Spotlight | TrendsCancer | 关注你的时钟：这对免疫疗法很重要

Basic Information

• 英文标题： Watch your clock: it matters for immunotherapy
• 中文标题：关注你的时钟：这对免疫疗法很重要
• 发表日期：27 June 2024
• 文章类型：Spotlight
• 所属期刊：Trends in Cancer
• 文章作者：Nicolas Cermakian | Nathalie Labrecque
• 文章链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2405803324001183

Abstract

1. 癌症免疫疗法的治疗时间是否重要？
2. 虽然优化治疗时间的概念在化疗中已有充分记录，
3. 但它是否适用于免疫疗法——一种利用免疫细胞力量控制肿瘤的革命性治疗——
4. 最近在《Cell》期刊上发表的一项研究中被探讨。

Keywords

• cancer immunotherapy; circadian rhythms; circadian clock; immune checkpoint inhibitors; PD-1

Main text

Para_01

1. 过去几十年的大量研究表明，一天中的时间是需要考虑的因素，以优化癌症化疗。
2. 选择最合适的一天中的时间给药，可以显著提高各种抗癌药物的效率，并减少负面副作用。
3. 这个概念是否适用于免疫疗法？
4. 癌症免疫疗法，包括采用T细胞疗法和免疫检查点阻断以恢复T细胞功能，已在患者中显示出前所未有的缓解率。
5. 我们有理由认为，其疗效会受到治疗时间的影响。
6. 免疫细胞内的昼夜节律钟可以根据一天中的时间调节各种免疫功能。
7. 在免疫疗法的作用模式中，CD8+ T细胞和树突状细胞（DCs）拥有自己的内源性时钟，调节其功能。
8. 例如，CD8+ T细胞对抗原呈现的反应显示出昼夜节律，这依赖于这些细胞中的时钟。
9. 同样，DCs中的时钟通过调节抗原处理和呈现、向次级淋巴器官的迁移以及共刺激分子CD80的表达，来调节它们在一天中的T细胞启动能力。

Para_02

1. 最近的研究回顾性地观察了根据免疫检查点抑制剂（ICIs）在癌症患者中的给药时间对免疫治疗结果的影响。
2. 这些研究使用了关于ICIs（抗PD-1或抗PD-L1）给药的总体生存率和无进展生存率的临床数据。
3. 一项荟萃分析发现，白天不同时间段的给药效果一致，与白天晚些时候相比，在一天中较早时段接受治疗（尤其是首次治疗）的患者生存期更长。
4. 尽管这些研究表明白天时间对免疫治疗结果有影响，但它们无法区分不同因素，如白天时间、距上次睡眠时间（及相关的睡眠压力）以及根据白天不同而变化的其它生理变量（例如，与进食节律相关的变量）。
5. 它们也没有提供有关涉及的细胞和分子机制的信息。

Para_03

1. 在《自然》杂志最近的一项研究中，王等人利用黑色素瘤小鼠模型探讨了昼夜节律系统对抗肿瘤免疫反应的影响机制。
2. 作者展示了肿瘤内不同免疫细胞，包括CD4+和CD8+ T细胞，存在日变化。
3. 肿瘤内T细胞数量的变化受其特定时间迁移偏好的调控。
4. T细胞在肿瘤内的节律性进入与内皮细胞昼夜节律性调控ICAM-1表达相关，且在删除内皮细胞中的关键时钟基因Bmal1后消失。
5. 令人惊讶的是，不仅T细胞数量存在日变化，其表型也存在日变化。
6. 观察到PD1表达细胞比例和效应细胞与耗竭细胞比例的日变化，且依赖于T细胞内的时钟。
7. 这种变化是否由于迁移、存活和反应的差异，还是肿瘤内T细胞表型的真实变化，需要进一步研究。
8. 然而，这促使作者测试抗PD1治疗或过继T细胞疗法的疗效是否可以通过给药时间来增强。
9. 事实证明确实如此：与ZT1（清晨）相比，在ZT13（深夜）给予抗PD1治疗或过继T细胞疗法时，肿瘤控制得到增强。
10. 同样，这种效应依赖于T细胞时钟。
11. 人类T细胞在体外刺激时PD1表达的昼夜变化以及人类黑色素瘤样本中浸润T细胞数量的变化，取决于采集时间，这提示类似的机制在人类中也在起作用。

Para_04

1. 正如作者所讨论的，尽管结果表明这种对CD8+ T细胞表型的日常调节，特别是PD-1表达，有助于肿瘤生长控制的变异性，但这并不能证明这是参与抗肿瘤反应的唯一昼夜节律机制。
2. 另一项最近的研究，使用类似的小鼠黑色素瘤模型，发现了PD-1+肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和编码PD-1的基因Pcdc1的转录节律。
3. 该研究进一步显示，PD-1基因表达的日常调节是以昼夜节律方式由昼夜节律相关因子DEC2调控的，该因子在Pcdc1启动子上调节NF-κB活性。
4. 评估这种分子机制是否也在T细胞中起作用将是有趣的。
5. 需要更多的工作来定义不同肿瘤浸润白细胞的昼夜节律的贡献，并确定每种免疫细胞类型中起作用的精确分子机制。

Para_05

1. 非常有趣的是，王等人随后转向公开可用的人类转录组数据集，并使用了一种名为Zeitzeiger的机器学习算法，该算法用小鼠基因表达数据进行了训练，并用小鼠和人类数据集进行了验证。
2. 通过这种方法，他们能够对黑色素瘤样本进行‘时间戳’标记（即给每个样本分配一天中的时间，误差在几小时内），尽管实际采样时间未知。
3. 在这样做时，早晨的肿瘤具有较低的耗竭/非耗竭CD8+ T细胞表型。
4. 与小鼠相反的时间可能是由于人类和小鼠分别具有昼行性和夜行性。
5. 这一发现与先前前瞻性临床研究中早晨ICI给药效率更高的结果一致。
6. 最后，在ZT13时（抗PD-1控制肿瘤效果较好的时间）在小鼠中发现的基因表达特征，在对抗免疫疗法反应较好的患者中富集。

Para_06

1. 尽管这些人类数据以及其他组的回顾性研究[7]表明，在小鼠模型中发现的节律可能对人类群体具有相关性，但要将这一发现应用于临床，并正式证明在癌症免疫治疗中考虑一天中的时间所带来的益处，仍需要进行随机对照试验，在这些试验中，不同的患者群体被分配到一天中的不同时间进行治疗，并进行后续的生存随访。
2. 然而，王及其同事的工作，以及其他当前关于所谓时间免疫疗法的研究努力，为潜在增强癌症治疗和改善众多患者的生活提供了新的途径。