【592】复旦大学附属肿瘤医院放疗团队研究成果获权威认可 —— 乳腺癌脑转移综合治疗

【592】复旦大学附属肿瘤医院放疗团队研究成果获权威认可 —— 乳腺癌脑转移综合治疗新进展

作者：中国医学论坛报

2024年1月4日，复旦大学附属肿瘤医院郭小毛/俞晓立/杨昭志教授团队开展的一项单中心、单臂、Ⅱ期临床研究（BROPTIMA研究）于《美国医学会杂志》肿瘤学分册（JAMA Oncology）在线发表，该研究评估了颅脑局部放疗联合吡咯替尼和卡培他滨治疗人表皮生长因子2（HER2）阳性晚期乳腺癌脑转移的安全性及有效性。结果显示，这一联合治疗方案可有效控制乳腺癌脑转移且具有可接受的安全性。

1，·研究简介·

BROPTIMA研究是一项研究者发起的单中心、单臂、Ⅱ期临床研究，旨在探索局部放疗与吡咯替尼联合治疗的有效性和安全性，明确联合方案是否能进一步降低1年内的疾病进展风险。

1，1，研究设计 研究入组HER2阳性经磁共振成像（MRI）证实的脑转移患者。患者入组后根据研究方案接受放疗联合吡咯替尼及卡培他滨，研究者根据脑转移灶的大小、数量以及脑实质病变的位置为患者选择全脑放疗（WBRT）或分次立体定向放疗（FSRT）方案。研究的主要终点是1年中枢神经系统（CNS）-无进展生存（PFS）率；研究的次要终点包括CNS-客观缓解率（ORR）、PFS率/时间、总生存（OS）期、安全性和认知功能。

1，2，研究结果 2020年1月至2022年8月，研究共入组40例乳腺癌脑转移患者。75%的患者基线时存在神经系统症状；所有患者既往都接受过曲妥珠单抗的治疗。

主要研究终点一年CNS-PFS率达74.9%[95% 可信区间（CI），61.9~90.7]，超过预设达到了主要终点（图1）。中位CNS-PFS时间达18.0个月（95%CI, 15.5个月~NA），CNS-ORR达85%，展现出局部治疗+系统治疗联合方案的惊喜结果。在颅内病灶有效控制的同时，吡咯替尼依然展现出对于颅外病灶的有效缓解，整体的中位PFS时间达到17.6个月 （95% CI, 12.8~34.1）。

安全性方面，联合放疗并没有显著增加吡咯替尼和卡培他滨的不良反应，安全性与既往研究数据一致。在29例接受FSRT的患者共67个病灶中，其中4个病灶观察到无症状的放射性坏死（6%）。简易精神状态检查表（MMSE）评估神经认知功能结果显示大部分患者的神经认知功能保持稳定，表明这一联合治疗方案并不会引起显著的中枢神经系统功能损伤。

1，3，研究结论 颅脑局部放疗联合吡咯替尼和卡培他滨治疗 HER2 阳性晚期乳腺癌脑转移的患者获得长期生存获益，同时这一联合治疗方案展现出可接受的安全性和稳定的神经认知功能。为乳腺癌脑转移的治疗提供了极具参考价值的临床数据！

2·研究者说·

1，探索联合治疗模式，降低颅内进展风险

2，1，研究背景 

 随着抗HER2靶向药物曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的广泛使用，HER2阳性转移性乳腺癌的生存时间明显延长，但该类患者脑转移的发生率仍高达50%。

放疗是脑转移癌最常用的局部治疗手段，立体定向放疗（SRT）或WBRT后1年内仍然有超过50%的患者会出现颅内新发转移或者原位复发。而小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），如拉帕替尼、来那替尼、图卡替尼和吡咯替尼能够有效作用于颅内病灶，降低颅内新发转移灶的出现概率。然而，从PERMEATE研究和HER2CLIMB研究结果可见，无论是局部放疗，还是TKI类药物治疗，12个月颅内疾病进展的发生率都超过50%。

为了探索全身治疗与局部治疗的联合治疗模式，以进一步降低颅内疾病的进展风险，我们开展了这项研究。

2，2，研究价值和影响  

BROPTIMA研究是目前国际上乳腺癌领域唯一发表的证明脑放疗联合TKI药物可以降低颅内疾病进展风险的前瞻性临床研究。与PERMEATE研究的结果相比，联合治疗的模式从数据上延长了患者的CNS-PFS时间。当然，两项研究在入组人群基线特征中存在一定差异，BROPTIMA研究入组患者基线伴颅外转移的比例更低（88%对55%），但更高比例的患者有脑转移相关的神经症状（32.5%对75%），且32.5%的患者颅内病灶大于3 cm。

目前，对于脑转移患者来说，吡咯替尼联合卡培他滨用药后如果出现进展，可以选择的有效药物并不多，尽管部分新型药物在HER2阳性脑转移的后线治疗中取得了不错的疗效，但其价格和药物可及性限制了临床应用。从经济学角度，用最低的成本取得尽可能长的无病生存期对大部分患者来说可能是最合适的选择。

放疗技术的进步也为联合治疗的安全性提供了可靠的技术保障。由于全脑放疗对认知功能的影响，我们在设计研究的时候考虑对≤10个病灶的患者尽可能采用SRT。在40例患者中，70%的患者接受了针对病灶的SRT，只有30%的患者采用全脑放疗。我们发现接受SRT的患者，采用MMSE评估的认知功能基本没有明显下降，而接受全脑放疗的患者在放疗后2个月的评估中出现了下降。

尽管如此，有2例接受全脑放疗的患者在治疗后2年的MMSE评分显示认知功能仍未明显下降，这和近期帕尔默（Palmer JD）教授的研究观点似乎一致， 对于脑转移癌全脑放疗后1年以上没有复发的患者来说，肿瘤的控制也会给患者带来生活质量的获益。

当然，由于我们的研究是一项单臂单中心的Ⅱ期研究，结果解读仍存在一定的局限性，需要更大样本量的前瞻性随机对照研究来验证。

2，3，研究感悟  

研究自2020年1月开始入组第1例患者，到2022年8月患者入组结束，共经历了2年多的时间。在此期间，受PERMEATE研究结果影响，很多就诊患者往往是接受吡咯替尼和卡培他滨治疗后进展的患者，研究的入组开始变得缓慢。

但在我们的临床观察中，药物（吡咯替尼和卡培他滨）联合放疗的患者确实很少在1年内出现进展，而且不少患者在脑转移治疗后仍有不错的生活质量，尤其是接受SRT的患者，其神经认知功能受影响很小。在随访过程中，可以看到这些患者生存时间延长且生活质量大大提高，我们为此感到高兴，这也是我们坚持完成这项研究的动力。在患者入组和随访的过程中，我们也衷心感谢医院多学科团队的信任与支持。

另外，在研究设计的过程中，我们也参考了NRG/RTOG 1119研究。这是一项放疗同步拉帕替尼增敏对比单纯放疗的Ⅱ期多中心随机对照研究，这项研究的结果于2023年7月在放疗领域权威杂志“红皮”杂志发表。研究表明，放疗联合6周的拉帕替尼放疗增敏治疗并不能提高放疗后12周观察到的颅内病灶完全缓解率。相比他们的研究设计，我们认为两种治疗模式立体的协同作用可能是发挥最佳疗效的基础，将CNS-PFS作为研究终点可能更合理，我们的研究结果也证明了我们的预设目标。

乳腺癌脑转移是影响患者预后的严重并发症，也是晚期乳腺癌治疗的棘手问题，能够用设计良好的前瞻性临床研究证明放疗联合药物的潜在价值，形成让广大患者受益的“中国方案”，是让我们感到非常自豪和荣幸的一件事。（来源 复旦大学附属肿瘤医院 中国医学论坛报社 黄琳琳 整理）

肿瘤周刊2024年01月25日B1版.pdf