛基官能团是目前实现水凝胶组织粘附的常用方法。

亚胺交联水凝胶提供组织粘附能力。[3]

水凝胶的机械强度

当前水凝胶的许多应用都要求它们在一段时间内保持物理完整性，如隐形眼镜、伤口敷料、药物输送等；其他应用甚至要求水凝胶可以承载显著的机械载荷和/或适应较大的变形，例如更换承重组织（如软骨、肌腱、韧带）。通常，植入材料必须与周围生物组织的机械性能相匹配。然而水凝胶材料中大部分都是水，力学性能往往较差，传统的水凝胶拉伸强度只有几十到几百个千帕，断裂韧性只有0.1-1 J m-2，与生物组织（如肌肉和肌腱）的强度和韧性形成了强烈的对比。由于各种应用对韧性水凝胶的巨大需求，在过去的几十年里，人们对如何提高水凝胶的机械强度进行了深入的研究。

人体组织的模量（E）、断裂强度（σf）及含水量（EWC）的示意图。[4]

强度和韧性是与水凝胶有关的主要力学性质。强度是定义拉伸断裂点的关键力学性能，可以通过断裂时的拉伸应变或断裂应力来表征。几乎在所有情况下，水凝胶的断裂点都对应其断裂过程。在水凝胶断裂过程中，宏观尺寸的裂纹通过在水凝胶中扩展，最终导致水凝胶分裂成两个或多个碎片，而裂纹主要起源于水凝胶网络中预先存在的缺陷。水凝胶的抗裂纹扩展能力是其韧性的定义，抗裂纹扩展能力强，水凝胶的韧性强；反之，水凝胶的韧性弱。通过对有缺口的水凝胶进行拉伸，可以很好地表明材料的韧性。在脆性水凝胶中缺口扩展导致凝胶立即断裂，而缺口在韧性材料中不扩展。然而，强度和韧性这两个关键的结构性能往往是相互排斥的，目前很多研究者都致力于开发强度和韧性兼具的水凝胶体系。

[1] D-A Wang, S Varghese, B Sharma, et al. Multifunctional chondroitin sulphate for cartilage tissue–biomaterial integration. Nature materials. 2007, 6(5): 385-392

[2] D G Barrett, G G Bushnell, P B Messersmith. Mechanically robust, negative‐swelling, mussel‐inspired tissue adhesives. Advanced healthcare materials. 2013, 2(5): 745-755

[3] Y Yang, J Zhang, Z Liu, et al. Tissue‐integratable and biocompatible photogelation by the imine crosslinking reaction. Advanced Materials. 2016, 28(14): 2724-2730

[4] A K Means, M A Grunlan. Modern Strategies To Achieve Tissue-Mimetic, Mechanically Robust Hydrogels. ACS Macro Letters. 2019, 8(6): 705-713