【594】2024 BOC/BOA重磅报告 —— 殷咏梅教授解析乳腺癌领域最新进展

【594】2024 BOC/BOA重磅报告 —— 殷咏梅教授解析乳腺癌领域最新进展

作者：中国医学论坛报

2024年7月5-6日，中国临床肿瘤学会（CSCO）联合北京市希思科临床肿瘤学研究基金会共同主办的“2024年中国临床肿瘤学年度进展研讨会（BOC）暨Best of ASCO® 2024 China”（BOC/BOA）在广州成功举办。大会除了对美国临床肿瘤学会（ASCO）2024年会精华研究进行点评和对CSCO评选的《中国临床肿瘤学年度研究进展2023》进行解读之外，更是邀请了4位国内肿瘤领域重磅专家，分别就各自领域在2024 ASCO年会后的临床实践进行了重点评述。

江苏省人民医院殷咏梅教授受邀在本届BOC/BOA大会上就2024 ASCO年会后乳腺癌临床实践的改变与思考展开翔实报告。中国医学论坛报特将殷咏梅教授报告精华整理成文，相信会为广大读者带来启示。

1，HER2+乳腺癌

在过去的二十余年中，随着单克隆抗体、小分子药物、抗体药物偶联物（ADC）等新型药物的相继应用，乳腺癌的治疗选择从最初的“别无选择”转变为如今的“如何选择”。但是，目前对于HER2+晚期乳腺癌的治疗仍存在一些尚未解决的问题。

1，1，基于现有药物，是否可以尝试新的治疗组合？

ADC+图卡替尼 HER2CLIMB-02Ⅲ期随机对照研究已经验证了ADC联合酪氨酸激酶抑制剂治疗方案的有效性。该研究结果表明，T-DM1与图卡替尼的联合使用能够显著延长经治HER2+晚期乳腺癌患者的无进展生存（PFS）期（9.5个月对7.4个月）。联合治疗后不良事件类型与之前的研究报道相一致，发生率略有上升。

ADC+帕妥珠单抗 2024 ASCO年会通过口头报告公布了Ⅰb/Ⅱ期多中心开放性DESTINY-Breast07研究的剂量扩展中期分析结果。该研究包含了三个不同的队列：T-DXd单药治疗、T-DXd联合度伐利尤单抗治疗以及T-DXd联合帕妥珠单抗治疗。结果显示，截至2023年12月22日，T-DXd联合帕妥珠单抗治疗组在客观缓解率（ORR）方面优于T-DXd单药治疗组（84.0%对76.0%）。然而，联合治疗后的腹泻和贫血发生率显著增加，且3级或以上不良事件的发生率提高了近10%，间质性肺炎的发生率增加了5%。

因此，尽管联合治疗在疗效上有所提升，但其安全性和耐受性方面的考量亦不容忽视。目前，尚需要等待Ⅲ期研究的结果来验证这一联合方案的可行性，同时，仍需要进一步探索其安全性、优势人群以及后续治疗的优化策略。正在进行的相关Ⅲ期临床研究包括由解放军总医院江泽飞教授担任国内主要研究者的DESTINY Breast-09研究以及江苏省人民医院作为组长单位的SHR-A1811-Ⅲ-307研究。

ADC+艾立布林 艾立布林是一种软海绵素类微管动力学抑制剂，该药物在中国和美国被批准用于治疗既往至少接受过两种化疗方案（包括蒽环类和紫杉类）的局部复发或转移性乳腺癌患者。在日本，艾立布林则被批准用于治疗无法手术或复发的乳腺癌患者。2024 ASCO年会上公布的JBCGR-M06研究中，对艾立布林联合曲妥珠单抗、帕妥珠单抗与紫杉类药物+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（THP）进行了直接比较。研究结果显示，在一线治疗中，艾立布林在疗效上不劣于紫杉类，并且在耐受性方面表现更佳。

1，2，HER2+/HR+去化疗可行吗？

2021 ASCO年会上，SYSUCC-002研究（一项开放标签、非劣效性的Ⅲ期随机对照研究）验证了无化疗方案的临床可行性。依据该研究的成果，CSCO指南建议，对于肿瘤负荷较小（转移病灶数目少于2个）、无疾病间期（DFI）超过24个月的HER2+/激素受体阳性（HR+）乳腺癌患者，可以考虑采用内分泌治疗联合靶向治疗的策略。

在2024 ASCO年会上，报告了PATRICIA试验队列C的主要结果，该队列比较了哌柏西利加曲妥珠单抗加内分泌治疗（ET）与医生选择的治疗方案（TPC）的疗效。研究结果表明，对于既往接受过治疗的PAM50 Luminal A型或B型HER2+晚期乳腺癌患者，与TPC相比，哌柏西利、曲妥珠单抗和ET的三联疗法显著延长了患者的PFS期。虽然试验组的血液学毒性发生率较高，但是疼痛和呕吐的发生率较低。

1，3，小结

对于HER2+乳腺癌，吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛（PyHT）和THP依然是优先推荐方案，并且“ADC+”方案是否可以前移，还有待更多数据优化排兵布阵方案，合理评估治疗获益、药物毒性和患者报告结局；而对于HR+/HER2+患者的强化内分泌去化疗方案获益方面，可以考虑PAM50检测等方式筛选优势人群。

2，HR+乳腺癌

对于HR+乳腺癌患者，精准分层后的精准治疗、个体化治疗仍然是需要继续探索的问题。

2，1，淋巴结阴性的患者能从CDK4/6抑制剂的治疗中获益吗?

NATALEE研究纳入了28%的N0患者。在2024 ASCO年会上，NATALEE研究公布了针对N0亚组患者的中期分析结果。分析显示，在N0亚组中，瑞波西利治疗对改善无侵袭性疾病生存（iDFS）期的效果与整体研究人群中的效果一致。然而，由于N0患者相对风险较低，目前观察到的事件数较少。ASCO专家组认为，对于NATALEE试验中纳入的低风险患者，尤其是淋巴结阴性的乳腺癌患者，瑞波西利治疗可能带来的风险超过了其潜在获益。目前没有充分证据表明哪些特定亚组患者一定不需要此类治疗，因此在考虑治疗方案时，应综合评估每个患者的潜在获益、风险、治疗成本以及偏好。对于淋巴结阴性患者是否应考虑使用CDK4/6抑制剂，还需要进一步的研究和探索。

2，2，辅助内分泌治疗失败后，是否需要根据内分泌耐药情况进行分层治疗？

INAVO120研究探索了辅助内分泌治疗原发及继发耐药伴PIK3CA突变患者的精准治疗。2023年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上，INAVO120研究结果显示，与安慰剂+哌柏西利+氟维司群相比，inavolisib+哌柏西利+氟维司群研究者评估的PFS期显著获益（15个月对7.3个月），安全性和耐受性可控。2024 ASCO年会公布了其中位随访时间为21.3个月的疗效数据和患者报告的结局。结果显示，inavolisib+哌柏西利+氟维司群与疾病进展后的持续获益相关，可延迟化疗的开始，具有可管理的安全性和耐受性。

2，3，四种CDK4/6抑制剂在中国应用的真实世界数据？

目前，晚期乳腺癌治疗中已有四种CDK4/6抑制剂获得批准，且它们在疗效上表现出相似的特点。在以患者为中心的治疗理念下，CDK4/6抑制剂的患者报告结局成为值得关注的重点。复旦大学附属肿瘤医院吴炅教授作为主要研究者开展了中国首个针对CDK4/6抑制剂的横断面研究，主要关注安全性问题以及患者报告结局。研究共纳入了212例（16.9%）接受哌柏西利治疗的患者、483例（38.5%）接受阿贝西利治疗的患者以及550例（43.9%）接受达尔西利治疗的患者。根据患者问卷的反馈结果，达尔西利治疗组在疲劳、脱发、潮热、失眠、关节痛、恶心、呕吐、腹泻和厌食等症状的发生率较低。

2，4，CDK4/6抑制剂治疗失败后的治疗方案?

此前，针对内分泌治疗失败的患者群体，已经开展了多个治疗方案的探索，包括针对PAM信号通路的靶点药物、CDK4/6抑制剂的跨线治疗、靶向Trop2、针对HER2低表达的治疗等。在2024 ASCO年会中，Ⅲ期postMONARCH研究纳入了在CDK4/6抑制剂治疗失败后未接受其他治疗方案的晚期乳腺癌患者，比较了阿贝西利联合氟维司群与安慰剂联合氟维司群的治疗效果。研究结果表明，阿贝西利治疗组相比于安慰剂治疗组，降低了27%的PFS事件风险。

2，5，T-DXd的HER2超低表达适应证？

DESTINY-Breast04研究中T-DXd显著改善HER2低表达患者的PFS期和总生存（OS）期，基于此，美国食品与药品管理局（FDA）批准了T-DXd的HER2低表达适应证。DESTINY-Breast06研究在DESTINY-Breast04研究的基础上进行了更加前线的优化设计，并增加了153例HER2超低表达患者（定义为≤10%浸润癌细胞微弱的细胞膜染色）。2024 ASCO年会公布的结果显示，DESTINY-Breast06研究中，HER2低表达人群和HER2超低表达人群都获得了与总人群一致的PFS期改善，表明T-DXd是HR+/HER2低表达和超低表达≥1L内分泌治疗进展后的新选择。 

但是，T-DXd的适用人群是否能够拓展到“超低表达”面临病理检测标准的挑战。2022年FDA在批准T-DXd用于HER2低表达时，同步批准了HER2蛋白检测抗体。说明病理检测一致性问题是适应证获批的考量因素。2023 ASCO年会报道的一项口头报告研究对512例HER2阴性患者进行HER2检测，结果显示，随着活检次数的增多HER2低表达所占比例逐步增高，在活检次数达到≥5次的时候，所有之前0表达的病例全部变成了低表达。T-DXd的HER2超低表达适应证是否能够被认可有待观望。

2，6，小结

高复发风险患者推荐CDK4/6抑制剂辅助治疗；淋巴结阴性患者应结合疾病情况谨慎考虑。内分泌治疗失败后，PIK3CA突变患者可考虑PI3K抑制剂+CDK4/6抑制剂+ET联合方案。晚期CDK4/6抑制剂治疗失败后，从研究数据角度，T-DXd方案取得优异的中位PFS期，但其适应证是否可以拓展到“超低表达”有待观望；从药物可及性角度，换CDK4/6抑制剂跨线治疗是可选方案；从生物标志物角度，可考虑二代测序检测针对PAM信号通路靶向治疗。

3，三阴性乳腺癌

三阴性乳腺癌有待回答的问题很多，但可以回答的问题很少，现将可以回答的问题整理如下。

3，1，早期三阴性乳腺癌免疫治疗的顺序是否重要?

在KEYNOTE522研究中，帕博利珠单抗在新辅助治疗和辅助治疗阶段的应用取得了积极的结果。然而，在IMpassion030研究中，阿替利珠单抗在辅助治疗阶段的使用并未达到预期的效果。2024 ASCO年会上公布了A-BRAVE研究的结果，这是一项Ⅲ期、多中心、随机对照研究，旨在比较高复发风险的早期三阴性乳腺癌患者中，为期一年的Avelumab治疗与观察治疗在疾病自由生存（DFS）期方面的疗效。研究结果显示，尽管Avelumab治疗在数值上提高了DFS率，但并未达到统计学上的显著差异。

小结

目前的数据仅支持在新辅助治疗阶段开始免疫治疗，并在辅助治疗阶段继续应用。两项研究（IMpassion030和A-BRAVE）在手术后开始免疫治疗的结果失败，可能是由于药物原因（PD-1抑制剂对PD-L1抑制剂），也可能是由于手术后免疫微环境的变化。

4，ADC新药与新组合

多种国产ADC新药在临床试验中取得了阶段性成功。令人印象深刻的包括复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授作为主要研究者的国产HER2-ADC ARX788在HER2+晚期乳腺癌的Ⅲ期临床研究和国产针对Trop2靶点的抗体药物Sac-TMT（SKB264）在晚期三阴性乳腺癌的后线治疗研究。

在ADC与免疫治疗的新联合策略方面，2024 ASCO年会上公布了SCI-IO研究结果，旨在比较戈沙妥珠单抗（SG）单独使用与SG联合帕博利珠单抗在HR+/HER2阴性晚期乳腺癌患者中的疗效。结果显示，虽然联合治疗组在中位PFS期的数值上有所改善，但并未达到统计学意义。因此，这种“协同”治疗是否真正“增效”还有待进一步临床验证。

（江苏省人民医院 殷咏梅 审阅 中国医学论坛报社 桂晶晶 整理）

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