蚕豆病（节译）

毕达哥拉斯是一位伟大的数学家，而不是医生，他可能是公元前 5 世纪第一个明确指出蚕豆对人体有危险甚至致命的人。这使他在营养学中占有一席之地，但却没有在营养基因组学中占有一席之地：他似乎没有意识到这种危险取决于食用蚕豆的人的基因型。这一点直到 1956 年发现葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏症后才变得清晰起来。人们很快就发现，这种遗传性状是至少三种疾病的基础，而在此之前，这三种疾病似乎并不相关：药物性溶血性贫血、新生儿重度黄疸和偏食症。

蚕豆症打破了急性溶血性贫血的红细胞内和红细胞外病因之间的经典区别，因为只有当 G6PD 红细胞缺乏症患者接触到蚕豆中的某些物质时，才会发生蚕豆症。蚕豆（Vicia faba）可能是最早在亚洲和中东地区被驯化供人类食用的植物之一，它是豆科植物中受益于根瘤菌共生的植物之一，根瘤菌是生长在蚕豆根部的固氮菌，因此无需使用化肥。蚕豆生产的豆子（除了美味之外）含有超过 25% 的干重蛋白质。这种豆子可以生吃或煮熟，新鲜或晒干。蚕豆含有高浓度的两种 β-葡萄糖苷（干重高达 2%）：蚕豆嘧啶葡糖苷和伴蚕豆嘧啶核苷。摄入蚕豆后，蚕豆中和胃肠道中的葡萄糖苷酶会水解蚕豆嘧啶葡糖苷和伴蚕豆嘧啶核苷，释放出相应的苷元：2,6-二氨基-4,5-二羟基嘧啶和6-氨基-2,4,5-三羟基嘧啶。这些高活性氧化还原化合物具有抗真菌和杀虫活性，可能有助于防止蚕豆腐烂，但这些化合物也能引发噬菌体的攻击。

只有在 G6PD 缺乏症发生率相对较高、蚕豆是一种常见食品的地方，才会经常出现蚕豆病。

由于 G6PD 缺乏症患者通常没有症状，因此蚕豆病的急性溶血性贫血似乎是突然发生的。这可能是一种非常严重、危及生命的急性溶血性贫血。在大多数病例中，患者是一个 2 到 10 岁的男孩，因为脸色苍白、黄疸、腹痛和经常发烧而被送到急诊科。如果询问家长，他们几乎都会说儿子尿色深，吃过蚕豆。经检查，症状和体征得到证实，脾脏可能肿大。

血细胞计数会显示中度至重度贫血，血涂片很明显，包括 “血红蛋白 ”和有膜交叉结合迹象的红细胞。甲基紫上染色可显示海因茨体（变性血红蛋白的大量聚集体）。这种检测需要时间，必须由合格的血液学技术人员进行，但不需要昂贵的设备或试剂；现在不太可能进行这种检测。尿液通常呈深色，血红蛋白呈阳性，血清非结合胆红素水平总是升高（在同时存在吉尔伯特综合征特有的 UGT1A 等位基因的病例中，非结合胆红素水平甚至更高）。绝大多数病例不会出现高铁血红蛋白血症，这并不奇怪，因为高铁血红蛋白还原的主要途径依赖于 NADH 而非 NADPH，也可能是因为含有高铁血红蛋白的红细胞最先被破坏。然而，在少数病例中，高铁血红蛋白血症会加重，导致皮肤变色和血氧饱和度明显降低。目前尚不清楚发生这种情况的原因，但我们必须推测在这些病例中，NADH 二磷酸酶的活性不足。

蚕豆病的红细胞的破坏是一个复杂的过程，但已逐渐被揭示。蚕豆嘧啶和异脲咪通过肠上皮细胞进入血液后，会产生活性氧（ROS），如超氧阴离子和过氧化氢，它们会迅速氧化 NADPH 和谷胱甘肽。在 G6PD 活性正常的红细胞中，过氧化氢通过过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶解毒。这两种酶反应都依赖于 NADPH。由于 G6PD 缺乏的红细胞中 NADPH 供应不足，它们无法逆转谷胱甘肽的消耗，因此会遭受严重的氧化损伤。受损最严重的红细胞会发生血管内溶血，但大部分溶血发生在血管外，这是以下一系列事件的结果。过氧化氢和 ROS 氧化红细胞中的蛋白质硫醇基团和脂质；将氧血红蛋白转化为强氧化剂摆渡血红蛋白、高铁血红蛋白和血色素（部分变性血红蛋白）；并导致铁从血红蛋白和铁蛋白中释放出来。与此同时，细胞质和膜蛋白中的巯基也被氧化；随后膜蛋白聚集，形成交叉结合的刚性血红蛋白，血色素与膜细胞骨架结合（形成海因茨体）。如果没有谷胱甘肽和 NADPH 的保护作用，这一连串的氧化反应会导致自体 IgG 和补体替代途径产生的 C3c 因子沉积在簇状带 3 上，这样被吸附的红细胞会被吞噬。

蚕豆病中同时发生血管内和血管外溶血，我们可以将脾脏肿大和黄疸归因于血管外溶血，将血红蛋白尿归因于血管内溶血，而血管内溶血又会导致血浆血红蛋白与一氧化氮结合。一氧化氮是血管运动张力的主要决定因素 ，一氧化氮耗竭可导致各种症状，包括腹痛。伯氨喹或达帕酮引发的急性溶血性贫血的临床过程与蚕豆病的临床过程非常相似。

众所周知，G6PD 缺乏症的临床表现是新生儿黄疸，这种黄疸可能很严重，但其病理生理学与黄疸病截然不同，因为几乎没有溶血的证据。然而，母亲吃过蚕豆的母乳喂养新生儿本身也可能发生全面的蚕豆中毒。

一旦确诊为蚕豆病，治疗通常并不困难。轻度病例只需及时补充水分和对症治疗即可。但是，病情较重的患者需要住院治疗。对于儿童或成人来说，严重的溶血性贫血与其他任何急性溶血性贫血一样，是一种需要立即采取措施的急症，其中最主要的措施就是输血。虽然目前还没有正式的指导方针，但只要血红蛋白水平达到或低于每分升 7 克，或低于每分升 9 克并伴有持续的血红蛋白尿，表明正在发生急剧溶血，就应立即输血。在所有情况下，都应每隔一小段时间重新评估输血的必要性。幸运的是，与其他形式的急性溶血性贫血不同，蚕豆病急性溶血性贫血会自行消退（除非患者吃更多的蚕豆）。如果出现急性肾功能衰竭，可能需要进行血液透析，但对于既往没有肾脏疾病的患者，急性肾功能衰竭也会自行恢复。

尽管（或由于）蚕豆病历史悠久，但仍有一些相关的神话和轶事。其中一个说法是，吸入开花植物的花粉会诱发发病。当然，人可能会对蚕豆花粉过敏，但过敏反应不会导致急性溶血性贫血。如果一个患有急性溶血性贫血症的男孩的父母说他没有吃蚕豆，只是走过一片蚕豆地，那么有两种可能的解释：要么男孩偷偷吃了蚕豆，要么父母不好意思说他吃了蚕豆。现在已经知道了罪魁祸首的化学物质，它们并不是挥发性物质。因此，“吸入蚕豆病 ”既没有理论依据，也没有实验证据，应予以废除。

另一种说法是其他豆类也会导致蚕豆病发作。因此，临床上建议患者避免食用青豆、羽扇豆、黄豆、许多其他种类的豆类及其衍生物（例如，见 www.g6pddeficiency.org）。我们现在知道，除蚕豆外，其他豆类中的蚕豆嘧啶和异脲咪含量微乎其微。

我们需要注意的是生吃豆子时，豆子中的葡萄糖苷酶是释放蚕豆嘧啶和异脲咪的主要原因，但豆子煮熟后，葡萄糖苷酶在很大程度上失活。(烹饪和烘烤也会导致苷类降解，而苷醛酸非常耐热）。这可能就是为什么在大多数情况下，吃生豆子而不是熟豆子会引发蚕豆病的主要原因。其次，收获蚕豆的时间会影响葡萄糖苷的含量；新蚕豆的葡萄糖苷含量高于老蚕豆。第三，不同品种的蚕豆在蚕豆嘧啶和异脲咪含量上的差异超过一到两个数量级。总体而言，G6PD 缺乏症患者的急性溶血性贫血与剂量密切相关。蚕豆摄入量与体重之比可能在很大程度上解释了为什么蚕豆中毒在儿童中比在成人中更常见、更严重。

G6PD 基因映射到 X 染色体长臂的亚群区域，它受 X 染色体失活现象的影响。这对群体遗传学和临床遗传学都有重要影响。首先，由于男性只有一条 X 染色体，因此在特定人群中，G6PD 缺陷半合子男性的频率与基因频率相同；在同一人群中，如果处于哈迪-温伯格定律平衡状态，则杂合子女性的频率几乎是基因频率的两倍，而同源 G6PD 缺陷女性则更为罕见。其次，与许多出版物（包括一些教科书）的说法相反，G6PD 缺乏症并非隐性遗传。事实上，任何系列的蚕豆病患者都包括女性，其中大多数都是杂合子：根据定义，在杂合子中表达的性状不是隐性的。这并不奇怪，因为在杂合子女性中，X 失活会产生双重红细胞群：一些红细胞的 G6PD 水平正常，而另一些则 G6PD 缺乏。后者在暴露于氧化还原剂时，与半杂合子雄性的 G6PD 缺乏红细胞一样容易溶血。第三，X 失活是一种随机现象，因此 G6PD 缺乏的红细胞与 G6PD 活性正常的红细胞之比变化很大，以至于在正态分布（高斯分布）的两端，分别出现了正常 G6PD 和 G6PD 缺乏的重叠。因此，G6PD 缺乏症不仅不是隐性遗传，而且其在杂合子中的表现还取决于 X 染色体失活比率。任何个体杂合子中的这一比率都可以从红细胞总数的 G6PD 活性或两种红细胞类型的细胞化学计数（相当费力）中获得。目前已开发出一种流动计量技术，可对两种红细胞（G6PD 水平正常的红细胞和 G6PD 缺乏的红细胞）进行精确定量。

自克隆 G6PD 以来，已发现其编码区内有近 200 种突变。几乎所有这些突变都会导致或多或少的 G6PD 缺乏症，但所有这些突变都会在红细胞中残留一些 G6PD 活性；如果完全没有 G6PD 活性，则会导致死亡。在 G6PD 活性正常的人中，网织红细胞中的 G6PD 活性很高，但一旦网织红细胞成熟为红细胞并失去蛋白质合成功能，酶活性就会随着红细胞在循环中的老化而呈指数级下降。在大多数 G6PD 缺乏症患者中，网织红细胞一开始的活性比正常人低，随后的指数衰减速度更快，因此最老的细胞几乎没有活性；因此，它们在氧化挑战下最先溶血。

G6PD 缺乏症的临床表现与所有变异型相似，但严重程度在某种程度上与 G6PD 活性的残余部分相关。然而，这两者之间存在着广泛的重叠。例如，长期以来，人们一直认为 G6PD A- 这种变异型在非洲和非洲裔人（包括非裔美国人）中最常见，急性溶血性贫血会比较轻微，也不会出现蚕豆病，但事实证明这两种说法都是错误的。但这并不意味着某种突变与另一种突变无关。最近在加沙人群中进行的一项研究显示，地中海型 G6PD 和开罗型 G6PD 平均比 A 型 G6PD 严重得多，而且 A 型 G6PD 患者的病情恢复速度更快。

在世界不同地区，甚至在同一个国家（例如，西班牙有 5 个基因突变 ，突尼斯有 12 个基因突变），至少有 14 种不同的 G6PD 基因突变在蚕豆病患者中出现。我们可以认为，任何 G6PD 基因缺陷者都有患病风险，无论其基因突变情况如何。

早期研究表明，G6PD 缺乏症与其他红细胞特征（如血红蛋白 S 和地中海贫血症）一起，赋予了对恶性疟原虫疟疾的相对抵抗力。事实上，寄生虫在 G6PD 缺乏的红细胞中的表现不如在 G6PD 正常的红细胞中；但是，如果没有 G6PD 正常的红细胞，那么寄生虫仍然可以在 G6PD 缺乏的红细胞中茁壮成长。与此同时，G6PD 缺乏症与疟疾之间还存在另一种重要关系，即某些抗疟药物会导致 G6PD 缺乏症患者出现急性溶血性贫血，类似于蚕豆病。事实上，大约 60 年前，正是 “伯氨喹敏感 ”导致了 G6PD 缺乏症的发现。从那时起，许多其他抗疟药物相继问世，但在两个特定的适应症方面，伯氨喹仍无可替代：在恶性疟原虫感染中消除配子细胞，在间日疟原虫感染中消除寄生虫下体（在肝脏中休眠的寄生虫）。前者之所以重要，是因为恶性疟原虫疟疾发作被成功治愈后，配子细胞仍会在体内循环 1 到 2 周，因此患者仍会通过蚊虫叮咬而受到感染；而消除间日疟原虫感染中的次原虫之所以重要，是因为次原虫是间日疟原虫感染患者复发和慢性疾病的主要来源。幸运的是，在恶性疟原虫感染中，只需要极少量的伯氨喹就能消除配子细胞，成人的单次推荐剂量已从 75 毫克降至 25 毫克。这个剂量对于 G6PD 缺乏症患者来说是安全的。

如果所有 G6PD 缺乏症患者（尤其是儿童）都知道自己的状况，并避免食用蚕豆，那么蚕豆病就可以完全避免。