仿制药口服固体制剂分析方法开发和验证

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发布于 2024-08-15 · 浏览 2537 · IP 上海上海

仿制药口服固体制剂分析方法开发和验证

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仿制药口服固体制剂分析方法开发和验证

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仿制药口服固体制剂分析方法开发和验证

Analytical Methods Development and Methods Validation for Oral Solid Dosage Forms

引言

口服药品的开发面临着许多技术和监管挑战。具体而言，这些包括活性药物成分（API）的正确表征，在产品的保质期内确保非活性成分与活性成分的相容性，工艺、制造、质量控制，以及遵守联邦法规和联邦法规草案（美国食品药品监督管理局（FDA）的评论和批准程序）。

《联邦法规》规定，任何供人类使用的仿制药都必须经过该机构的批准，才能在美国销售仿制药及其多种剂量。这些联邦法规向消费者保证，这些仿制药是安全的、治疗等效的，并且与之前被美国食品药品监督管理局批准为新药申请（NDA）的原研（the innovator）或品牌药品一样有效。此外，仿制药制造商或申办方在简化新药申请（ANDA）中提供的质量控制信息记录了以下证据：该制剂中使用的API可能是注射、口服固体、局部、吸入、植入或专门的给药系统形式，经过严格测试，符合申办方和美国食品药品监督管理局仿制药办公室（OGD）部门共同商定的可接受竞争限制或监管规范的监管要求。读者可以参考许多关于此主题的《联邦法规和指导》问题[1-8]。在新的千年里，美国食品药品监督管理局实施了21世纪药品现行良好生产规范（cGMP）倡议和质量源于设计，以获得原研（品牌）公司的新药批准。美国食品药品监督管理局的OGD为仿制药公司开发了一个基于问题的审查系统，以在仿制药的开发和制造中实施基于问题的开发（QbD）计划，并在其ANDA文件中评估仿制药申办方的QbD。

方法开发及其重要性

仿制药产品设计阶段的方法开发（旨在定义目标产品质量属性概况）始于API的全面分析测试和可重复表征，该原料药有在该机构注册的药物主文件（DMF）。将QbD原理应用于方法开发变得势在必行。API制造商提交给美国食品药品监督管理局的DMF包含合成工艺、原料药形式和纯度的机密细节，以及API规范中列出的杂质的鉴别及其形成途径。API供应商和正在开发成品制剂的ANDA申办方之间的积极合作关系对于确保API满足cGMP测试和稳定性要求以及对生产过程的充分控制至关重要。如果OGD发现任何缺陷，API供应商必须解决与API相关的缺陷，然后ANDA申办方才能解决与成品制剂的化学、制造和控制（ANDA的化学、生产和控制部分）相关的缺陷。

分析方法的开发及其验证在API仿制药开发的选择过程中起着至关重要的作用。通常，分析化学家会利用许多文献来源，如原研药品NDA的批准依据摘要和许多药物化学和分析化学期刊上的技术文献，以及专门发表关于制药实体和药品开发的原创文章的互联网网站。API供应商经常向ANDA提供某些关键文件，如材料安全数据表、分析证书，其中列出了测试、API标准、特定批次的结果以及API制造商使用的当前分析方法，如用于识别和定量活性药物和已知和未知杂质的高效液相色谱法。这有助于方法开发化学家在完成初步方法开发工作方面取得领先，并为API的放行制定初步API标准，并支持配方药剂师开发用于ANDA申报的制剂。如果API被列入药典专著（美国药典、欧洲药典、英国药典、日本药典等），化学家可以使用专著中列出的试验方法作为方法开发的起点。

一旦API方法被开发出来，分析化学家就可以开始制剂的方法开发。通常，片剂或胶囊制剂的对照品用于确保配方科学家使用的非活性成分不会干扰制剂中目标分析物（活性或已知杂质）的识别和定量。要确定制剂中药物定量的方法特异性、灵敏度、线性、重复性、精密度和准确性，以确保该方法可用于评估制剂稳定性。更具体地说，通过药典或其他合适的溶出试验方法，在美国食品药品监督管理局在生物指南中推荐的相关生理pH介质中，对口服制剂的体外溶出性能进行了比较，并与许多相同剂量的品牌（原研者）药品一起进行了评估。通常，会开发检测和定量痕量杂质的具体方法，以确保产品符合药典（USP、英国药典、欧洲药典、日本药典等）或有机和无机杂质的非强制性标准，以确保药品在产品保质期内（通常为自制造之日起至少2年）的正确鉴别（proper identity）、纯度和安全性。

此外，需要分析方法来充分了解原研者（品牌）产品配方及其成分和配方中使用的数量。这种质量目标产品概况构成了仿制产品开发设计的基础。这类旨在定义目标产品概况的工作通常被称为去处方化（deformulation）或逆向工程。虽然ANDA提交不需要这些类型的方法，但它在制剂设计和开发的仿制药产品开发中起着关键作用。品牌产品配方中的辅料等级和数量（例如聚合物含量及其分子量分布）、盐的水合水平或中性辅料等信息对于仿制药配方科学家开发仿制药配方至关重要，以确保仿制药产品具有生物等效性和稳定性，此外，其质量和可制造性也超过100000单位。

分析方法是QbD系统中不可或缺的一部分。它用于收集过程中的信息，以便及时做出控制决策。它用于监测和趋势化过程参数以及监测产品质量。QbD系统提供数据以更好地理解该过程。使用分析测试方法收集的数据可用于持续的工艺和产品改进。特定药品生产线及其扩展的分析方法是控制策略的一部分，以确保工艺性能和产品质量。基于众多产品批次性能开发的分析方法和产品规范也为风险管理提供了信息，其中包括对产品功效和安全性的评估。

虽然正在扩大一种或多种新的仿制口服制剂的规模，为试点生物等效性研究准备临床用品，但开发了过程中测试和此类测试方法，以确保对过程和药品质量的适当控制。一般来说，成品制剂的测试方法是稳定性指示，由科学家和监管人员组成的产品开发团队使用最终包装中药品加速稳定性测试结果生成的信息来确定药品标准，包括药典中未规定的标准。分析化学家的主要目标是确保最终商业包装中的仿制药在鉴别、效价强度（potency,）、含量均匀性、溶出以及杂质和相关物质的可接受限度方面符合药典标准。

在本章中，我们强调了稳健方法开发、过程控制方法和验证方法的重要性，以最终确定这些方法的开发。还强调了在ANDA的化学、制造和控制部分提交药品的溶出和成品标准文件的重要性，这主要反映在FDA最近要求的通用技术文件格式的模块2和3中。读者可以参考几个文献来源和药物评估与研究中心关于这一主题的指南[2-8]。

方法开发

分析测试方法用于生成数据，以确定原料药和药品的鉴别、效价强度、纯度和整体质量。一种成熟的测试方法不仅可以控制产品的质量，还可以通过缩短原材料供应商选择、资格认证和配方筛选的开发时间来加快开发过程。此外，开发良好的测试方法可以提高下游产品放行和常规放行测试的效率。分析测试方法是产品开发的利益相关者，提供准确可靠的数据来支持产品配方标准、包装标准、工艺开发、表征和工艺控制、稳定性和释放、药代动力学和生物等效性以及监管备案。

对于仿制药制造商质量控制实验室的实验室技术人员和化学家等下游方法用户来说，开发一种稳健高效的测试方法所花费的时间和精力是值得的。一种运行时间更短、溶剂使用更少的测试方法可以为质量控制实验室在未来几年的生产中节省大量劳动力和成本。

测试方法的性能主要取决于程序本身的质量。时机对方法开发至关重要，因为“先批准”意味着与后来者相比，利润要高得多。

在开发测试方法之前，必须确定测试方法的范围和要求。测试方法的目标最终将决定开发和优化的程度。测试方法的要求包括以下需要解决的问题：（1）监管合规性，（2）技术要求，（3）实用要求，（4）验证要求，以及（5）转移要求。一旦满足了这些要求，方法开发科学家就可以从文献检索和信息收集开始。可以制定一个计划，为方法设定明确的目标，例如已知化合物的分离要求、色谱程序和目标时间线。在开始台架工作（the bench work）之前，应为方法开发分配足够的资源。典型的样品溶液和标准溶液可用于评估不同的色谱条件。建议充分利用国际人用药品注册技术要求协调会议（ICH）关于报告阈值、鉴定阈值和界定阈值的指南[9-11]。ICH和USP第467章定义了残留溶剂类别，允许限值可用于方法开发和放行标准。当满足主要目标时，可以进一步优化测试方法，使其更加经济和用户友好。一旦优化完成，该方法就会受到挑战，看看它是否可以被验证。对于色谱程序，挑战通常是方法灵敏度和方法选择性。这些方法预验证评估可以确定该方法是否已准备好进行验证。

以下是仿制药口服药物固体制剂开发和制造中常用的测试方法。

API测试方法

API测试方法的开发目标是选择原材料供应商和放行原材料。在API有多家供应商的情况下，需要测试方法来表征每批API并评估原材料质量。原料药的质量和特性通常会影响制剂的开发，包括最终制剂的溶出度和稳定性。

API释放的典型测试方法包括鉴别、含量、色谱纯度、残留溶剂、粒径测量和多晶型物测定，以及通常需要的药典测试，如水分（干燥失重或KarlFisher测试）、炽灼残渣、熔点和范围、比旋度、结晶度、重金属、pH和硫化物。

通常，分析和色谱纯度测试是使用HPLC程序进行的。这些HPLC程序大多基于反相色谱法。色谱法开发科学家的知识、技能和经验对于开发具有良好线性和范围的准确、精确、特异、坚固和稳健的测试方法至关重要。色谱纯度测试方法的开发通常比测定更具挑战性，因为需要具有所需的选择性和灵敏度，以在约0.05%的水平上分离所有杂质。特别是，分离结构相似的活性物质异构体，如碳环结构上的双键位移或光学异构体（手性分子），即使是经验丰富的方法开发人员也面临着挑战。图3.1是制药原料色谱纯度测试的典型色谱图。

有时，API中杂质的检测需要采用半定量薄层色谱法。开发此类测试方法需要选择合适的TLC板并优化显影溶剂。由于TLC测试方法的半定量性质，通常使用HPLC方法来定量杂质。

残留溶剂测试方法通常基于气相色谱法（GC）[12]。顶空或直接注射模式均可用于残留溶剂测试方法。由于气相色谱是制药科学中一个非常成熟的领域，由于现代毛细管气相色谱柱的高选择性，分离残留溶剂通常可以在有限的开发时间内解决。通常，需要找到一种实验室友好和GC兼容的溶剂，该溶剂可以溶解API和残留溶剂的目标分析物。图3.2是一种典型的顶空残留溶剂测试方法，其中常用的有机溶剂通过GC完全分离。

API试验方法也涉及API供应商的替代资格。原ANDA中批准的API供应商可能因业务或质量原因而发生变更。当需要更换API供应商时，替代的API原材料需要合格。新的API原料必须进行表征，以便与原API原料进行物理和化学性能比较。使用替代API的新批次成品制剂产品需要生产并稳定放置，以证明质量。收集并保证质量的所有数据均需提交API替代供应商审批。

过程测试方法

口服固体制剂过程测试方法的目的是获取信息以控制药品制造过程。典型的过程中测试方法包括干燥失重或使用卡尔费休法测定水分（以控制干燥过程中的水分）、残留溶剂（以控制混合物颗粒中的残留溶剂）和混合物均匀性测试。干燥失重（或卡尔费休）测试方法很简单，通常不需要方法开发。残留溶剂测试方法和混合物均匀性测试方法需要方法开发。通常，混合均匀性（颗粒）、含量均匀性（成品制剂）和含量测定（成品剂量制剂）与单独的样品制备程序共享相同的色谱条件。因此，这三项测试（含量测定、含量均匀性和混合均匀性）的方法开发通常是同时进行的。

成品制剂试验方法开发

成品口服固体制剂试验方法的目标包括制剂鉴别、在公差范围内可接受性能的体外溶出筛选和制剂释放。通常，首先需要溶解试验方法来对原研者的参考产品与内部制剂进行体外表征。在质量控制中，筛选溶出试验方法不一定与产品放行溶出试验的方法相同。用于制剂开发的体外溶出试验方法需要对不同制剂进行区分，并且与生物相关，以预测制剂在体内的性能。USP仪器3和4用于开发目的。产品释放溶出方法可参考USP/国家处方集（NF）列出的制剂的药典要求[13]。特别是，溶出介质和测试条件的选择，如设备类型和桨或篮的转速，对测试方法的成功至关重要。然而，如果无法满足USP的溶出条件，但产品被证明与原研的产品具有生物等效性，则可以向USP提交替代溶出方法和条件以更新专论。

对于稳定的口服固体制剂开发，将体外溶出度与原研或参比产品相匹配通常是配方设计师的主要关注点。然后，制剂支持活动侧重于特定于口服制剂类型的溶出试验（例如，速释、延迟释放、延长释放或脉冲释放）。当制剂稳定性也是药品开发的一个问题时，除了溶出试验方法外，通常还需要测定和色谱纯度试验方法。在可能的情况下，使用相同的色谱条件进行测定和色谱纯度测试通常可以节省方法开发和方法验证时间。

成品制剂的典型测试方法包括鉴定、含量测定、含量均匀性、色谱纯度、溶出/崩解和硬度/脆碎度。支持产品开发所需的其他测试方法包括设备释放的清洁测试方法、对照品片中无活性物质的确认方法等。

方法开发有以下可交付成果：

1.特异性（即，该方法必须能够将目标分析物与其他成分分离，并且该方法可以准确定量该分析物）。

2.线性（即该方法应在探测器的线性响应范围内运行）。虽然通常可以获得线性，但由于所用检测器的性质，有时无法满足线性。在这种情况下，应建立多点校准曲线并用于定量。

3.优化了该方法（即，可以从样品基质中完全提取分析物，分离条件处于最佳条件）。

4.灵敏度（即，测试方法可以在所需的报告阈值下定量目标分析物）。

5.系统适用性（即，所有目标分析物都可以在色谱图中清晰地分辨出洗脱良好的峰，然后对柱性能的要求得到很好的确立，灵敏度和精度等仪器特性得到确立，系统再现性得到确立）。

HPLC最常用于测定和色谱纯度，因为HPLC测试方法可以提供所需的准确性、精密度、线性、灵敏度、重现性和耐用性（ruggedness, and robustness）。（Method ruggedness是方法的重现性，是指利用相同的方法在各种正常实验条件下对同一样品进行分析所得结果的重现程度。所谓各种正常实验条件，包括不同的实验室、不同的分析人员、不同的仪器、不同批号的试剂、不同的测试耗用时间、不同的分析温度、不同的测定日期等等。分析方法重现性的测定是通过在不同实验室由不同的实验者（操作和环境条件虽有差别但仍在规定的分析参数内）对同一样品的分别测试而获得的。重现性即是指在不同实验室中使用此种分析方法的精密度。Method robustness是方法的耐用性，是评价方法保持不受参数微小变差影响的能力，并可作为正常使用的一个可靠性指标。-丁香园）已经发表了许多关于HPLC方法开发和验证的参考文献[14-18]。方法开发应考虑选择正相、反相或离子色谱柱。流动相的选择和操作条件应通过方法开发进行优化，如流速、柱温、pH缓冲液和离子配对剂。使用的探测器应具有足够的灵敏度和动态响应范围。当目标分析物对紫外（UV）检测器没有很好的反应时，可以使用替代检测器，如荧光检测器、电化学检测器、蒸发光散射检测器、电晕放电检测器、折射率检测器、纳米量分析物检测器或质谱仪。在可能的情况下，由于等度分离模式与梯度分离模式的操作简单性和鲁棒性，等度洗脱模式优于梯度洗脱模式。

样品制备看似简单但非常关键，通常是测试方法的第一步。应研究用于提取目标分析物的溶剂，以获得最佳性能。如果没有足够的提取，色谱程序有多好并不重要；该方法将无法提供可靠的结果。在方法开发过程中，应优化样品处理条件。除了用于充分提取目标分析物的有机溶剂剂量外，样品处理需要考虑的因素还应包括API和杂质（包括辅料）的溶解度，以避免在延长的样品分析和样品储存时间期间沉淀。应优化样品超声处理所花费的时间，使分析物完全从基质中提取出来，但不会因超声超声处理的能量输入而发生降解。

对于色谱纯度方法，获得所需的灵敏度和选择性通常是一个挑战。定量限应保证测试方法能够在所需的报告阈值浓度水平下定量成分。当产品剂量较低时，方法灵敏度将对方法开发变得更加关键和具有挑战性。激素口服固体制剂，如口服避孕药，是低剂量药物产品的一个例子。这些产品的剂量可以低至每片几微克，通常由配方中的两种活性成分组成。测试方法还应具有足够的特异性，特别是稳定性指示能力。应在热、酸、碱、氧化和光降解条件下进行强制降解研究，以验证测试方法能够可靠地量化降解产物。强制降解研究的典型实验条件如下：将溶液储存在紫外线室中，加入等体积的1M磷酸或HCl水溶液，加入0.5M氢氧化钠溶液，加入2%过氧化氢或水，加热至约80°C约24小时，以获得足够的降解量。除非采用最大降解条件，否则建议的降解水平约为10%至30%。

应根据活性物质的稳定性调整条件。应努力将活性降解量与形成的降解产物量相关联，尽管通过观察到的活性物质损失可能无法解释100%的降解产物。方法验证研究应进行质量平衡检查。当该方法应用于产品稳定性研究时，还应考虑使活性成分含量的降低与观察到的杂质量达到质量平衡。当产品含有多种活性物质并且这些活性物质的剂量在数量级上不同时，方法特异性变得更加具有挑战性。

在开发溶出方法时，应考虑用于试验的介质应满足体外试验的漏槽条件。对于水不溶性化合物，溶出介质可能含有表面活性剂或有机溶剂，但如果可能的话，应避免使用后者。药物释放方法的测定可以是色谱法，如HPLC，分光光度法，如UV，或其他合适的方法。由于溶出分析研究需要分析大量样品，因此需要缩短色谱程序的运行时间。如前所述，应首先考虑药典溶出法。由于溶出取决于配方，如果药品被证明与原研的生物等效，则可以在ANDA申请中提交替代溶出方法，随后提交给USP进行专著更新。

方法验证

方法验证是证明分析方法适合其预期用途的过程。验证过程建立了文件化的证据，提供了高度的保证，即测试方法将始终如一地提供准确的测试结果，根据其定义的规格和质量属性评估产品。

方法验证的目标

分析方法的验证被认为是一项重要任务，发生在方法开发之后和方法使用之前，并且需要支持产品注册申请，如向美国食品药品监督管理局提交的ANDA和NDA申请。

方法验证要求

药典分析程序

试验方法的验证通常取决于试验方法是药典方法还是非药典方法。药典方法的验证见USP<1225>。USP和NF中描述的分析方法的用户不需要验证这些方法的准确性和可靠性，而只需验证在实际使用条件下的适用性。官方专著中提供的方法已由提交专著的实验室验证，也可能已由美国药典指定的其他实验室验证。对于色谱纯度方法，还应证明在实际使用条件下的方法灵敏度和选择性。

对于API试验方法，可以很容易地采用汇编方法进行有限的适用性验证。对于成品制剂产品的测试方法，需要通过验证程序证明测试方法对特定配方的适用性。成品药药典检测方法的验证可能包括但不限于特异性、线性、准确性、精密度和溶液稳定性。然而，应该指出的是，药典方法不一定是稳定性指示。当药典方法用于此目的时，需要进行强制降解研究以证明方法的特异性。

应该记住，USP专论程序是监管程序。

监管分析程序是用于评估原料药或药品特定特征的分析程序。USP/NF中的分析程序是《食品、药品和化妆品法案》（简称“法案”）第501（b）条规定的合法认可的化学物品监管分析程序。为了确定是否符合该法案，使用了监管分析程序。

非药典试验

方法的验证应遵循USP、FDA和ICH指南。USP<1225>将分析方法分为四类。

•第一类：成品药品中原料药或活性成分（包括防腐剂）主要成分的定量分析方法属于这一类。

•第二类：用于测定散装原料药或成品药品中降解化合物中杂质的分析方法属于这一类。这些方法包括定量分析和极限测试。

•第三类：用于测定性能特征的分析方法，如快速药物溶出或药物释放曲线。

•第四类：用于识别目的的分析测试方法。

此外，还有一些测试被归类为特定测试，如粒度分析、液滴分布、喷雾模式、溶出（不包括测量）和旋光，以及差示扫描量热法、x射线衍射和拉曼光谱等方法。

表3.1显示了每类测试方法的推荐验证元素。

由于测试方法的验证是建立文件证据的问题，这些证据为测试方法对其预期用途的适用性提供了高度保证，因此文件过程通常包括验证方案、测试数据和验证报告。

注：见美国食品药品监督管理局分析程序和方法验证指南草案（2000年8月）。

–表示该特征未被正常评估，+表示该特征被正常评估。

^a在某些情况下可能不需要。

^b重现性被视为中等精度。

^c如果已经进行了重现性测试，则不需要中间精度。

^d分析程序缺乏特异性可以通过增加第二个分析程序来弥补。

^e释放测定缺乏特异性，可以通过杂质检测来弥补。

^f在某些情况下可能需要。

如果存在药典程序，则需要进行等效性研究，以证明非依从性程序与药典程序等效。方法等效研究在方法等效研究中进行了讨论。当发生法律纠纷时，将使用药典程序来判断产品质量和是否符合规定。

制定验证方案

方法验证方案的制定应基于产品规范和监管指南的要求，包括内部标准操作程序（SOP）。方案应包括待验证的目标方法、预先批准的验证要素和验收标准。它还应描述方案执行、实验设计、不符合验收标准时的计划或程序以及报告项目的要求。

典型的验证特征如下：

•准确度

•精密度（重复性和中间精密度）

•专属性

•检测限

•定量限

•线性

•范围

•耐用性

•溶液稳定性

•过滤器干扰Filter interference（如适用）

方法验证期间评估的系统适用性应在方法验证报告中总结，系统适用性的最终参数应纳入测试方法中。例如，验证数据表明，工作标准中分析物六次进样的相对标准偏差（RSD）接近但不超过2.0%，两个紧密洗脱标准之间的分辨率接近但不大于2.0，工作标准中分析物的拖尾因子不超过1.2，工作标准中分析物的理论板数约为10000。然后，可以将上述参数设置为系统适用性要求，因为验证结果表明，这些参数可以保证测试方法的分离质量和可重复性。

验收标准的建立基于测试方法的类别。表3.2列出了成品口服制剂I类方法的典型验证要素和验收标准。表3.3列出了II类方法（色谱纯度）的典型验证要素和验收标准。表3.4列出了III类试验方法的典型验证要素和验收标准。

IV类验证元素是特异性，鉴定测试程序可以是红外光谱法、薄层色谱法、湿化学法、紫外-可见分光光度法等。

该方案还可以定义处理一个或多个验证元素在方法验证过程中不符合验收标准的情况的程序。当这种情况发生时，研究负责人在执行方案的化学家的协助下可以评估情况，并在管理层的批准下确定：

•结果是否仍然可以被合理地接受

•是否可以对方法应用进行限制，以便将方法的失败排除在方法应用范围之外

•是否需要确认失败的结果并可能需要进行调查

•方法是否存在缺陷，需要修改然后重新验证

所有与验证方案的偏差必须由实验室管理层记录和授权，并由质量保证部门审查和批准。这些偏差在验证报告中进行了总结。

验证计划和方案执行

仪器选择

方法验证被视为一项cGMP活动，要求用于验证活动的仪器根据安装资格、操作资格和性能资格方案完全合格。

标准鉴定和处理

用于方法验证的标准必须经过鉴定。需要供应商的纯度因子分析证书来建立定量关系，如相对响应因子。如果方法验证可用，最好使用药典标准。标准资格报告是以常见技术文件格式提交的ANDA中基于问题的审查文件要求的一部分。

效率的实验序列优化

验证实验应设计为高效且优化资源利用。

资源和时间表

应合理规划验证所需的人员数量。参与方法验证的人员必须接受cGMP合规性和方法验证SOP的培训。方法验证的时间表应该是合理的，以便进行完整的文件记录、数据和笔记本的审查和签名，以及质量审查和批准过程。方法验证必须在方法申请API试验生物批或展示批放行( pilot bio-batch or exhibit batch release)之前完成。

验证报告

验证报告是执行验证方案期间获得的结果的总结。将结果与验收标准进行比较。验证报告必须讨论结果是否通过验收标准，并得出该方法是否适合其预期用途的结论。

验证报告还必须讨论并记录与方案的任何偏差，证明偏差的合理性，并分析偏差的影响。

在方法验证过程中，可能需要修改测试方法的一些参数（如系统适用性参数）或最终确定（如相对保留时间和相对响应因子）。这些建议应与方法变更的理由一起记录在方法验证报告中。

方法等效性研究

当同一测试存在内部方法和药典方法时，必须与药典专论测试方法进行比较，以证明内部方法与药典方法等效或更好。方法等效性的评估可以基于统计原理，如F检验和t检验或批准的验收标准。可以选择一批成品药品来比较内部测试方法和药典测试方法。对含有多种制剂的样品进行分析，并比较两种方法的结果。如果结果通过预先批准的验收标准或统计分析，则认为这两种测试方法是等效的。

方法转移

ANDA批准后，测试方法将应用于质量控制实验室进行的验证批次和常规产品测试。因此，测试方法必须转移到质量控制实验室。研发实验室和质量控制实验室的地理位置可能存在差异。仪器操作员的经验和测试方法的应用经验可能因实验室而异。

因此，必须将知识和经验传授给新的实验室。接收实验室必须证明其有能力执行测试方法。方法转移SOP或方案必须建立令人满意的方法转移要求。

方法转移的目的

方法转移是技术转移过程的一部分。方法转移可以提高发起和接收实验室对分析方法的理解。执行测试方法的接收实验室人员应接受测试方法培训。接收实验室必须符合cGMP。当接收实验室是合同实验室时，有必要由质量保证人员对实验室进行适当的审核。当进行方法转移（交叉）研究时，两个实验室的结果都可以作为“中等精度”数据。

方法转移文件

方法转移方案

为了确认接收实验室完全掌握了测试方法，必须记录转移过程。如果转移过程是由方法转移方案驱动的，则该方案应规定方法转移的方式、相关实验室的作用和责任，以及成功转移和报告项目的验收标准。

方法转移的一种方式是通过涉及发起实验室和接收实验室的交叉研究。在执行方法转移方案时，两个实验室可以测试同一批产品，并比较结果的接近程度。方法转移的第二种方式是由接收实验室进行小型方法验证（例如，再现方法的准确性、精密度和线性），这表明实验室可以完全再现测试方法的性能特征。

方法转移报告

在完成方法转移方案后，对测试结果进行总结，并与预先批准的验收标准进行比较，以确定接收实验室是否有资格执行测试方法。转移报告应注明转移是否成功。所有转移数据都必须记录和审查。任何与方案的偏差都必须记录并讨论。报告必须包括偏离方案的理由以及对测试方法的影响。

试验方法的额外验证和重新验证

当法规发生变化并且对方法性能特征的期望更高时，可能需要对试验方法进行额外的方法验证和重新确认。有时，选择替代原材料供应商，由于API的合成制造路线不同，预计会有不同的杂质分布。当旧的分析技术被新技术取代时，将需要再次进行方法验证。最后一种可能性是，由于发现的缺陷，经过验证的程序需要修改，修改后的方法必须重新验证，正确记录，并最终作为ANDA申请的补充修正案提交。

总结与结论

建立准确可靠的分析方法是药学开发的重要内容。良好的分析方法支持从配方开发和稳定性研究的数据中做出正确的决策。所有分析方法在用于生成支持监管决策的数据之前都必须经过验证。

如果对API和药物产品的可用信息（包括相关信息）进行彻底的文献检索，分析开发可以有效地进行。一个好的信息来源是API制造商愿意与客户分享的DMF部分。当无法获得药典方法时，最好与API制造商的实验室人员密切合作，开发API方法，并识别API中的未知杂质。

分析开发和验证必须遵循与开发药品的其他活动相关的时间表。通常需要分析方法来支持其他工厂活动，如清洁验证或包装开发。在投入时间和精力验证方法之前，应评估分析方法的稳健性和可靠性。

对于方法应用过程中遇到的特殊情况，仍然可以更新经过验证的方法。此类更新可能涉及也可能不涉及方法验证的附录或补充。这通常是测试方法应用生命周期的一部分。

验证报告对于记录测试方法的能力是必要的。所有支持验证的数据都必须明确标识和审核。这些数据将由批准药品批准的监管机构在批准前检查中进行审查。

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