低氧环境中的巨噬细胞：如何增强抗肿瘤免疫反应？

在肿瘤的微环境中，低氧状态是一个普遍现象。这种缺氧情况是由于快速生长的肿瘤细胞消耗大量氧气，而血管供应不足所导致的。通常情况下，低氧环境会抑制免疫细胞的功能，使肿瘤能够逃避免疫监视。然而，最新的研究发现，某些巨噬细胞在低氧环境中能够进行自我调整，增强其抗肿瘤作用。这一发现为癌症免疫治疗提供了新的思路。

研究背景

西班牙Josep Carreras白血病研究所的研究团队发现，低氧环境通过激活NF-κB通路和甲基转移酶TET2，重编程巨噬细胞，使其表现出更强的促炎特性和抗原呈递能力，从而增强抗肿瘤作用。这项研究的成果发表在《科学·进展》上。

研究方法与结果

研究者们首先在体外模型中探讨了低氧环境对巨噬细胞的影响。他们在常氧（21% O2）和低氧（1% O2）条件下培养人类外周血单核细胞，诱导其分化为巨噬细胞。结果显示，低氧条件下的成熟巨噬细胞（mMAC1）相比常氧条件下的巨噬细胞（mMAC21），分泌更高水平的促炎细胞因子（如IL-6和TNF-α），而抗炎细胞因子IL-10水平则明显较低。

此外，低氧巨噬细胞的抗原呈递能力增强，主要组织相容性复合体（MHC-II）分子及共刺激分子（如CD86、CD80）高表达，而免疫抑制相关的表面蛋白（如CD14、CD206和CD163）表达减少。这表明低氧环境下的巨噬细胞具有更强的促免疫特性。

机制解析

研究团队进一步分析了低氧条件下巨噬细胞的DNA甲基化模式，发现与促炎基因相关的CpG位点呈现去甲基化趋势。这一变化与NF-κB家族的转录因子结合位点相关，提示低氧诱导的巨噬细胞向促炎表型转变，正是DNA去甲基化的结果。

通过转录组学分析，研究者发现低氧条件下巨噬细胞有3737个差异表达基因，表现出更强的促炎基因表达。这种转变与NF-κB通路的激活密切相关，TET2通过去甲基化修饰这些基因，增强其表达，推动巨噬细胞向促炎表型转化。

临床意义

在临床样本分析中，研究团队发现膀胱癌和卵巢癌患者的肿瘤微环境中存在大量缺氧诱导的炎症表型巨噬细胞。这些巨噬细胞的富集与患者较好的生存预后呈正相关，表明低氧激活的巨噬细胞可能促进抗肿瘤免疫反应。

这一研究揭示了低氧环境如何重新编程巨噬细胞，增强其免疫原性，为调节巨噬细胞的抗肿瘤活性提供了新的理论基础。未来，激活NF-κB和TET2途径可能成为促进抗肿瘤免疫反应的潜在策略。

结语

这项研究为我们理解肿瘤微环境中的免疫机制提供了新的视角，强调了巨噬细胞在低氧条件下的潜在抗肿瘤作用。如果你对这项研究感兴趣，想要了解更多细节，建议阅读原文以获得更深入的信息。

参考文献：

Carlos, de la Calle-Fabregat., Josep, Calafell-Segura., Margaux, Gardet., Garett, Dunsmore., Kevin, Mulder., Laura, Ciudad., Aymeric, Silvin., Joaquim, Moreno-Càceres., Ángel L, Corbí., Cristina, Muñoz-Pinedo., Judith, Michels., Sébastien, Gouy., Charles-Antoine, Dutertre., Javier, Rodríguez-Ubreva., Florent, Ginhoux., Esteban, Ballestar.(2024). NF-κB and TET2 promote macrophage reprogramming in hypoxia that overrides the immunosuppressive effects of the tumor microenvironment. Sci Adv, 10(38), 0. doi:10.1126/sciadv.adq5226