2024 ESMO｜DUBHE-H-308 研究重磅公布，全球首创双免药物有望重塑肝癌一线新格局！

引言：

2024 欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于当地时间 9 月 13 日～9 月 17 日在西班牙巴塞罗那盛大召开。作为全球肿瘤学领域规模最大的顶级学术盛会之一，本次 ESMO 年会汇集全球各地的肿瘤学专家，共同探讨肿瘤学的最新研究进展和临床前沿成果。

在本次 ESMO 大会上，多项中国创新科研成果重磅亮相，闪耀国际舞台。其中，由中国药科大学第一附属医院（南京天印山医院） 秦叔逵教授和复旦大学附属中山医院樊嘉院士共同牵头的随机、开放标签、II/III 期临床试验DUBHE-H-308研究入选LBA Proffered paper^[1]该研究旨在探索艾帕洛利托沃瑞利单抗（QL1706，简称艾托组合抗体）联合贝伐珠单抗和/或化疗一线治疗晚期肝细胞癌的疗效和安全性，由中国药科大学第一附属医院（南京天印山医院）秦叔逵教授在 ESMO 年会上进行报告，会议现场反响热烈、掌声雷动，座无虚席，充分彰显中国肿瘤临床研究「硬实力」，同时也为晚期肝癌一线治疗带来新突破。

秦叔逵教授现场报告照片

DUBHE-H-308 研究闪耀 ESMO，艾托组合抗体「三联四药」方案初战告捷

艾托组合抗体，即艾帕洛利托沃瑞利单抗（研发代号：QL1706）是利用MabPair^TM生物技术平台研发的全球首创的双功能组合抗体，由靶向人 PD-1 的重组人源化 IgG4 单抗与靶向人 CTLA-4 的重组人源化 IgG1 单抗有机组成，以预定比例在同一细胞株中表达。在既往 DUBHE-H-106 Ib/II 期研究中，艾托组合抗体联合贝伐珠单抗作为晚期肝细胞癌（aHCC）一线治疗方案已经展现出了良好的抗肿瘤活性和安全性。

本次 ESMO 会议上，秦叔逵教授详细报告了 II 期 DUBHE-H-308 研究的结果。DUBHE-H-308 研究中，患者按 1:1:1:1 的比例随机分配至以下四组（图 1）：

● arm 1：QL1706（7.5 mg/kg，每 3 周一次）+ 贝伐珠单抗（15 mg/kg，每3周一次）+ 化疗

● arm 2：QL1706 + 贝伐珠单抗

● arm 3：艾托组合抗体 + 化疗

● arm 4：信迪利单抗（200 mg，每 3 周一次）+ 贝伐珠单抗

主要终点包括研究者根据 RECIST v1.1 标准评估的客观缓解率（ORR）和安全性。

图 1.II 期 DUBHE-H-308 研究设计

研究结果显示，截至 2024 年 7 月 12 日，总共有 120 名患者入组。中位随访时间为 6.7 个月。四组的基线特征总体上较为平衡，ORR 分别为 35.5%、36.7 %、36.7 % 和 20.7%；疾病控制率（DCR）分别为 87.1%、80.0%、86.7% 和 72.4%（图 2）。

图 2. DUBHE-H-308 研究 ORR、DCR 结果

尽管无进展生存期（PFS）尚不成熟，6 个月 PFS 率在四组分别为 79.0%、64.3%、53.8% 和 50.3%（图 3）。

图 3. DUBHE-H-308 研究 PFS 结果

安全性方面，四组中发生的 ≥ 3 级治疗相关不良事件（AE）的比例分别为 46.7%、50.0%、46.7% 和 37.9%。 

II 期 DUBHE-H-308 研究结果的重磅发布，艾托组合抗体联合贝伐珠单抗和化疗在一线治疗 aHCC 展现出令人鼓舞的初步疗效，患者 ORR 为 35.5%，DCR 为87.1%，同时安全性可控。

HCC 免疫治疗时代下，艾托组合抗体打出高效安全「组合拳」

自以免疫检查点抑制剂为代表的免疫药物面世以来，在肿瘤领域屡创佳绩，IMbrave150^[2]、ORIENT-32^[3]以及CARES-310研究^[4]证实了靶免联合方案在晚期HCC一线治疗中的有效性，开启了晚期HCC一线治疗新格局，ORR为21%～26.8%，mPFS为4.6～5.7个月，中位总生存期（mOS）为23.8～24个月^[2～5]，突破「2年大关」。随着靶免联合方案相继开花结果，双免方案在aHCC一线治疗中的探索也如火如荼。HIMALAYA^[6]、CheckMate 9DW^[7]两项研究结果显示，双免疗法一线治疗可带来确切的OS获益，但CTLA-4抗体不良反应较严重，患者耐受性差，且两款免疫药物给药频率不同，影响临床便利性以及患者依从性，aHCC一线治疗策略仍旧有待进一步优化。为此，创新双免药物艾托组合抗体应运而生。

在早期临床前研究和临床研究中，已经初步证实了艾托组合抗体的安全性。I期研究中共纳入 518 例晚期实体瘤患者，这也是国内 PD-1 和 PD-L1 抑制剂上市前规模最大的I期临床试验，其中 Ia 期研究为剂量爬坡和剂量拓展试验（N = 99），Ib 期研究为多瘤种疗效探索（N = 419）。这些研究结果展现了艾托组合抗体优异的安全性，同时单药末线治疗多种实体瘤的疗效确切。

本次 ESMO 大会公布的 DUBHE-H-308 研究中，采用了艾托组合抗体 + 贝伐珠单抗 ± 化疗的「三联四药」组合，具有协同增效抗肿瘤作用，艾托组合抗体联合用药相较于信迪利单抗 + 贝伐珠单抗一线治疗晚期 HCC，在 ORR、mPFS 上均表现出改善趋势，DCR 高达 87.1%，同时该方案也兼顾了安全性。这是由于艾托组合抗体独特的药物结构设计，作为我国创新药领域的巨大突破性成果，艾托组合抗体的抗 CTLA-4 组分经过技术改造后与 FcRn 的结合力适度降低，不仅改良了结构，还进一步优化了药物的疗效和安全性，保留了 CTLA-4 的抗肿瘤免疫活性的同时，显著降低了所引发的不良反应发生率和严重程度。同时，双免药物统一了给药频率，改善了患者的依从性和用药的便利性，更好地帮助患者全面获益。

DUBHE，即天枢星，北斗七星之首，是最亮的一颗。DUBHE-H-308 研究也不负众望，研究结果惊艳肝癌领域，闪耀本次 ESMO。为了进一步挖掘这一创新药物的临床治疗潜力，拓宽诊疗思路，掌握肝癌治疗新进展，2024 年 9 月 14 日 12：00～13：00，「直击 ESMO 大会 QL1706 DUBHE-H-308 研究数据解读会」将在线上隆重举行。本次会议也是「众星齐聚」，邀请复旦大学附属中山医院樊嘉院士、中国药科大学附属南京天印山医院秦叔逵教授担任大会主席。届时，复旦大学附属肿瘤医院张倜教授、重庆大学附属肿瘤医院李德卫教授、山东大学第二医院靳斌教授、中国科学技术大学附属第一医院刘连新教授、复旦大学附属中山医院孙惠川教授等多位肝癌领域专家将共聚线上，针对 DUBHE-H-308 研究数据进行详细解读，并分享真知灼见，共同探讨肝癌治疗进展与未来发展方向。

诚邀您共赴这场「众星齐聚」的肝癌领域学术讨论会，扫描海报二维码，即可预约，9 月 14 日 12：00，我们不见不散！

点击观看直播：https://dxy.me/plb553

内容整理：季慧敏；编辑：甜芋

题图：丁香园创意团队

投稿：luoshuhan@dxy.cn

参考文献：

[1] Iparomlimab and tuvonralimab (QL1706) with bevacizumab (bev) and/or chemotherapy (chemo) in first-line treatment of advanced hepatocellular carcinoma (aHCC): a randomized, open-label, phase 2/3 study (DUBHE-H-308).2024 ESMO

[2] Finn R S, Qin S, Ikeda M, et al. Atezolizumab plus bevacizumab in unresectable hepatocellular carcinoma[J]. New England Journal of Medicine, 2020, 382(20): 1894-1905

[3] Z. Ren, J. Fan, J. Xu, et al. Sintilimab plus bevacizumab biosimilar vs sorafenib as first-line treatment for advanced hepatocellular carcinoma (ORIENT-32)2. ESMO Asia Virtual Congress 2020. LBA2.

[4] Arndt Vogel, et al. Camrelizumab plus rivoceranib vs sorafenib as first-line therapy for unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): Final overall survival analysis of the phase 3 CARES-310 study. 2024 ASCO, 4110.

[5] IMbrave150 2021 ASCO-GI abstract 267

[6] Ghassan K. Abou-Alfa, et al.2022 ASCO-GI abstract 379

[7] Galle Peter R, et al. 2024 ASCO LBA4008.