二十年磨一剑——维泊妥珠单抗创新 CD79b 靶点、独特机制重塑 DLBCL 治疗，提升治愈
弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）中最常见的病理亚型，约占所有 NHL的 30％～40％[1]。作为潜在可治愈的侵袭性肿瘤，世界卫生组织（WHO）强调其治疗目标是实现临床治愈[2]。随着精准治疗时代的来临，R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱及泼尼松）方案率先揭开了 DLBCL 靶向化疗的序幕，为实现治愈目标迈进了一大步。尽管如此，DLBCL 一线治疗依旧存在疗效瓶颈，约 30%～40% 的患者仍无法达到治愈[3-4]。过去二十年来，各种尝试企及 R-CHOP 一线治疗地位的靶向免疫新药方案层出不穷，却始终只能望其项背[3]。而针对不适合移植的复发/难治 DLBCL 患者，更无标准药物治疗方案推荐[4-5]。
24 个月无进展生存（PFS24）是一线 DLBCL 患者生存结局重要的预后指标，达到 PFS24 的一线 DLBCL 患者预后良好，总生存（OS）与年龄、性别等匹配的一般人群无差异。全球首个靶向 CD79b 的抗体偶联药物（ADC）维泊妥珠单抗（Pola）是近二十年首个突破 DLBCL 一线治疗「天花板」的治疗方案。
命悬「一线」，DLBCL 的治愈之路能否迎来转机？
在 DLBCL 患者管理中，一线治疗后复发/进展患者不仅面临着更加艰难的治疗路径，且生存结局普遍较差。有数据显示，70% 的患者在进展后的前两年内死于淋巴瘤，R-CHOP 治疗后的中位总生存期（OS）仅为 0.7 个月[6]。
R-CHOP 是既往 DLBCL 领域经典的一线方案，该方案可使近 60%~70% 的患者实现治愈[3]，但仍有30%～40% 的患者面临复发/进展的风险[7]。有研究显示，接受任何线治疗后疾病稳定/疾病进展或造血干细胞移植后 12 个月内复发的难治性 DLBCL 患者的客观缓解率（ORR）和完全缓解率（CR）分别为 30% 和9%；2 年 OS 率仅为 16%。这也意味着一线治疗至关重要，复发难治患者通过再治疗达到治愈的可能性非常低[8]。（图 1）
图 1 难治性患者的生存率
除此以外，《中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤诊疗指南 2024》指出，针对一线 DLBCL 的治疗应根据患者年龄、IPI/aaIPI 评分等因素进行分层管理。但遗憾的是，目前对于年轻高危或中高危 DLBCL 患者尚缺乏标准治疗方案，这类患者的治疗困境仍有待破局[5]。（图 2）
备注：IPI，国际预后指数
图 2 DLBCL 整体治疗现状
维泊妥珠单抗突破 DLBCL 治疗「瓶颈」，独特靶点及创新机制攻克二十年难题
在过去二十年的探索中，尽管国内外研究学者曾多次尝试在 R-CHOP 的基础上探索更有效的优化治疗方案，但始终收效甚微。直至《新英格兰医学杂志》发表 POLARIX 研究结果，Pola-R-CHP 成为史上首次超越经典 R-CHOP 方案的新药治疗策略，两年 PFS 相较于 R-CHOP 降低 27%，进一步提升临床治愈[9]。
在当前精准治疗药物百花齐放的时代，ADC 作为集大成者，同时具有单克隆抗体与化疗药物的双重优势，在降低药物毒性的同时提高了药物疗效[10]，而作为全球首创靶向 CD79b 的 ADC 药物，维泊妥珠单抗更是在此基础上凭借其在独特靶点和创新设计的多重优势率先在一众新药中脱颖而出。
• 靶点选择优势
CD79 是一种参与信号转导的异二聚体分子，具有 B 细胞谱系高度特异性。其中，CD79b 可精准靶向 DLBCL 肿瘤细胞，在超过 95% 的患者中表达，与 CD79b 结合的ADC可快速内化并释放细胞毒剂[11-13]。作为层层筛选后少数可成药靶点，CD79b 精巧的内吞作用及转运到富含蛋白酶的溶酶体样区室是 ADC 有效递送载荷并引起有效细胞毒性的理想途径。此外，维泊妥珠单抗采用 Fc 段突变的人源化 IgG1 抗体，可减弱免疫效应同时不损失 FcRn 介导的半衰期维持功能，在降低所结合细胞的耗竭的同时，减少非预期免疫效应、降低炎症因子风暴风险或额外的毒性发生风险[14-15]。
• 定点偶联技术优势
THIOMAB 技术是第三代定点偶联技术，首次将半胱氨酸工程化抗体用于生物治疗开发。经过这一方法偶联而成的 ADC 的结合位点均一，药物抗体比（DAR）均一。维泊妥珠单抗采用的 THIOMAB 新一代定点偶联技术具有更高药效、更好的稳定性和安全性[16-17]。（图 3）
图 3 维泊妥珠单抗定点偶联技术优势及其 DAR 优势
注：DAR：即一个抗体所携带载药数量的平均值，是评价 ADCs 药物的药效、清除率和安全性的重要指标，它代表抗体偶联小分子毒性药物的平均数量，较低的 DAR 会降低 ADC 的效力，但过高的 DAR 又会影响 ADC 的药代动力学和毒性，大部分 ADC 药物的 DAR 在 2～4 之间。
• 旁观者效应优势
基于已验证的特征，在维泊妥珠单抗的设计中采用了 MC-vc-MMAE（酶可裂解型连接子）的连接子-载药技术，在与 CD79b 的结合触发了内化后，维泊妥珠单抗中稳定的连接子被裂解，释放出 MMAE，进而抑制微管聚合、干扰了细胞分裂，从而引发细胞凋亡[12-18]。而 MMAE 的肿瘤杀伤效力约为长春新碱的 100-1000 倍，并可高效发挥#旁观者效应 [12-18]。（图 4）
#旁观者效应：当 ADC 药物与靶细胞表面的抗原结合时，细胞毒药物经蛋白酶切割释放，不仅可以杀伤阳性细胞，还可以杀伤周围的肿瘤细胞，无论这些细胞是否表达抗原。
图 4 维泊妥珠单抗采用的 MMAE 是研发中最常用载药
以上创新结构设计为维泊妥珠单抗的卓越疗效与安全性奠定了理论基础，而 POLARIX 研究[9,19]和 GO29365 研究[13,20]中，维泊妥珠单抗联合方案展现的优异疗效和良好安全性也为该药在未经治疗的中高危 DLBCL 患者以及不适合移植 R/R DLBCL 患者中的应用提供了循证依据，使维泊妥珠单抗成为同时在一线治疗和复发难治 DLBCL 治疗中实现双重突破性获益的药物。为此，2023 年美国国立综合癌症网络（NCCN）指南（优选推荐）和2024 年 CSCO 指南（1A 类、I 级推荐）推荐维泊妥珠单抗-R-CHP 用于 DLBCL 的一线治疗[5,21]。
*此处突破性疗法认定具体指: 美国FDA的BTD认定和欧盟EMA的PRIME认定
维泊妥珠单抗用药实操小课堂
为了更加规范地使用维泊妥珠单抗，使之更好地发挥疗效，医务工作者在进行日常工作中，有哪些特别注意之处？以下是维泊妥珠单抗在 DLBCL 患者中的用药实操小课堂，迅速学习收藏。
【处方审核】[22-25]
• 适用人群：联合利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松用于既往未经治疗的 DLBCL 成年患者，联合苯达莫司汀和利妥昔单抗用于不适合接受造血干细胞移植的复发或难治 DLBCL 成年患者。
• 用法用量：既往未经治疗的 DLBCL 患者维泊妥珠单抗推荐剂量 1.8mg/kg，每 21 天（1 个周期）给药一次，与利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松（R-CHP）联合给药 6 个周期，至此维泊妥珠单抗的治疗结束；复发或难治DLBCL 成年患者维泊妥珠单抗推荐剂量 1.8mg/kg，每 21 天（1 个周期）给药一次，与苯达莫司汀和利妥昔单抗联合给药 6 个周期；使用本品首次给药采用 90 分钟静脉输注给药，首次输注后耐受度好，后续给药采用 30 分钟输注给药。
• 预处理：如果未给输注前用药，应在输注维泊妥珠单抗至少 30 分钟之前，先给予患者抗组胺药和退热药。
• 给药顺序：对于先前未曾治疗的 DLBCL，可以在每个周期的第 1 天给予泼尼松剂量后，以任意顺序给予维泊妥珠单抗、环磷酰胺、多柔比星和利妥昔单抗，泼尼松在每个周期的第 1-5 天给予。对于复发或难治性 DLBCL，可以按任意顺序（每个周期的第 1 天）给予维泊妥珠单抗、苯达莫司汀和利妥昔单抗。其他信息请参阅说明书。
【用药交代】[22-25]
• 配置注意：该药物易聚集，配置应轻轻旋动小瓶，直至完全溶解，请勿振摇。输注期间需配备使用无菌、无热原、低蛋白结合力的管内或附加过滤器（0.2 或 0.22μm 孔径）和专用输液管进行静脉输注。在计划运输配制完毕的输注溶液，需排出输液袋中的空气，并将运输时间限制在 9℃~25℃ 下 30 分钟或在 2℃~8℃ 下 24 小时。
• 特殊人群用药：注意告知患者该药物有生殖毒性，育龄女性在维泊妥珠单抗治疗期间和末次给药后 9 个月内需采取有效的避孕措施，男性患者需在治疗后 6 个月内伴侣应采取有效的避孕措施。
• 不良事件的管理：该药物引起的以下不良反应需予以特别关注，必要时进行剂量调整或停药，包括：周围神经病、骨髓抑制、感染、输液反应、进行性多灶性脑白质病、肿瘤溶解综合征以及肝毒性等。
• 为保证治疗效果，需告知患者严格按既定治疗计划及时返院治疗。
参考文献：
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[22] 注射用维泊妥珠单抗说明书（2023年12月11日）.
[23] 中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤专家委员会.白血病·淋巴瘤,2023,(第6期)：321-328.
[24] 中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤专家委员会,等.白血病(淋巴瘤),2024,(第1期)：12-19.
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