强生：基于临床生物利用度指导临床药物制剂开发决策

发布于 2024-08-15 · 浏览 2427 · IP 上海上海

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忽而周末至，这次给大家推荐一篇好文佳作，值得大家打印出来，默默学习！本文来自强生旗下杨森所做的一些工作，作者慷慨的将研究成果展现出现，最终得出一个可以借鉴的早期制剂开发决策树。这都是国际医药巨头真金白银做出来的成果，一般企业难以有此等多的数据，更可能不会分享出来，所以大家且看且珍惜吧！如果觉得小编工作做的不错，帮忙转发转发！阅读量太少，哎，真不想发文！毕竟炎炎夏日，吹吹空调也挺不错！

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摘要：本回顾性分析的目的是验证先前提出的基于溶液和混悬制剂临床前生物利用度数据的杨森生物药剂学分类系统（BCS）样决策树是否有助于临床制剂开发战略的明智决策。此外，还评估了（体外）选择标准的预测价值，如溶解度、人体渗透性和/或临床剂量数（Do），这可能会减少动物中额外的支持制剂生物利用度研究。对89种杨森化合物的口服溶液和混悬液在大鼠或狗中的绝对（F_abs，sol）和相对（F_{rel，susp/sol}）生物利用度以及预期的BCS分类进行了分析，其中28种化合物在大鼠和狗中的剂量分别约为10和5 mg/kg。根据活性药物成分（API）在生物相关介质中的溶解度，狗的生物利用度结果与类似BCS的分类一致，而大鼠的生物利用率数据则不太清楚。对一组12种杨森化合物的临床试验配方的回顾性分析证实，先前提出的基于动物生物利用度的决策树有助于决定口服配方类型，狗是最具区分的物种。此外，分析表明，基于在水性和/或生物相关介质中100 mg标准人体剂量的Do，与动物数据所建议的配方类型相比，将选择类似的配方类型。然而，Do的概念没有区分增溶或赋能制剂，也没有考虑API的渗透性，因此，它会产生肠道渗透性差的API缓慢且可能不完全口服吸收的风险。在开发早期就可以获得临床剂量估计的情况下，用于指导配方选择的临床前生物利用度研究和剂量数计算可以在更相关的剂量下进行，而不是在建议的标准人体剂量下进行。然而，应该注意的是，与后期开发不同，早期临床阶段估计的临床剂量存在不确定性，因为该剂量通常仅基于体外和/或体内动物药理学模型或早期临床生物标志物信息。因此，可以根据支持临床剂量的新数据调整配方策略。总之，关于体内评估API溶解度和渗透性的早期综合信息、与静脉内清除有关的临床前混悬液/溶液生物利用度数据以及API的代谢途径可以加强配方决策。然而，这些数据可能并不总是完全区分传统配方（例如，与食物一起服用）、增强配方和赋能配方。因此，为了避免在复杂和昂贵的赋能技术上过度投资，作为首次人体研究或随后的早期人体生物利用度研究的一部分，评估禁食和进食条件下的常规和溶解度（和/或渗透性）增强制剂对溶解API沉淀引起的具有高Do、低动物F_rel,susp/sol或低F_abs,sol的化合物是有用的。

关键词：绝对和相对生物利用度、大鼠和狗、物理化学性质、活性药物成分、生物药剂学分类系统（BCS）、在生物相关介质中的溶解度、决策树、常规、增强和赋能口服制剂、临床剂量数

引言

口服给药是患者最常用的给药途径。然而，药物物质的缓慢或不完全溶出以及难溶性药物在整个胃肠道中的潜在沉淀可能会阻止患者口服给药后的治疗药物暴露。众所周知，药物研发中的大多数候选药物都是难溶性和亲脂性的，1获得足够的口服生物利用度是治疗成功的先决条件，但往往具有挑战性。为了应对这一挑战，需要适当的配方选择指导，以确保通过合理适当的资源分配实现所需的治疗暴露。

在候选药物的整个开发过程中，必须对口服给药系统做出许多决定。在过去的十年里，开发了许多体外、计算机和体内工具来支持制药行业口服制剂的开发。2由创新药物倡议（IMI）资助的口服生物药剂学工具（OrBiTo）项目以开发新的和进一步完善现有工具为中心，旨在提高对药物吸收的洞察力，更好地指导口服制剂开发，并预测体内性能。3在参与OrBiTo的欧洲制药工业协会（EFPIA）合作伙伴进行的一项未发表的调查中，参与者被问及在口服制剂开发过程中何时、如何以及哪些体内工具正在应用。所有12名应答者都表示，他们应用动物模型进行配方开发，特别是在药物发现或早期开发阶段，狗和大鼠是最受欢迎的物种。仅次于动物研究，超过一半的应答者表示，他们经常或总是在配方开发中应用人类研究。总体而言，调查清楚地表明，公司的配方开发严重依赖动物模型，也依赖人类模型。

在本文中，通过对包含动物（大鼠和狗）生物有效性研究的详尽杨森化合物数据库的回顾性分析，评估了先前由Mackie等人4，5和Brewster等人6提出的分别基于溶液和混悬液制剂的绝对和相对生物有效性数据的制剂决策树，以供在杨森实施。此外，还考虑了活性药物成分（API）的可用物理化学数据（例如电离行为、体外溶解度和渗透性），并试图将这些数据与可用的动物体内生物利用度信息联系起来。对也有人类生物利用度数据的特定案例进行了更广泛的研究，以将临床前工作的结果与人类使用的最终配方概念联系起来。该结果导致了早期提出的基于动物生物有效性数据选择临床制剂开发策略的决策树的改进，以及基于API溶解度数据的额外制剂决策树。

■方法

本文中描述的工作分为3个部分进行，每个部分都有自己的化合物数据库（有一些重叠）和相应的评估，如表1所示。

第1部分：理化API特征、BCS样分类和临床前物种的混悬液/溶液生物利用度。在第1部分中，使用杨森化合物的广泛数据库评估了API在混悬液和溶液制剂中的动物生物利用度、原料药的物理化学特性以及之前提出的类似BCS的生物药剂学决策树4−6之间的联系。

该数据库由89种杨森原料药组成，包括其理化特性以及雄性Sprague-Dawley大鼠和/或雄性比格犬的绝对和相对生物利用度研究结果（支持信息）。其中28种原料药的相对生物利用度数据可用于大鼠和狗。原料药大多溶解在聚乙二醇（PEG）或环糊精和水的混合物中，或以未混合的结晶形式悬浮在甲基纤维素中。狗在进食或禁食条件下（禁食过夜后）给药，而大鼠则始终进食（标准狗（Labdiet5L66）和啮齿动物（科学动物食品与工程VRF-1）食物）。静脉内剂量在大鼠中通常为2.5 mg/kg，在狗中通常为1 mg/kg。

大鼠和狗的口服剂量通常分别为10 mg/kg和5 mg/kg。这些剂量被认为是对人类的合理代表，因为相应的人类等效剂量（HED）7对大鼠为113mg，对狗为194mg。狗和大鼠的给药体积分别为20和2.5 mL。在相对生物利用度研究中，溶液的剂量等于混悬液的剂量。大鼠和狗的体内研究是在伦理委员会批准的实验研究条件下进行的。使用各自血浆API浓度-时间曲线下的面积计算绝对（F_abs，sol）和相对（F_{rel，susu/sol}）口服生物利用度值：

考虑到ADMET Predictor v8.0（Simulations Plus）预测的实验或计算机B/P比，基于静脉内血液清除率Cl_b和肝脏血流量Q计算肝脏中的表观首过清除（E=Cl_b/Q）。高于0.7的F_abs，sol被用作体内高肠道吸收的替代物，而低于0.7的F_ab，sol则被认为反映了不完全吸收、首过效应或两者的组合。在当前的分析中，假设肠道中的首过效应可以忽略不计。使用高于或低于0.8的F_rel,susp/sol来区分来自混悬液的溶解度/溶出无限制或溶解度/溶出有限制的吸收。

基于体内数据应用以下类似BCS的API分类：

•BCS I样：动物中F_ab，sol高于0.7，F_rel,susp/sol高于0.8；

•BCS II样：F_ab，sol高于0.7，F_rel,susp/sol低于0.8；

•BCS III类：F_ab，sol低于0.7，F_rel,susp/sol高于0.8；

•BCS IV样：F_ab，sol低于0.7，F_rel,susp/sol低于0.8。

体外测定logP；pKa（具有最强的酸性/碱性功能）；渗透性（使用LLC-PK-MDR1或MDCK-MDR1细胞系测试，使用杨森相关性将其转化为人体肠道有效渗透性P_eff；API在pH为2、4和7.4的水性缓冲液中的溶解度（在37°C下测量的热力学溶解度）；API在禁食状态模拟肠液（FaSSIF8）和进食状态模拟肠水（FeSSIF8）中的溶解度也添加到数据库中。为了便于分析，根据API的官能团（当pKa酸大于9和pKa碱低于2时，API被认为是中性的）、P_eff（根据使用的细胞系使用内部转换文件计算）、溶解度（考虑每个对数单位的范围）以及在胃和十二指肠中电离的百分比（取决于物种特异性胃肠pH值）对API进行分类。如果logP和pKa的实验值不可用，则使用ADMET Predictor v8.0（Simulations Plus）预测的计算机值。

第2部分：基于临床前阶段混悬液/溶液生物利用度或剂量数的临床制剂类型选择。在第2部分中，验证了临床制剂类型选择是否与拟议的基于动物生物利用度的决策树一致。4−6此外，还评估了体外数据，即P_eff、API溶解度和/或Do，是否会指导我们采用与基于动物药代动力学数据的决策树相似的制剂类型。因此，评估了临床制剂类型与API在混悬液和溶液中的临床前生物利用度（F_abs、sol和F_{rel、susp/sol}）、P_eff、API溶解度和Do之间的联系。

该分析是在第二个数据库（与第一个数据库部分重叠）上进行的，该数据库由杨森化合物1−12组成，其临床前数据和临床制剂类型信息可用（支持信息）。该数据库包括大鼠和/或狗的理化特性以及绝对和相对生物利用度研究结果，并补充了为临床试验开发的制剂类型信息。6种化合物的临床前F_{rel、susp/sol}和F_abs、sol数据在大鼠和狗身上都可用，5种化合物仅在大鼠身上可用，1种化合物仅狗身上可用。

在第2部分中，使用ADMET Predictor v8.0计算pKa和logP值。分析中使用的体内溶解度和渗透性参数的计算在前一段（第1部分）中进行了解释。在本节中，根据API溶解度计算Do，如下所述：9

使用任意选择的100 mg标准人体剂量和简单含水缓冲液（含水Do：对于中性和碱性化合物以及具有最强碱性功能的两性化合物，使用API在pH 6−8的含水缓冲液中的溶解度，对于酸性化合物和具有最强酸性功能的两性混合物，使用API在pH 1−2的含水缓冲溶液中的溶解度）、FaSSIF8或FeSSIF8介质（生物相关Do）中的溶解度来计算Do。为了充分显示图5中的数据，通过使Do＜1比1和Do＞20比20相等，将1−20的比例应用于Do。当API溶解度被报告为高于特定值时，该特定值被认为是API溶解度。对于API溶解度低于特定值的报告，假设Do为20。

临床制剂分为常规制剂、增强制剂或赋能制剂。常规配方是不含添加剂以改变药物溶解度、释放/溶出速率、渗透性和/或稳定性的配方。传统配方类型中考虑的应用制造技术的几个例子是直接压缩、干/湿制粒和胶囊灌装。本文指的是当API的溶解性或溶出性增强是使用传统制造技术的目标时的溶解性增强制剂，例如API的盐形式或包含溶解性或溶出增强赋形剂（例如表面活性剂、沉淀抑制剂）。渗透促进剂的添加被认为是渗透增强制剂。当使用复杂的制造技术来提高溶解度/溶出时，使用术语“赋能制剂”。实例是固体分散体、纳米混悬液和基于脂质的系统。

提高溶解度和/或渗透性的方法与赋能制剂技术之间的区别是因为制剂开发成本和时间表受到应用制造技术复杂性的影响。在第2部分中，当开发出多种供人类使用的配方时，分析中包括了最复杂的配方类型（赋能>增强>常规）。必须注意的是，第2部分中的临床制剂类型未被证明会导致足够的人体暴露，因为固体制剂与口服溶液在人体内的相对生物利用度数据不可用。

第3部分：临床制剂类型、临床前和临床固体/溶液生物利用度和剂量。为了评估基于Do选择的制剂类型是否足以保证第3部分中所需的临床性能，评估了常规、增强或赋能临床固体制剂的临床Do与人体暴露之间的联系。

该分析是在由杨森化合物10−22组成的数据库（与第二个数据库部分重叠）上进行的，该数据库可获得口服固体和溶液制剂的物理化学数据和人体生物利用度（支持信息）。临床制剂在进食或禁食条件下给药。10讨论了3种化合物的不同临床和临床前口服固体制剂与溶液的剂量归一化相对暴露量（AUC_solid/sol），以提供临床制剂类型选择策略的实例。

如第2部分所述计算物理化学参数。使用各自临床生物利用度研究中使用的实际临床剂量而不是第2部分中使用的100 mg标准人体剂量来计算Do。为了在图6中进行充分的数据可视化，通过使Do＜1比1和Do＞10比10相等，将1−10的比例应用于Do。在临床前和临床研究中，固体制剂与溶液制剂的相对暴露量（AUC_solid/sol）是通过将固体制剂的剂量归一化AUC_inf或AUC_last除以相同或相似剂量的一种溶液制剂来计算的。

第3部分中分配的临床制剂类型是在各自的临床前或临床生物利用度研究中确定AUC_solid/sol数据的制剂类型。

■ 结果

第1部分：临床前混悬液/溶液生物利用度、API理化性质和BCS分类。原料药的理化性质。数据库中89种杨森原料药的不同物理化学性质分布如图1所示（支持信息）。该分析中的大多数杨森原料药是弱碱，相当亲脂性（logP>2），P_eff>2×10⁻⁴ cm/sec。大约一半的原料药在水中的溶解度不可用，因为通过早期研究的高效液相色谱法测量，其在水中的溶解性低于检测限。在反映禁食（FaSSIF）和进食（FeSSIF）状态肠道条件的模拟肠道介质中获得更高的溶解度值。

图1 第1部分中使用的化合物的物理化学特性。pKa（具有最强的酸和最强的碱性功能）、logP、Peff（0.10⁻⁴cm/s）以及在FaSSIF和FeSSIF中的溶解度（mg/mL）的分布。

临床前生物利用度BCS分类。图2显示了针对狗和大鼠的F_ab，sol和F_rel,susp/sol。标记物的颜色反映了FeSSIF的溶解度（图2A、B、C）或FaSSIF的溶解度（图2D、E、F）；标记物的大小反映了计算机内P_eff（图2A，D）、体外P_eff（见图2B，E）和肝脏中的首过效应（图2C，F）。并非所有原料药都有实验测量的P_eff。

图2显示，在狗身上，FaSSIF中极难溶解的化合物（<0.01 mg/mL）F_rel,susp/sol含量大多低于20%。对于大多数FeSSIF溶解度高于0.1mg/mL的API，给药混悬液后在狗体内的暴露与给药API溶液后的暴露相当（F_rel,susp/sol接近1）。与狗不同的是，大鼠的趋势不太清楚：在大鼠中观察到可溶性极差的原料药具有更高的相对生物利用度，甚至完全口服吸收。作为对大鼠和狗观察结果的解释，当前数据库中P_eff的差异似乎不那么重要（图2A，B）。具有高首过效应和高静脉内清除率的原料药主要位于低F_ab，sol的区域（图2C）。当根据在FaSSIF中的体外溶解度对原料药进行分类时，获得了类似但不太清楚的观察结果，如图2A、B、C所示（图2D、E、F）。

图2:98种杨森化合物在大鼠和狗体内的相对（Frel,susp/sol）与绝对（F_abs，sol）生物利用度（第1部分）。标记物在FeSSIF（A、B、C）或FaSSIF（D、E、F）中的体外溶解度着色（红色：<0.01 mg/mL；黄色：0.01−0.1 mg/mL；绿色：>0.1 mg/mL；白色：无实验溶解度）。标记物的大小反映了人体在计算机中的有效渗透率的大小（A，D），由体外表观渗透率计算的人体有效渗透率（B，E），以及计算的肝脏首次通过的程度（C，F）。红色、绿色和黄色阴影区域表示根据Mackie等人的决策树分别提出BCS I样、BCS II/IV样和BCS III样分类的标准。4,5

图3显示，在大多数原料药中，大鼠体内的F_rel,susp/sol高于狗体内的F_rel,susp/sol，大鼠和狗的数据都可用。餐前状态（图3），以及胃或十二指肠中电离的百分比（未显示），似乎是大鼠和狗之间差异的解释。

图3 大鼠与狗的相对生物利用度（Frel,susp/sol）（第1部分）。标记的颜色取决于狗的饮食状态（粉红色：禁食；蓝色：进食）。

第2部分：基于临床前混悬液/溶液生物利用度和Do的临床配方选择。原料药的理化性质。这部分分析中使用的化合物的物理化学特性包含在支持信息中。在第2部分中考虑的12种化合物中，10种化合物是弱碱，1种化合物是弱酸，1种是两性的。大多数原料药是相当亲脂性的（logP＞2），并且在计算机中的P_eff＞2×10⁻⁴ cm/sec。

临床前生物利用度临床配方类型。图4显示了12种杨森化合物在狗和大鼠体内针对F_ab，sol和F_rel,susp/sol，已开发出口服临床固体或液体制剂。

图4 12种杨森化合物在狗和大鼠中的相对生物利用度（F_{rel，susp/sol}）与绝对生物利用度的关系（F_abs，sol）（第2部分）。标签表示化合物编号。标记颜色和形状分别代表临床制剂类型和固体或液体。红色、绿色和黄色阴影区域表示将根据Mackie等人的决策树分别提出溶解度赋能/增强、常规和渗透性赋能模拟的标准。4−6

尽管在狗身上可获得的数据有限（7种API），但当F_rel,susp/sol低于0.4时，已在人类身上使用了赋能或增强固体或液体制剂，而当狗身上的F_rel,susp/sol高于1时，人类身上则使用了常规固体制剂。用于增强或赋能配方的狗F_rel,susp/sol截止值介于0.4和1之间。同样，大鼠的F_rel,susp/sol数据大多高于狗的F_rel,susp/sol，大鼠中的结果似乎对早期临床研究中开发的临床制剂类型没有太大区别。尽管观察到了例外情况（即化合物3、4、7和9），但在该数据集中，用于增强或赋能配方的大鼠F_rel,susp/sol截止值约为0.7−0.8。

F_rel,susp/sol<0.8的化合物3和7作为常规制剂配制。低水性介质和生物相关性Do可能有助于这些化合物的配方类型选择（图5）。将F_rel,susp/sol≥0.8的化合物4和9配制成含有环糊精或PEG400（被认为是增强技术）的溶液，这通常用于早期临床研究，以尽可能少的配方开发努力最大限度地提高API的溶解性。这两种化合物都具有较高的水性介质和FaSSIF Do（图5）。对于狗体内具有低F_rel,susp/sol的化合物，当F_ab，sol较高（≥0.7）时，主要选择溶解度增强制剂，而当F_ab，sol较低（<0.7）时则开发出赋能制剂。这一趋势在老鼠身上并不明显。

图5 12种杨森化合物在狗和大鼠中的相对（F_{rel，susp/sol}）与Do（第2部分）。A、B和C包括水性介质、FaSSIF和FeSSIF介质中的Do。标签表示化合物编号。标记颜色和形状分别代表临床制剂类型和固体或液体。

图5显示了根据100 mg标准人体剂量和水性介质、FaSSIF或FeSSIF API溶解度计算的针对Do的F_rel,susp/sol（分别为图a、B和C）。

在狗身上，低F_rel,susp/sol值（<0.8）通常对应于水性介质和生物相关Do≥10的API，而高F_rel,susp/sol数值（≥0.8）对应于生物相关Do<10。具有低F_rel,susp/sol和低FeSSIF-Do的化合物12是一个例外。由于Janssen的狗大多在禁食状态下给药，因此与FeSSIF-Do相比，FaSSIF-Do可能更能预测狗体内的F_rel,susp/sol。对于大鼠来说，F_rel,susp/sol和Do之间的相关性不太清楚。

常规制剂通常针对Do低的化合物（水性介质Do＜10和生物相关Do＜5）开发，而增强或赋能技术则应用于Do高的原料药（水性Do≥10和生物相关性Do≥5）。化合物12也是一个例外，因为它是使用赋能（胶囊中的固体分散珠）和增强（具有盐形式和表面活性剂的片剂）技术配制的，而FeSSIF-Do＜5。高的FaSSIF Do可以解释这种配方类型的选择，以保证足够的临床性能，无论餐前状态如何。此外，最大预期临床剂量（800 mg）远高于Do计算所用的标准人体剂量，并会导致FeSSIF Do≥5。

在所研究的API（未显示）的制剂类型和P_eff之间没有观察到相关性。然而，该数据库主要包含具有高P_eff的化合物。

第3部分：基于临床前和临床固体/溶液生物利用度和剂量数的临床制剂类型。原料药的理化性质。本部分分析中使用的化合物的物理化学特性包含在支持信息中。在第3部分中考虑的13种化合物中，有8种化合物是弱碱，1种化合物是弱酸，1种是中性，3种化合物是两性的。大多数原料药是相当亲脂性的（logP＞2），并且在硅中的Peff＞2×10⁻⁴ cm/sec。

剂量数和制剂类型。图6显示了临床固体制剂类型相对于口服溶液（标记颜色）的生物利用度，该生物利用度是根据实际测试的临床剂量和水溶液、FaSSIF或FeSSIF API溶解度计算的临床Do（标记大小）的函数（图a、B和C分别）。

生物相关性Do＜5的化合物的常规制剂的人体生物利用度接近溶液的生物利用度（AUC_solid/sol接近1）。对于低FaSSIF和FeSSIF-Do为1的化合物17，开发了增强制剂，导致AUC_solid/sol接近1。基于低生物相关性Do，传统配方可能导致了类似的暴露。然而，该配方类型未进行API测试。具有高生物相关性Do≥5的化合物通常被开发为增强和/或赋能制剂，导致AUC_solid/sol接近或高于1。对于化合物12，在100mg的测试临床剂量下，高FaSSIF Do≥5且低FeSSIF Do<5，溶解度增强制剂显示出比禁食状态下的溶液更低的暴露量，而进食状态下的暴露量以及禁食和进食状态下溶解度增强制剂的暴露量导致AUC_solid/sol接近1。同样对于化合物19，在高FaSSIF Do≥5和低FeSSIF Do<5的情况下，常规制剂在禁食状态下产生低AUC_solid/sol（AUC_solid/sol为0.6），在进食状态下产生接近1的AUC_solid/sol。含有高FaSSIF和FeSSIF Do≥5的化合物20的常规制剂在进食状态下显示出低AUCsolid/sol（AUCsolid/sol为0.2−0.4）。

案例示例。对于化合物19、20和22，讨论了不同口服固体制剂相对于人类溶液的相对暴露量（AUCSsolid/sol），并与动物中类似制剂的相对暴露度（如果可用）进行比较，以提供临床制剂类型选择策略的实例。

化合物19。化合物19是难溶性的弱两性化合物（logP为1.93；碱性pKa为3.37；酸性pKa是11.32）。对于所测试的临床剂量（300或400 mg），FaSSIF-Do（3.5或4.7）高于FeSSIF-Do（2.7或3.6）。与禁食状态下给药的溶液相比，传统固体制剂（直接压片）的相对生物利用度（AUC_solid/sol）约为0.6，而与API在含有PEG400和D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯的进食状态下的溶液相比（AUC_solid/sol为1.0−1.2），食物给药增加了API的口服吸收（图7）。在进食条件下给药的具有溶解度增强技术（添加表面活性剂）的固体制剂的AUC_solid/sol为1.2−1.3，而在禁食条件下，溶解度赋能技术（自乳化给药系统）相对于溶液的暴露量提高了10−40%（AUC_solid/sol为1.1−1.4）。

图7。在禁食或进食条件下给药于人类的各种制剂类型的化合物19的相对生物利用度（第3部分）。标记颜色和形状分别代表临床配方类型和餐后状态

化合物20。化合物20是BCS IV类弱碱性化合物（logP为3.88；碱性pKa为2.77），对于测试的两个临床剂量水平（200或400mg）具有高FaSSIF（≥10）和FeSSIF Do（4.8或9.6）。与溶液相比，常规固体制剂或含有API盐形式和/或表面活性剂的溶解度增强制剂在狗体内的相对生物利用度约为0.1。在人体中，溶解度增强制剂显示出类似的低生物利用度（AUC_solid/sol为0.2−0.4）。在人类中，各种溶解性赋能技术（珠上的API、粒层化、固体分散体、固体溶液）的AUC_solid/sol值提高了数倍（图8）。

图8。在狗和人中研究的各种制剂类型的化合物20的相对生物利用度（第3部分）。标记颜色和形状分别代表临床配方类型和餐后状态。

化合物22。化合物22是BCS II类弱碱性化合物（logP为4.03；碱性pKa为5.14），对于测试的两个临床剂量水平（25或100mg），具有中等至高的FaSSIF（3.6或≥10）和FeSSIF-Do（2.4或9.8）。没有对常规固体制剂进行人体研究。通过在片剂中使用API盐形式和表面活性剂来增强溶解度，在禁食条件下，AUC_solid/sol约为0.7，在进食状态下给药时，AUC_Solid/sol接近1（图9）。在狗身上，溶解度增强技术的AUC_solid/sol在0.6和1之间变化。在狗体内的溶解度赋能技术导致胶囊中的固体分散体珠粒的AUC_solid/sol在0.7和1.5之间，而液体填充胶囊的AUC_solid/sol在1.6和4.0之间。

图9。在狗和人身上研究的各种制剂类型的化合物22的相对生物利用度（第3部分）。标记颜色和形状分别代表临床配方类型和餐后状态。

讨论

在本文中，验证了先前提出的基于临床前数据选择杨森临床制剂开发策略的制剂决策树4，5，6。在杨森，鉴于溶液和混悬液在整个开发过程中的广泛适用性（包括在毒理学研究中的使用），临床前混悬液/溶液的生物有效性研究在开发早期进行，以首次了解化合物的体内行为，包括其药代动力学。配方决策树使用这些体内数据将候选API分类为BCS样分类。在分类的基础上，就临床制剂开发的复杂性提出了指导意见；即，是否可能需要开发一种赋能配方，或者传统配方是否足够？本文通过深入分析对所提出的决策树进行了验证，包括三个部分。在第1部分中，我们确定了临床前混悬液/溶液的生物有效性数据以及API的物理化学性质是否确实与BCS样分类一致。在第2部分中，我们评估了动物生物利用度数据是否反映了所选择的临床制剂。此外，我们调查了P_eff、API溶解度和/或Do（基于标准人体剂量）是否指向相同的配方选择。在第3部分中，对所选固体制剂的人体生物利用度进行了评估，以确认所提出的制剂选择策略的充分性。

与其他小分子数据库分析一样，1使用的大多数杨森原料药都是弱碱，相当亲脂性（logP>2），水溶性相当差，P_eff>2×10⁻⁴ cm/sec，可以认为很高。11如果分子中有酸功能，API的酸pKa大多高于8（图1），因此这些原料药在生理性胃肠pH范围内未电离。12，13因此，本回顾性投资组合分析的结论仅限于碱和中性原料药。

狗的生物利用度数据和大鼠的生物利用率数据在较小程度上与类似BCS的分类一致。摘要图描述了根据杨森早期提出的决策树，基于临床前混悬液/溶液生物有效性数据的BCS样分类。4−6临床前F_ab，sol截止值≥0.7比BCS I类生物豁免指南中要求的人类绝对生物利用度限值≥85%更不保守，以证明API的高渗透性。14基于溶解度数据（第1部分）和临床制剂类型信息（第2部分）定义了≥0.8的F_{rel、susp/sol}截止值。应注意的是，研究的API数据集第1部分和第2部分主要包括体外或计算机高渗透化合物（图1，支持信息）。

如图2所示，回顾性分析显示，狗混悬液/溶液的生物利用度数据与类似BCS的分类非常一致。在狗体内具有低F_{rel、susp/sol}的候选药物大多是具有低FaSSIF和FeSSIF溶解度（小于0.01 mg/mL）的分子，而具有高F_{rel、susp/sol}在生物相关介质中具有高溶解度（大于0.1 mg/mL）。

在大鼠体内，有时观察到较高的F_{rel、susp/sol}，甚至完全口服吸收的API在生物相关介质中的体外溶解度低于0.01 mg/mL（图2），这表明狗是本回顾性分析和API数据集中更具辨别力的动物物种。需要注意的是，狗的胃pH值变化很大，平均而言比大鼠更为碱性。12，13在狗的口服生物利用度研究中，经常使用静脉注射剂量的胃pH降低剂（如五胃泌素）对狗进行预处理，以标准化和确保狗胃的酸度15，但我们的深入分析中没有应用于狗的生物利用率研究。考虑到数据集中弱碱性化合物的比例很大，当前数据集中缺乏五肽胃泌素对狗的预处理，这可能是狗的混悬液的F_{rel、susp/sol}比大鼠的F_{rel、susp/sol}更低的理论解释。然而，对实验F_{rel、susp/sol}值的进一步探索没有显示API在胃和肠中的电离百分比的任何依赖性（未显示）。为了计算电离百分比，禁食的狗使用3和6.2的pH值，进食的狗使用5和6.2，进食的大鼠胃和肠分别使用3.2和5（基于GastroPlus v9.0生理参数）。此外，狗体内较低的F_{rel、susp/sol}不能用食物效应来解释，因为在狗的禁食和餐后状态下给药的API有这种趋势（图3）。尽管如此，应该承认的是，与狗相比，大鼠肠道中的胆汁浓度平均更高，这是由于大鼠的永久性胆汁引流和狗的食物诱导胆汁分泌，这可能部分导致了我们的观察结果。

在我们的数据集中，临床前绝对生物利用度低主要是由高静脉清除率原料药的高肝脏首过效应引起的。虽然不是分析的一部分，但早期了解肠壁代谢（例如CYP3A4或结合）和转运蛋白的潜在参与将加强决策树，特别是在确定低于0.7的动物绝对生物利用度是否与肠壁中额外的API代谢16，17相关，而不是与不完全的API吸收相关。

在目前的分析中，在狗和大鼠中给药5和10 mg/kg后，获得了F_{rel、susp/sol}的研究数据。首次人体剂量递增研究或随后的人体生物利用度研究可包括中试制剂生物利用度和更合适的更低或更高剂量的食物效应研究。

临床前生物利用度数据，同时也是API溶解度数据（或Do），反映了临床配方的选择。对于研究数据集中达到临床阶段的原料药（第2部分），开发的临床制剂与临床前物种和建议的制剂类型的生物利用度结果一致。

常规制剂是为具有高临床前F_{rel、susp/sol}值的原料药开发的，而溶解度赋能或增强制剂类型是为具有低临床前F_{rel、susp/sol}值的API开发的（图4）。在第2部分的分析数据集中，不存在高可溶性/低渗透性BCS III类API，因此没有关于渗透增强赋形剂18，19在临床固体制剂中的任何潜在影响的信息。狗中的F_abs，sol数据似乎允许区分溶解度增强（F_abs，sol≥0.7）和赋能配方（F_abs，sol<0.7）。可以假设，对于具有低F_{rel、susp/sol}、高F_abs，sol的化合物，可能对应于高渗透性（即BCS II类），允许API完全溶解，即使其溶解度仅通过增强配方技术而适度增加。另一方面，低F_abs，sol可能与较低的渗透性有关，因此，通过应用赋能技术来确保口服固体制剂的充分生物利用度，需要更大幅度地增加API的溶解度，如BCS IV类化合物通常需要的。

然而，第2部分的数据集中的API主要是高渗透性的（支持信息），并且低F_abs，sol也可能与高首过代谢有关。

根据API或Do在100 mg标准人体剂量下的溶解度计算，第2部分中的回顾性分析获得了与临床前混悬液/溶液生物利用度研究所示类似的制剂类型选择，表明对动物生物利用度的研究需求减少。然而，在提高溶解度和赋能制剂之间没有区别，并且分析不包含渗透性差的化合物，临床前混悬液/溶液数据可能对这些化合物有价值。一般来说，低Do（水性介质Do＜10，生物相关Do＜5）的化合物对应于动物（尤其是狗）中的高F_{rel、susp/sol}，并且这些API是在用于人类的传统制剂中开发的。另一方面，具有高Do的化合物（水性介质Do≥10，生物相关Do≥5）显示出低的动物F_{rel、susp/sol}值，并且这些原料药是使用赋能和/或增强技术配制的。

建议的临床制剂选型策略。根据第1−3部分中描述的分析，提出了基于体内评估的API溶解度和渗透性以及与API静脉内清除有关的临床前混悬液/溶液生物有效性数据的逐步方法，以支持制剂决策。图10显示了从API溶解度开始的策略，并根据100 mg的标准人体剂量或更具代表性的临床剂量估计（如果可用）计算Do。API的溶解度和Do首先在水性介质中测定。如果水性介质中Do较高，则可测定API在FaSSIF和/或FeSSIF介质中的溶解度，以计算禁食和/或进食状态下的生物相关Do。如果Do较低，传统配方可能就足够了。对于生物相关性高的Do，可以在狗身上进行临床前混悬液/溶液生物利用度研究，这是最具鉴别力的物种，以评估对溶解度增强或赋能制剂的需求，如摘要图所示。对于具有高F_{rel、susp/sol}（≥0.8）的化合物，当F_abs、sol高（≥0.7）或F_abs、sol因高首过效应而低时，可以开发传统制剂。当F_abs，sol由于溶解的API的低P_eff或沉淀而低时，分别提出了渗透性增强或溶解性增强/赋能制剂。值得注意的是，F_{rel、susp/sol}值显著高于1可能表明，与（沉淀的）溶液相比，混悬液的赋形剂、粒度和/或肠壁代谢有利于生物有效性。对于具有低F_{rel、susp/sol}的化合物，应考虑能够进行模拟的溶解度，而当F_abs，sol高时，提高溶解度的制剂可能是合适的。如果已知或估计临床Do较低，则可以在提出溶解度增强或赋能技术的情况下开发传统制剂。应该注意的是，当基于体外和/或体内动物药理学模型时，在发现和临床前研究阶段做出的治疗剂量估计可能是不确定的。

当基于体外或临床前数据无法排除对赋能制剂的需求时，在开发早期评估传统或增强型制剂类型是否能导致所需的治疗暴露情况，以避免对复杂技术的重大投资，这可能是有用的。

因此，这些相对简单的制剂可以包括在首次人体（例如，单次递增剂量）研究的一个分支中，该研究针对溶解的API沉淀引起的具有高Do、低临床前F_{rel、susp/sol}或低F_abs、sol的化合物，以决定是否需要进行制剂开发。作为替代或补充，使用各种固体制剂的临床前和/或临床生物利用度研究可以进一步指导制剂的选择。对于化合物20和22，对于测试的最高临床剂量水平，生物相关性Do≥5，应用后一种方法。化合物20的常规和增强制剂导致狗的AUC_solid/sol较低。在人类中，与增强制剂相比，赋能制剂显示出数倍高的AUC_solid/sol值。选择其中一种高性能赋能制剂进行商业化，以最大限度地减少治疗剂量、药丸负担和商品成本。对于化合物22，在临床前或临床研究中没有评估常规制剂。在狗中，在进食状态下，增强制剂的AUC_solid/sol在0.6和1之间变化。对于处于进食状态的固体分散体胶囊，赋能制剂的AUC_solid/sol在0.7和1.5之间，对于液体填充胶囊，AUC_solid/sol在1.6和4.0之间。由于与保质期相关的问题，液体填充胶囊没有在人体内进行评估。在禁食状态下，增强溶解度的制剂在人体中的AUC_solid/sol为0.7，在进食状态下接近1。固体分散体胶囊制剂在进料状态下的AUC_solid/sol为0.9。考虑到制造的复杂性和/或成本，选择增强片剂（与食品一起服用）进行商业化，而不是固体分散胶囊。如果Do在FaSSIF中含量高，但在FeSSIF介质中含量低，则可以认为，在与食物共同给药的传统制剂的首次人体剂量递增研究中，人体生物利用度研究或试点研究组显示出足够的生物利用度，可替代对溶解度增强或赋能制剂技术的投资。对于化合物19，FaSSIF Do≥5且FeSSIF Do＜5的常规制剂在禁食状态下人体的AUC_solid/sol为0.6，而在进食状态下以及增强和赋能制剂（1.1−1.4）的AUC_solid/sol接近1（1.0−1.2）。根据这些临床数据，传统配方（与食品一起服用）已商业化，因为增强或赋能技术并没有显著增加暴露量。

最后，药代动力学模拟可能有助于深入了解重复给药后早期固体制剂是否足以获得所需的暴露量，而基于生理学的药代动力学建模和模拟19-21可能有助于进一步探索和验证整个临床前和临床阶段的关键生物药剂学因素。

■ 结论

总之，临床前F_{rel、susp/sol}和F_abs、sol数据和临床Do估计提供了关于制剂类型选择或给药条件的补充信息；然而，它们可能在所有情况下都不能完全区分传统配方（例如，与食物一起服用）、增强溶解度（和渗透性）或赋能配方。因此，在对溶解的API沉淀引起的具有高Do、低动物F_{rel、susp/sol}或低F_abs、sol的化合物的首次人体研究中，在禁食和进食条件下，使用常规和溶解性（和/或渗透性）增强制剂来评估人体生物利用度是有用的，以避免过度投资于复杂和昂贵的赋能技术。

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最后编辑于 2024-08-15 · 浏览 2427

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强生：基于临床生物利用度指导临床药物制剂开发决策

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