ARANOTE 研究证实达罗他胺 + ADT 获益明确，mHSPC 迎来「二联起始」新方案

目前，前列腺癌是严重威胁全球和我国男性健康的泌尿系统恶性肿瘤^1,2。在首次诊断时，我国可能有高达54%³的患者病情处在转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）阶段，内分泌治疗是前列腺癌治疗的基石，在雄激素剥夺治疗（ADT）的基础上，联合化疗药物多西他赛和/或新型雄激素受体拮抗剂（ARPi）如达罗他胺，可延缓 mHSPC 患者向转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）进展，改善患者生存⁴。然而，在临床实践中，部分前列腺癌患者因个体化的耐受性差异、安全性担忧以及对化疗恐惧心理，导致其难以顺利完成包含化疗在内的「三药联合」治疗方案。如何进一步创新以 ADT 为基础的联合方案以满足 mHSPC 患者的个性化需求，成为前列腺癌领域亟待攻克的难题。

在刚刚落幕的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，达罗他胺 + ADT 用于 mHSPC 患者的关键临床 III 期研究 ARANOTE 结果以最新突破性摘要形式重磅公布⁵（摘要号：LBA68），证实达罗他胺 + ADT「二联」方案可显著降低患者疾病进展或死亡风险达 46%，安全性和耐受性良好，有望进一步实现 mHSPC 治疗的个体化、精准化。在 2024 年 9 月 12 日，拜耳公司专门为此举办了「推进前列腺癌治疗」线上媒体沟通会，由主要研究者 Fred Saad 教授介绍 ARANOTE 研究详细结果，并邀请患者代表从患者视角分析 mHSPC 尚未满足的临床需求。

ARANOTE 研究方案「做减法」，mHSPC 个体化治疗选择「做加法」

作为 ARANOTE 研究的主要研究者，加拿大蒙特利尔大学 Fred Saad 教授首先分析了mHSPC 患者的疾病特点和治疗现状，指出当前 mHSPC 患者的治疗方案包括ADT单药治疗、联合 ARPi 或多西他赛化疗，以及关键临床研究 ARASENS 确立的达罗他胺 + ADT + 多西他赛三联方案；达罗他胺的药物结构独特，使其发生中枢神经系统不良事件及药物相互作用（DDI）的风险较低，由于耐受性等问题可能限制三联方案在部分患者中的应用。

为探索达罗他胺在 mHSPC 治疗中更多的应用潜力，评估达罗他胺 + ADT「二联」方案的ARANOTE 研究应运而生，该研究共纳入 669 例 mHSPC 患者，按 2:1 比例分配至达罗他胺（600mg BID） + ADT组或安慰剂 + ADT组，研究主要终点为影像学无进展生存期（rPFS）。

本次 ESMO 年会公布的 ARANOTE 研究⁵主要分析结果显示：达罗他胺 + ADT 治疗组使患者发生影像学进展或死亡的风险较仅接ADT 治疗组下降46%（HR=0.54，95% CI 0.41–0.71; P<0.0001）（图 1），且各预设亚组均有一致获益，如高肿瘤负荷（High-volume）患者的风险降低了40%（HR=0.60，95% CI 0.44-0.80），低肿瘤负荷患者风险降低了70%（HR=0.30，95% CI 0.15-0.60）。

图 1. ARANOTE 研究 rPFS 分析结果

次要疗效终点方面，在延缓患者进展至mCRPC 时间（HR=0.40）、延缓前列腺特异性抗原（PSA）进展时间（HR=0.31）、至疼痛进展时间（HR=0.72）及至开始后续系统性治疗时间（HR=0.40）方面，达罗他胺 + ADT也均有临床获益，还使更多患者的 PSA 降至 < 0.2 ng/ml（62.6% vs 18.5%）。

在安全性方面（图 2），两组治疗期不良事件（TEAEs）的发生率均较低，且大多数为 1 级或 2 级，因 TEAEs 导致的治疗中断比例在达罗他胺 + ADT组更低（6.1% vs 9.0%），达罗他胺 + ADT 组的乏力发生率较低（5.6% vs 8.1%）；两组治疗特别关注的 TEAEs 即冠状动脉疾病、心律失常和血管扩张/潮红的发生率也较低，差异均 ≤ 2%。

图 2. ARANOTE研究安全性数据汇总

Fred Saad 教授认为，在 ARANOTE 研究中，达罗他胺 + ADT治疗展现了显著降低影像学进展或死亡、改善各次要疗效终点的明确临床获益，且安全性与达罗他胺已知安全性一致，该研究将与 ARASENS 研究⁶一起，确立 mHSPC 治疗中达罗他胺 + ADT ± 化疗的两种可靠治疗方案，为真实世界中年龄、共病状况各异或治疗偏向不同的 mHSPC 患者，提供更多「量体裁衣」式的个体化治疗选择。

倾听患者最真实声音，聚焦 mHSPC 尚未被满足的临床需求

mHSPC 患者代表 Tom 从患者角度谈及 mHSPC尚未被满足的临床需求。作为前泌尿科医生，Tom 表示前列腺癌的治疗已较 40 年前取得巨大进步，特别是 ARPi 显著延长了患者的生存，使许多患者意识到前列腺癌的治疗「有意义」，但为了给更多前列腺癌患者，尤其是转移性前列腺癌患者提供更好的治疗决策，实现高质量生存，还需要满足以下的患者需求：

1）帮助患者准确了解前列腺癌疾病分期和各个阶段的治疗选择（包括不做治疗），以及治疗手段的疗效和潜在副作用，避免患者在所知信息不全时，由于恐惧而草率决策；

2）保持良好的生活质量，对患者的意义不亚于延长生存，治疗决策也应充分进行相关考量；

3）做好对患者及家属的疾病教育、心理及社会支持，乃至将范围扩大到患者所在社区，尽力减少假信息对患者及亲朋好友的影响；

4）改善诊疗服务和治疗药物的可及性；

5）让患者真正参与到临床决策之中。

个体定制、共同决策，让达罗他胺 + ADT方案找到最合适的患者

在沟通会的线上问答环节，Fred Saad 教授与拜耳公司达罗他胺全球研发负责人 Iris Kuss博士共同回答了有关 ARANOTE 研究、mHSPC 诊治及达罗他胺应用等方面的多个问题，现将回答精华节选如下。

1.   mHSPC 的治疗方案选择：二联 or 三联？

ARPi + ADT 联合治疗已成为当前 mHSPC 的治疗基石，但应对哪些患者联合化疗，即 ARANOTE 和 ARASENS 研究中的二联/三联治疗方案仍是争议焦点。目前普遍认为应对高肿瘤负荷，如广泛远处转移、肝脏等内脏器官有转移的患者首选三联方案，但仍有患者会因化疗的明显副作用而拒绝化疗；而其它患者的治疗选择在理想情况下应做到逐个评估，充分考量病情、禁忌症和合并使用药物、治疗偏好等因素后综合决策，达罗他胺 + ADT 方案的成功将是个体化治疗的一大助力，良好的耐受性将有效赋能患者治疗方案选择。

2.  优化 mHSPC 治疗决策，如何让患者理解并接受？

不同患者对抗癌治疗的需求存在差异，延长生存和生活质量都可能是患者相对更看重的指标，因此在治疗决策中需要充分告知患者疗效和潜在副作用，尽量用让患者能理解的语言，了解来自临床研究的科学数据，并通过多种渠道实现患者教育。

3.   达罗他胺临床应用潜力：后续的研究探索方向？

鉴于达罗他胺良好的疗效和安全性，下一步将探索其用于处在病程更早期的前列腺癌患者即nmHSPC/nmCRPC 患者，高危激素敏感性生化复发患者（ARASTEP研究）和复发高危局限性前列腺癌患者（ANZUP1801），实现对前列腺癌病程的全覆盖。

4.  ARANOTE研究设计：有何亮点及临床价值？

ARANOTE研究选择 rPFS 而非 OS 作为主要终点，一方面是因为达罗他胺在前列腺癌尤其是 mHSPC 中的疗效已得到 III 期研究验证，另一方面则是达罗他胺与同类药物在疗效上大体相同，无需再用随访时间较长的 OS 终点验证延长患者生存的获益，而 rPFS 则已被证实是前列腺癌患者 OS 的可靠替代终点，以 rPFS 作为主要终点，尽快通过研究明确达罗他胺 + ADT 方案的治疗获益和安全性，对 mHSPC 诊治决策的更新和迭代意义重大。

专家点评

周芳坚 教授 中山大学附属肿瘤医院

新型雄激素受体抑制剂（ARi）达罗他胺已被确证联合ADT和/或多西他赛，可显著提升mHSPC全人群患者的生存获益，开创了“二联起始，三联更优”的革新性前列腺癌管理格局。在2024 ESMO年会上，达罗他胺“二联”方案的关键研究ARANOTE研究——一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验重磅发布，这是该研究首次向全球揭晓研究数据：达罗他胺联合ADT相较于对照组，在主要终点rPFS方面显著降低了mHSPC患者的46%的影像学进展或死亡风险（HR 0.54; 95% CI 0.41–0.71; P<0.0001)，次要终点均显示获益趋势，且安全性数据与对照组相当。这项开创性的成果进一步将达罗他胺治疗范围扩展至不宜/拒绝接受化疗的mHSPC患者，预示着达罗他胺二联疗法成为 mHSPC 广泛患者群体的可选方案。至此，达罗他胺+ADT 联合或不联合多西他赛均有了阳性数据，为前列腺癌患者提供了更为全面、有效的治疗选择。

本文仅供医疗卫生等专业人士参考

参考文献：

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[4]  McManus H D, Armstrong A J. The Past, Present, and Future of Treatment Intensification for Metastatic Hormone–Sensitive Prostate Cancer[J]. Journal of Clinical Oncology, 2023, 41(20): 3576-3579.

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[6]  Hussain M, Tombal B, Saad F, et al. Darolutamide plus androgen-deprivation therapy and docetaxel in metastatic hormone-sensitive prostate cancer by disease volume and risk subgroups in the phase III ARASENS trial[J]. Journal of Clinical Oncology, 2023, 41(20): 3595-3607.