天津医科大学肿瘤医院优秀创新性科研成果荟萃

【589】天津医科大学肿瘤医院优秀创新性科研成果荟萃

2024-08-26，8：55 ，收录，辛老师

扎根基础，放眼前沿，深耕不辍，方得始终 —— 天津医科大学肿瘤医院优秀创新性科研成果荟萃

作者：中国医学论坛报

基于国家肿瘤临床医学研究中心和天津医科大学肿瘤医院“十四五”发展规划，天津医科大学肿瘤医院/天津市肿瘤研究所设立了“肿瘤防治研究‘十四五’专项计划”，聚焦恶性肿瘤的重要基础领域以及精准诊疗关键技术，力争取得创新性科研成果，培育优秀的青年人才。在该计划中重点研究计划项目、青年人才培育项目等以及国家自然科学基金各相关项目的大力支持下，天津医科大学肿瘤医院/天津市肿瘤研究所的专家学者通过不懈努力，在恶性肿瘤领域取得了诸多亮眼的创新性科研成果。为了宣传前沿进展，传递科研精神，扩大成果受众，本报特选取其中的代表性成果，整理精粹，以飨读者。

1，牛瑞芳、张飞团队揭示果糖促进肿瘤进展的机制

研究表明，果糖摄入过多会促进多种肿瘤的发生和进展，并导致患者预后不良。但目前果糖促进肿瘤进展的详细机制仍需要阐明。天津医科大学肿瘤医院肿瘤研究所牛瑞芳、张飞教授团队长期开展果糖调控代谢重编程促进肿瘤进展的分子机制探索，2022年7月获批研究所“肿瘤防治研究‘十四五’专项计划”重点研究计划项目支持，经过努力他们成功揭示了果糖调控代谢重编程促进恶性肿瘤进展的机制，并在2023年将相关研究成果分别发表在《癌症研究》（Cancer Research，中国科学院一区/影响因子11.2分）杂志和《实验与临床癌症研究杂志》（Journal of Experimental and Clinical Cancer Research，中国科学院一区/影响因子11.3）等期刊。团队工作还受到国家自然科学基金面上项目的资助，同时也得到天津市肿瘤防治重点实验室及天津医科大学肿瘤医院大型仪器平台的大力支持。

1，1，果糖可促进肿瘤的发生和发展

代谢重编程是恶性肿瘤的重要特征之一，从癌前病变、肿瘤生长、局部浸润到远处转移等各个阶段都伴随着癌细胞代谢表型的改变。

果糖是一种化学式与葡萄糖相同的单糖，广泛存在于天然食物中。作为天然糖中较甜的一种，果糖被广泛用作加工食品的甜味剂，近几十年中消费量急剧增加。然而，果糖摄入过多会促进多种肿瘤的发生和进展，并导致患者预后不良。生理上，果糖通过5型葡萄糖转运蛋白（Glut5）被动地吸收到肠腔，主要在肝脏、肾脏和脂肪细胞中代谢。事实上，大多数正常组织很少表达Glut5，因此不能直接利用和代谢果糖。但一些研究表明，肿瘤细胞能够表达Glut5从而可以代谢果糖，而且肿瘤组织中Glut5的表达和果糖利用与肿瘤进展和患者预后相关，但果糖促进肿瘤发展的详细机制仍需要阐明。

1，2，研究一：研究阐明果糖利用与胰腺导管腺癌之间的功能联系

2023年9月，该课题组在Cancer Research杂志在线发表题为“果糖诱导的mTORC1激活可通过抑制自噬促进胰腺癌进展（Fructose-induced mTORC1 Activation Promotes Pancreatic Cancer Progression through Inhibition of Autophagy）”的研究论文。该论文的第一作者为天津医科大学肿瘤医院研究所公共实验室崔艳芬副研究员和硕士研究生田建飞；张飞教授、牛瑞芳教授为共同通讯作者。

该研究发现了果糖利用与胰腺导管腺癌（PDAC）进展之间的功能关联，证明Glut5在体内和体外介导的果糖代谢维持了PDAC细胞的存活、增殖和迁移能力。在葡萄糖不足时，Glut5介导的果糖摄取和利用有助于胰腺癌的进展。果糖不仅替代葡萄糖为PDAC细胞提供腺嘌呤核苷三磷酸（ATP）和碳源，还赋予细胞代谢可塑性，使其更能适应肿瘤微环境。

在机制上，果糖通过调节AMPK-mTORC1信号通路抑制葡萄糖缺乏诱导的自噬并促进PDAC的进展（图1）。此外，Glut5在PDAC组织中高表达，并作为PDAC患者疾病进展的独立标志物，表明靶向果糖代谢可能是PDAC的潜在治疗策略。

1，3，研究二：研究发现果糖代谢促进血管生成和肿瘤转移之间的分子机制

2023年7月，该课题组在Journal of Experimental and Clinical Cancer Research在线发表题为“果糖通过改善血管内皮细胞功能和上调癌细胞中血管内皮生长因子（VEGF）促进血管生成（Fructose Promotes Angiogenesis by Improving Vascular Endothelial Cell Function and Upregulating VEGF Expression in Cancer Cells）”的研究论文。该研究探讨了果糖代谢促进血管生成和肿瘤转移之间的分子机制。该论文的第一作者为天津医科大学肿瘤医院研究所公共实验室崔艳芬副研究员和博士研究生刘卉；张飞教授、牛瑞芳教授为共同通讯作者。

该研究通过多种小鼠肿瘤模型研究发现，果糖摄入过多可通过促进血管生成进而加速小鼠结直肠癌的生长和转移。体外研究发现，血管内皮细胞可以摄取并代谢果糖，并显著促进内皮细胞的增殖、迁移和成管能力。机制研究发现，果糖的这种作用与其激活血管内皮细胞中Akt和Src信号通路有关。此外，果糖还能通过上调结直肠癌细胞中活性氧（ROS）的产生以及通过HIF1α促进VEGF的表达升高，从而间接增强血管内皮细胞的生物功能（图2）。这些发现确定了果糖通过增加血管生成促进肿瘤进展的直接作用和机制，并为更好地了解肿瘤代谢重编程提供了可靠证据。

1，4，靶向果糖代谢具有治疗肿瘤的可能

两项研究的结果显示，一方面，果糖能够被肿瘤细胞摄取并代谢，抑制肿瘤微环境中营养缺乏导致的自噬性死亡，从而维持癌细胞的存活和增殖，赋予癌细胞的代谢可塑性；另一方面，果糖能够促进血管内皮细胞的增殖和迁移以及血管生成从而促进肿瘤的生长和转移。与葡萄糖不同，果糖对正常细胞的存活和生长并不是必需的，人体内仅肝脏和脂肪等少数组织表达果糖代谢相关蛋白，因而靶向果糖代谢特异治疗肿瘤是一个潜在治疗策略。

2，王建团队提出新型STING激动剂调控肿瘤微环境的免疫机制

天津医科大学肿瘤医院/天津市肿瘤研究所生物技术研究室王建课题组在医学期刊《科学免疫学》（Science Immunology，中国科学院一区/影响因子24.8分）杂志发表论文“Ⅰ型树突状细胞的STING许可可增强抗肿瘤免疫力（STING licensing of type I dendritic cells potentiates antitumor immunity）”。该研究以STING信号通路应用于肿瘤治疗为切入点，开发了新型pH敏感性纳米颗粒STING激动剂PolySTING，并证明了其在癌症免疫治疗中的作用。PolySTING是将cGAMP封装在由STING活化聚合物组成的胶束基质中，为STING活化提供了“冲击和锁定（shock-and-lock）”机制。这种独特新颖的设计使PolySTING能够特异靶向树突状细胞亚型cDC1，从而产生强大的抗肿瘤免疫疗效，并显示出比传统STING激动剂更宽的治疗窗口。天津医科大学肿瘤医院/天津市肿瘤研究所生物技术研究室王建教授、中国药科大学李苏昕教授、美国得克萨斯大学西南医学中心玛吉·王（Maggie Wang）为本论文的共同第一作者；美国得克萨斯大学西南医学中心高金明教授为本论文的通讯作者。

2，1，STING在抗肿瘤免疫应答过程中有重要作用

天然免疫系统在启动和维持T细胞免疫应答中发挥着重要作用。干扰素基因刺激蛋白STING是近些年抗肿瘤免疫应答的明星靶点。STING通路激活TANK结合激酶1（TBK1）和转录因子IRF3，促进Ⅰ型干扰素IFN、细胞因子和趋化因子分泌，启动天然免疫，进而连接适应性免疫应答。传统STING激动剂由于体内稳定性差、肿瘤靶向非特异性、缺乏细胞特异靶向和药代动力学等诸多原因，临床应用受到限制。鉴于STING在正常组织和肿瘤中广泛表达，其组织特异性激活的潜力可能支持保护性或病理性反应。但STING的激活选择性发生在何种细胞类型中能够最好地激发抗原特异性抗肿瘤T细胞反应，目前尚不清楚。

2，2，团队开发出新型STING激动剂，具有抗肿瘤潜力

在此项研究中，课题组利用PolySTING的生物学特性来研究其激活STING诱导的抗肿瘤免疫反应。研究首先发现PolySTING能够靶向蓄积在肿瘤组织并对结直肠癌MC38荷瘤小鼠达到100%治愈效果。后续研究发现肿瘤微环境高分泌趋化因子CCL4/5募集cDC1至肿瘤部位继而调控下游效应性CD8+ T细胞发挥免疫疗效。进一步采用条件敲除小鼠模型XCR1creSTINGfl/fl研究证实PolySTING选择性激活DC亚群cDC1中的STING通路，对诱导T细胞免疫反应是必不可少的。进一步将cDC1过继回输至Batf3-/-小鼠体内，PolySTING的抗肿瘤疗效得以恢复。

基于动物实验结果，课题组建立了cDC1中STING激活的免疫标志物组合XCR1+STING+CXCL9+，后续利用多重免疫荧光染色比较了新辅助化疗（NAC）和新辅助PD-1抑制剂联合化疗（NAPC）治疗后手术切除肿瘤组织内该组合标志物的表达差异以及与肿瘤患者的预后关系，发现XCR1+STING+CXCL9+高表达与病人良好预后密切相关。空间分析显示，STING激活的cDC1与CD8+ T细胞距离更近（图3），表明STING活化的cDC1可能作为患者对癌症免疫疗法反应的预后生物标志物。

总体而言，该研究从细胞水平、动物水平以及临床水平详细阐明了PolySTING抗肿瘤机制以及能够优化免疫治疗时间窗。首次详细揭示了STING细胞亚群特异性激活是诱导抗肿瘤疗效的关键。该新型STING激动剂的体内安全性、靶向性以及有效性预示PolySTING具有潜在的临床转化前景，未来的研究将侧重于优化PolySTING制剂，探索其与其他免疫疗法的组合潜力，并在临床试验中评估其治疗效果和安全性。

3，张晓东团队发现HBV促进肝癌发生发展的关键机制

天津医科大学肿瘤医院肿瘤研究所张晓东教授团队在医学期刊Cancer Research发表了题为“HBx介导的HSPA8刺激HBV复制并抑制铁死亡以促进肝癌发展（HBx-induced HSPA8 stimulates HBV replication and suppresses ferroptosis to support liver cancer progression）”的研究论文。该研究发现，HSPA8是调节肝癌中HBV复制和铁死亡的关键宿主因子，HBV介导的HSPA8通过刺激HBV复制和抑制铁死亡促进肝癌进展，为肝癌治疗提供了新的治疗靶点。张晓东课题组王宇飞博士为该文第一作者，赵曼博士和赵丽娜博士为该文共同第一作者；张晓东教授为该文通讯作者，陆伟教授、张宁宁副教授和杨光副教授为该文共同通讯作者。

3，1，研究阐明关键机制，为HBV相关肝癌的治疗提供新思路

乙型肝炎病毒（HBV）慢性感染是导致肝癌发生的重要原因之一，而铁死亡是一种铁介导的细胞程序性死亡。既往研究表明，HBV感染与肝纤维化和急性肝衰竭中的铁死亡存在关联，然而，铁死亡是否参与HBV介导的肝癌发生发展以及其中存在怎样的机制尚不清楚。

蛋白HBx通过调节宿主关键因子的表达，在HBV复制和致癌中发挥关键作用。该研究发现在肝癌细胞中HSPA8是HBx调控病毒复制和肝癌铁死亡的重要宿主因子，进一步发现HBx能够通过辅激活热休克转录因子1（HSF1）上调HSPA8的表达，HSPA8将HBV核心蛋白HBc招募到HBV cccDNA微小染色体上，通过正反馈的形式增强HBV的复制。转录组测序技术（RNA-seq）结果显示，HSPA8与肝癌细胞中铁死亡呈负相关。进一步研究表明，HSPA8通过上调SLC7A11/ GPX4的表达，减少细胞中铁死亡诱导剂erastin介导的ROS和Fe2+的积累，抑制肝癌细胞铁死亡（图4）。

体内体外实验证实，抑制HSPA8可以减少肝癌细胞的生长，并增加其对erastin的敏感性。综上所述，该研究发现在肝癌细胞中HSPA8能够在调节HBV复制的同时抑制铁死亡，进而提出靶向HSPA8是抑制HBV和肝癌的新策略，为HBV通过宿主关键因子促进病毒复制，同时促进肝癌进展的理论提供了新的实验依据，为HBV相关肝癌的治疗提供了新见解。

（通讯员 天津医科大学肿瘤医院 杨阳 中国医学论坛报 胡岳 整理）

肿瘤周刊2024年03月28日B2版 B3版.pdf