减肥增肌研究与激活素药物：下一个重磅呼之欲出？| 新靶点的故事

按：

转发者张建兵留言：

减重要减脂肪不要影响股肉

如果“减重”不当，减掉了脂肪的同时也减掉了不该被减掉的肌肉，对健康生活的影响其实是相当负面的；只有减掉了脂肪，才能有效降低包括2型糖尿病在内的多种健康风险，同时必须增强肌肉才能保证生活质量。

2024-08-29,收录

原文：

减肥增肌研究与激活素药物：下一个重磅呼之欲出？| 新靶点的故事

原创 梁贵柏 研发客 2024年08月29日 12:01 广东

激活素II受体通过对肌肉代谢这个调控回路的机理研究，揭示了对其干预所引起的下游生物效应，发展成了一个热门新药靶点。无论是礼来制药的比马格鲁单抗，还是来凯医药的“激活素管线组合拳”，我们都期待在这个领域能够诞生下一个重磅大药，造福全球的肥胖症患者。

迷失在翻译中

肥胖症一词的英文是“obesity”，来自拉丁词语 “obesitas”，意思是“脂肪”或“肥胖”，所以中文翻译成“肥胖症”准确明了，是没问题的。但是，“肥胖（fat）”一词在中西文化中一般都是贬义的，甚至还带有一定的侮辱性，所以在英文语境中，大家都选择了更为中性的“超重（overweight）”来形容肥胖症患者。对肥胖症患者的治疗也就顺理成章地被称为“减重（weight loss）”。虽然这样的说法顾及到了患者的感受，但却不符合“信、达、雅”的翻译原则，因为它并不准确。

在中文的语境里，本来应该被准确地翻译成“减重”的“weight loss”，却又被阴差阳错地翻译成了“减肥”（对应的英文词应该是“fat loss”），也是不符合“信、达、雅”翻译原则的。但是这样一来，“减肥”对于肥胖症患者的治疗却又是非常准确的，因为肥胖症患者所面临的问题正是脂肪过量，而不是肌肉过量，这两者之间并没有必然的联系。

如果“减重”不当，减掉了脂肪的同时也减掉了不该被减掉的肌肉，对健康生活的影响其实是相当负面的；只有减掉了脂肪，才能有效降低包括2型糖尿病在内的多种健康风险，同时必须增强肌肉才能保证生活质量。

肥胖到底是不是病？

虽然这在学术界早有定论，但是老百姓的心里，多少还是有些疑问的。

在中国改革开放之前，肥胖症就像2型糖尿病一样，绝大多数人没有听说过。只有那些关注发达国家新闻轶事的人才有可能读到只言片语，多半也会认为那是西方人吃饱了撑的。改革开放40多年之后，中国人的饮食结构已经有了巨大的变化。中国疾病预防控制中心的最新数据显示，2018年中国成年人肥胖率估计超过8.1%（8500万中国成年人），是2004年的3倍。^【1】

在一篇2023年发表的题为“中国肥胖及相关并发症的患病率：一项针对 1580 万成年人的横断面真实世界研究”的研究论文中，中国学者得出的结论是：“超重/肥胖及相关并发症在该人群中非常普遍。”具体说来，根据中国体重指数（ Body Mass Index，缩写BMI）分类，在受试的成年人中，超重的占比为34.8%，肥胖的占比为14.1% 。^【2】换一种更直观的说法：在每6个成年人中，大概会有2名超重者和1名肥胖症患者。

图1  BMI与几种疾病发病率的相关性

以高血压为例（见图1，红色曲线），体重超重（BMI在25~29.9）人群的高血压发病率在10年里是正常体重人群的2倍，而肥胖症患者更是高达2.5~3倍！当然2型糖尿病就更不用说了。还有许多看似并不相关的疾病，比如胆结石，肥胖症患者的风险是正常人群的3倍多；另外，癌症（图1显示肠癌）和心血管的发病率也都有所上升。

很显然，肥胖症患者所消耗的医疗资源是远超正常人群的，而我们需要思考的问题则是如何更有效地分配有限的医疗资源：是把肥胖定义成“病”，然后花钱治疗肥胖症呢，还是不把肥胖定义成“病”，然后花钱治疗肥胖所带来的其它各种疾病？

根据大数据的分析结果，目前医疗的提供方（医院、药企等）和医疗的支付方（保险公司、个人等）都认为，把肥胖定义成“病”，花钱治疗肥胖症，对于有效利用医疗资源是更合理的选择。

脂肪与肌肉

你也许会问，既然脂肪过量对于健康有诸多不良影响，为啥现代人这么容易长胖？为啥人类在长期的进化过程中没有淘汰那些容易长胖的基因？这就要从人类在这颗星球上的生存环境说起了。

从古猿直立行走开始，人类在地球上已经度过了20多万年。在这20多万年里，前95%的时间人类都是依靠狩猎和采摘过日子的。所以现代人类的基因依然保留着狩猎采摘时代的印记，不会有大的改变。

从获取食物的角度看，在整个狩猎采摘时代里，食物没有保障，进食没有规律，吃了上顿没下顿应该是常态。由此我们可以得出两个推论：

第一，提高储能效率的基因对生存是十分有利的——1克脂肪所能提供的能量大约是9卡路里，超过葡萄糖的2倍！在那样的生活环境中，容易长胖的人是有生存优势的；第二，能够提高狩猎和采摘能力的基因对生存也是十分有利的——如果想成功猎取食物，我们的祖先还必须有发达的肌肉。但肌肉是耗能的，为了有效地降低能耗，我们的身体会及时减少没有用的肌肉，把摄取的能量用于增强那些被反复使用的肌肉。

综上所述，基因决定了我们的身体一定会把多余的能量转化成脂肪储存起来，以防日后食物短缺带来的饥饿；与此同时，如果我们停止使用某些肌肉，它们很快就会发生萎缩。即使是年轻人，如果长期卧床不起，就算有吃有喝，仍会流失很多肌肉。这也是在食物匮乏的环境中长期进化的结果。

对于老年人来说，肌肉流失与骨质疏松一样是严重影响生活质量的退行性疾病，甚至威胁生命。肌肉流失会导致日常活动减少，由此将进一步加快骨质流失和肌体退化，跌倒和骨折的风险也将大大增加。在美国，老年人因为跌倒和骨折导致的住院人数比心脏病发作、中风和乳腺癌的总和还要多。^【3】

激活素与抑制素调控的肌肉代谢

通过锻炼，我们可以提高增强肌肉，这是众所周知的。但是，我们必须考虑到很多老年人的具体情况，仅靠“锻炼”确实还不够。老年患者的一大特征就是同时患有几种不同的退行性疾病，其中有不少会限制运动和锻炼。比如，有一个很普遍的老年病是骨关节炎，而这些骨关节炎的患者的活动就受到了很大的限制；再比如心脏病的患者，同样也不能承受大运动量的锻炼，否则风险也会大大增加。

那么有没有可能通过药物来增强肌肉的？当然也是可以的，要不然奥运会也不必有药检了。类固醇和生长激素都可以促进肌肉的生长，那是另外一个话题。如何能更加安全有效地介入肌肉代谢的生物调控呢？在目前已知的相关信号回路里，激活素（Activin）与抑制素（Inhibin）调控回路是研究得比较深入的。^【4】

1986 年，美国索尔克生物研究所（Salk Institute for Biological Studies）的 Wylie Vale 和 Roger Guillemin 首次从猪卵泡液中分离出了一种新的蛋白质。他们研究发现，该蛋白能够通过一种不依赖促性腺激素分泌的机制来诱导促卵泡激素 (FSH) 分泌。于是Roger Guillemin 的团队将这种新的蛋白质命名为“激活素”这一术语，以表示该蛋白与早些年发现的竞争性拮抗剂“抑制素”的作用相反。

研究结果显示，激活素的几种亚型——激活素A、激活素B和激活素AB具有生理相关性，也是迄今为止被研究最多的。最近有报告提出了其他变体的作用，例如激活素C在性腺或肝脏病理学中的作用以及激活素E（βE βE）在葡萄糖稳态中的作用 ，等等。

研究结果显示，激活素和抑制素都是通过激活素受体复合物的调控回路而起作用的，享有共同的机制；激活素受体复合物是这些配体的枢纽，激活下游的通路。因为它首先被用激活素来描述，由此得名。

激活素受体复合物是一种膜结合的异源二聚体，存在两种I型受体和两种II型受体，其中I型受体不能单独结合配体，只负责传递信号；而II型受体的细胞外域会与配体结合，随后激活 I 型受体。激活素II 型受体主要有A型（ActRIIA）和B型（ActRIIB），它们对激活素和抑制素有大致相同的亲和力，但在调控效应上的区别和协同作用尚在进一步研究中。