原文学习《药物与中毒性肝病》（第3 版）-第59章，中草药相关的肝损伤

《药物与中毒性肝病》（第3 版）-第59章，中草药相关的肝损伤

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2024-09-21，18：35，辛老师

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第59章，中草药相关的肝损伤

中草药和一些其他非药用植物食物在我国有着非常悠久的应用历史，对我国民众防病治病和身体健康起到了非常积极的作用。近年来，随着制药技术的发展，一些中草药或者植物中的有效成分逐渐被采用现代制药技术分离纯化，取得了非常好的临床疗效。

国外也有很多植物资源的药物相关研究，如日本对人参、三七、杜仲等一批常用中药成分进行了较为深入的研究，并编著了《药用天然物质》等书籍：美国在寻找抗癌抗艾滋病新药方面，对植物的筛选数量达到世界其他国家的筛选总和；印度、巴基斯坦等国家也在植物中筛选抗癌活性成分，开展了大量研究工作。

随着中医药在全球范围的广泛使用，以及民众对药物安全意识的普遍提高，近年来以药源性肝损伤或肾损伤为主的中药不良反应或事件频发。关于中草药相关肝损伤(HILI)的报道呈升高趋势，给中药新药研发、中医药的应用发展带来重大挑战。因此，需要积极重视(HILI),提高安全用药水平，促进中医药的健康发展。

一、HILI的定义及流行病学

在DILI的起因上，国际上通常把非化学药物归于草药和膳食补充剂(HDS)。HDS分为三类：①天然草本或植物类补充剂及其制剂（我国的中草药包含在其中)；②维生素、矿物质、氨基酸和蛋白质等食品补充剂；③含有蛋白同化甾类、能增强体能和健美效果的补充剂。由于FDA禁止宣传疗效，但未禁止有益身心保健、性享受及减重等非特异功能，不需按正规药品要求研发、药效学和毒理学评估，不需处方即能获得，使得HDS可有效规避正规药品调控和限制，又可对人群产生明显心理暗示而广泛应用。近年，HDS相关DILI,包括HDS相关的急性肝衰竭(ALF)的发病数明显上升。由于HDS含义过于广泛，为避免不必要争议，对HDS的概念进行分解，中草药不应与膳食补充剂和蛋白同化甾类制品引起的药物性肝损伤混为一谈。

DILI应是传统中药(TCM),包括我国传统医药学理论指导下生产和使用的各种草药和非草药类的中药材、饮片和复方中成药应用过程中产生的肝损伤。

HILI的发病率尚不清楚，原因不仅在于缺乏基于人口学的调查，也在于了解服用人群及其药物等方法学存在困难。根据国外发表的流行病学数据，药物性肝损伤(DILI)在普通人群中的发生率在1/10万~20/10万[1]，我国估算的DILI年发生率稍高，为23.8/10万[2]。目前，中药药源性肝损伤的确切发生率尚不清楚，现有数据主要通过统计分析中药药源性肝损伤在全部药源性肝损伤中的构成比，以判断HILI的形式与趋势。不同国家与地区的HILI构成比报道差异很大，低的仅仅为0.12%，高者可达36%[2]。

我国较大样本的单中心和多中心回顾性资料表明，HILI在所有药物导致肝损伤中的构成比多为18%~32%[3,4],其中超过一半为肝细胞损伤型。常见中药包括雷公藤、何首乌、淫羊藿、补骨脂、黄药子、千里光等中草药及其复方或成分制剂[5]。HILI在中国的发病率估计为6.38/10万[2]。在美国，根据特拉华州进行的一项小型前瞻性研究，HILI的估计发病率为1.16/10万[6]。冰岛的一项基于人口的前瞻性研究，HILI的发病率为310万[7]。美国DILI网络报告的HILI病例已从2005年所有药物性肝损伤病例的7%增加到2014年的20%，呈现快速上升势头。HDS是继抗生素之后导致肝损伤的第二大类化合物[8]

目前文献报道的HLI占所有药物致HILI的构成比数据差异很大，可受调查样本的地区、医院、科室等的影响，且占构成比的中西药物分类法不一致，因此不能单以构成比来衡量中草药肝损伤发生的严重程度。尚需要多中心、大样本的前瞻性药物流行病学调查资料。

评估HILI的真实发病率的一个持续的困难的问题，草药处方通常含有多种成分，并且经常同时中西药混合使用。因此，很难要确定哪种特定的草药成分可能导致肝毒性。由于民众普遍认为草药没有毒副作用，无意识披露用药史以及非专科医生缺乏相关意识，进一步使HILI的诊断复杂化。然而，临床医生保持对HILI的认识，仔细询问用药史，显得至关重要，因为HILI可能比DILI更容易导致ALF[9]。需要强调的是，由于药物的提纯、农药的残留、有害金属的含量超标、加工技术不规范、临床使用不规范统一以及市场上伪劣产品现象，加剧了HILI诊断的难度。

美国FDA根据1994年的《膳食补充剂健康与教育法案》，要求自1994年10月15日起，生产商应在新品上市前提交此类产品新组分的安全信息，但并不需要提供这类产品的有效性文件。草药和维生素补充剂长期以来一直被归类为食品补充剂，进入市场的门槛较低，消费者可得到的保护仍然比较欠缺，相关产业投入和消费人群均在不断攀升，如2019年，美国人仅在草药和膳食补充剂上就花费了96亿美元（不包括维生素和其他补充和替代疗法，比去年的增长了8.6%[10]

以上情况的存在，可能加剧了HILI的发生。

二、HILI的肝毒性发生机制

中草药肝毒性发生机制复杂，主要原因在于中草药是一个复杂的化学成分体系，入药后不仅存在原有毒性成分，部分成分炮制时因相互作用而产生毒性物质，进入体内因代谢形成新的毒性成分。某些特定中草药所致肝损伤，并非单一的毒性成分所致，还与其他的非毒性成分的相互作用有关。此外，中草药可能与其他西药发生药物相互作用，导致药物体内过程改变，使原来安全剂量无毒的成分因体内暴露增加产生毒性。因此，中草药因为毒性物质复杂、相互作用转化与毒理重叠等使得肝毒性具有复杂性。HILI发生机制与DILI基本相似，亦可分为直接型（也称固有型)、特异质型和间接型等三种肝毒性机制类型^[11].。 但是许多中草药致毒机制尚不十分清楚，且毒性机制并不局限于某一类型。

固有型肝毒性是指药物及其代谢物对肝脏的固有毒性作用，如中药马兜铃中马兜铃酸，雷公藤中雷公藤甲素、千里光中吡咯里西啶生物碱等。这一类型肝毒性具有剂量依赖性、可重复性及可预测性等特点。其机制在于这些中草药毒性物质及代谢物引起细胞核DNA损伤，线粒体与内质网氧化应激，胆汁酸外排转运蛋白抑制引起胆汁淤积等，导致肝细胞凋亡或坏死。马兜铃酸Ⅰ和Ⅱ，是基因毒性突变剂，主要通过硝基还原代谢活化为内酰胺之后形成DNA附加物后产生的毒性 。雷公藤甲素可引起内质网或线粒体应激，导致体内活性氧、超氧阴离子、羟自由基等的堆积及超氧化物歧化酶、谷胱甘肽等抗氧化物活性的降低，当过量使用时，超过机体的清除能力，就会引起肝细胞发生调亡及坏死。HILI中以肝窦血管内皮细胞为靶细胞的特殊类型肝损伤也属于固有型肝毒性机制。如含吡咯烷生物碱(PA)的菊三七等而导致肝窦阻塞综合征(HSOS),其主要机制在于水溶性的PA

经吸收进入肝脏，在细胞色素P450酶的作用下，转化为脱氢吡咯生物碱和脱氢倒千里光裂碱，其中部分与血液中各类蛋白结合形成吡咯-蛋白质加合物(PPA)。PPA可以与肝窦内皮细胞中的F-肌动蛋白共价结合而使其发生解聚，引起肝窦内皮细胞的坏死、脱落，阻塞肝窦，形成HSOS。

特异质型肝毒性是指由于个体差异而产生特异的药物代谢物或免疫反应而引起的肝损伤。此类药物无明显的固有毒性或只有极小的固有毒性，这一类肝毒性具有不可预测性，不呈剂量依赖性、在动物模型中不可复制等特点。其机制在于药物代谢酶、肝胆膜转运蛋白和HLA等基因多态性而致。例如何首乌诱发异质型肝损伤与易感基因HLA-B*35:01相关[12].

间接型肝毒性已成为越来越常见的一种形式,但在HILI中尚不够明确。中草药在体内代谢后，可能为半抗原诱导机体免疫，或通过影响肝脏的其他代谢调节功能，尤其在机体特殊背景的基础上导致肝毒性。如淫羊藿可通过炎症小体NLRP3的异常激活间接引起肝损伤；补骨脂可通过升高去甲肾上腺素水平，从导致脂肪酸代谢紊乱，进一步引起肝损伤的发生。

三，HILI发生的主要风险因素

中草药肝损伤既有药物自身相关的固有风险包括环境污染等非药源性因素，以及不合理使用等为因素

(一)药物因素

1.药源性因素

中草药本身含有肝毒性物如雷公藤（雷公藤甲素）、菊三七（吡咯烷生物碱）药子（薯蓣皂苷及毒皂苷、呋喃去甲基二萜类化物)、千里光（吡咯里西啶生物碱）等。

产地不同，可致同一中草药出现成分差异，也可