肺话60.MET扩增突变的一些知识

1.MET是一种原癌基因，也是多种癌症的驱动基因之一，一般不与EGFR、KRAS、ALK等肺癌其他突变共存。MET基因的突变类型有3种，分别是MET第14外显子跳跃突变(1%-3%)、MET原发扩增(1-5%)以及罕见的MET融合突变(<1%)。

MET突变类型

1)MET第14外显子跳跃突变，是指MET基因表达过程中，表达的蛋白质中缺少14外显子的氨基酸序列。当发生MET 第14外显子跳跃突变时，引起MET蛋白质降解降低，使MET处于持续激活状态，必须针对突变治疗才能改善生存。MET第14跳跃突变发生在肺腺癌中发生率为3%，国内肺腺癌发生率为0.9%，在肺肉瘤样癌中的发生率可高达22%。另外，MET第14外显子跳跃突变一般不与EGFR、KRAS、ALK等肺癌其他敏感突变共存，提示MET第14外显子跳跃突变是MET是一种原癌基因，也是多种癌症的驱动基因之一。

2)MET扩增，分为原发性扩增和继发性扩增

a、MET原发扩增在肺腺癌中发生率约为1%-5%。MET扩增低水平时携带其他驱动基因异常比例约为50%，但高水平扩增时未发现伴有其他驱动基因异常。同时MET扩增低水平对靶向药的有效率0，met扩增高水平时对靶向药的有效率在67%（结果准确性有待考证）。

b、继发性MET扩增是EGFR突变患者经过长时间EGFR-TKI抑制剂治疗之后所出现的一种耐药形式。在第一、二、三代EGFR-TKI应用平均九个月之后，20%的患者会出现c-MET扩增。因为MET基因扩增导致的MET基因拷贝数增加则会引起EGFR-TKI的耐药。所以，MET扩增是导致NSCLC(非小细胞肺癌)患者EGFR-TKI耐药的重要因素!

3)MET基因也有与其他基因发生融合，有文献显示：在肺癌中，KIF5B基因的1-24外显子和MET基因的15-21外显子发生融合，并且对MET抑制剂有效果。

2.MET异常的主要形式包括：MET 14外显子跳跃突变、MET扩增、MET蛋白过表达、MET激酶域突变和MET融合等。其中，MET基因扩增既可作为原发驱动基因，也可作为继发/共同驱动基因，是非小细胞肺癌常见的基因突变。

据统计，MET扩增作为原发驱动基因，在初治患者中的发生率为1%-5%[1]。作为继发驱动基因，在一/二代EGFR-TKI耐药后的发生率为4%-22%[2]，在三代EGFR-TKI耐药后的发生率为15%-30%[3]。作为共同驱动基因，在EGFR阳性初治患者中的发生率为2%-10%[4]。

对于继发驱动基因或共同驱动基因的MET扩增肺癌患者，可以通过EGFR-TKI治疗获得更好的预后效果。但是，对于无共同驱动基因的原发MET扩增患者，目前治疗方法不多。

2019年发表的一项研究评估了采用克唑替尼治疗MET突变阳性和ROS1突变阳性非小细胞肺癌患者的效果。研究结果显示，采用治疗MET突变阳性肺癌患者的客观缓解率（ORR）为16%，中位PFS为3.2个月，中位总生存期（OS）为7.7个月[5]。

此外，已获批用于MET 14外显子跳跃突变（METex14）的MET抑制剂在MET扩增肺癌患者的治疗方面也具有一定的效果。2022年第 1 版非小细胞肺癌（NSCLC）指南已推荐 Capmatinib 和 Tepotinib 用于高水平 MET 扩增的肺癌患者[6]。

Capmatinib  2020年发表的一项研究评估了Capmatinib(卡马替尼)治疗MET基因第14号外显子跳跃突变(METex14)或MET扩增非小细胞肺癌患者的效果。研究结果显示，Capmatinib单药治疗原发MET扩增肺癌，MET扩增程度越高，肿瘤应答率越高。在高水平MET扩增（基因拷贝数≥10）的肺癌患者中，未接受治疗的患者客观缓解率为40%；已经接受过治疗的患者客观缓解率为29%[7]。2020年5月，美国FDA批准MET抑制剂Capmatinib(卡马替尼)用于治疗携带MET基因第14号外显子跳跃突变(METex14)的晚期非小细胞肺癌成人患者。

Tepotinib VISION 研究中，Tepotinib 的有效率为 41.7%，中位无进展生存期4.2 个月。2021年2月，FDA批准了一款治疗携带MET外显子14跳跃突变的转移性非小细胞肺癌成人患者的药物——Tepmetko（tepotinib），Tepmetko是全球首个被批准用于治疗携带MET基因改变的晚期非小细胞肺癌患者的口服MET抑制剂。

参考来源：

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[2] Recondo G, et al. Cancer Discov. 2020; 10(7): 922-934.

[3] Ramalingam SS, et al. 2018 ESMO. Abstract LBA50.

[4] Li XM, et al. Clin Lung Cancer.2020; S1525-7340(20)30334-X.

[5]Moro-Sibilot D, Cozic N, Pérol M, Mazières J, Otto J, Souquet PJ, Bahleda R, Wislez M, Zalcman G, Guibert SD, Barlési F, Mennecier B, Monnet I, Sabatier R, Bota S, Dubos C, Verriele V, Haddad V, Ferretti G, Cortot A, De Fraipont F, Jimenez M, Hoog-Labouret N, Vassal G. Crizotinib in c-MET- or ROS1-positive NSCLC: results of the AcSé phase II trial. Ann Oncol. 2019 Dec 1;30(12):1985-1991. doi: 10.1093/annonc/mdz407. PMID: 31584608.

[6]2022.《NCCN肿瘤学临床实践指南：非小细胞肺癌》

[7]Wolf J, Seto T, Han JY, Reguart N, Garon EB, Groen HJM, Tan DSW, Hida T, de Jonge M, Orlov SV, Smit EF, Souquet PJ, Vansteenkiste J, Hochmair M, Felip E, Nishio M, Thomas M, Ohashi K, Toyozawa R, Overbeck TR, de Marinis F, Kim TM, Laack E, Robeva A, Le Mouhaer S, Waldron-Lynch M, Sankaran B, Balbin OA, Cui X, Giovannini M, Akimov M, Heist RS; GEOMETRY mono-1 Investigators. Capmatinib in MET Exon 14-Mutated or MET-Amplified Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2020 Sep 3;383(10):944-957. doi: 10.1056/NEJMoa2002787. PMID: 32877583.

[8] DOI: 10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.9020 Journal of Clinical Oncology 39, no. 15_suppl (May 20, 2021) 9020-9020.

[9]FDA Approves TEPMETKO® as the First and Only Once-daily Oral MET Inhibitor for Patients with Metastatic NSCLC with METex14 Skipping Alterations

https://www.prnewswire.com/news-releases/fda-approves-tepmetko-as-the-first-and-only-once-daily-oral-met-inhibitor-for-patients-with-metastatic-nsclc-with-metex14-skipping-alterations-301221542.html

3.继发和原发MET扩增治疗进展

MET异常可能导致MET通路的异常激活，从而引起肿瘤的发生发展。MET异常的主要形式包括：MET 14外显子跳跃突变、MET扩增、MET蛋白过表达、MET激酶域突变和MET融合等。随着精准医学的发展，肺癌MET靶向治疗迎来了许多新进展。对于MET 14外显子跳突的患者，选择性MET-TKI已成为标准治疗。

MET扩增的形式

MET扩增既可以作为原发驱动基因，也可以作为继发/共同驱动基因。MET扩增作为原发驱动基因，在初治患者中的发生率为1%-5%[1]；作为继发驱动基因，在一/二代EGFR-TKI耐药后的发生率为4%-22%[2,3]，在三代EGFR-TKI耐药后的发生率为15%-30%[4,5]；作为共同驱动基因，在EGFR阳性初治患者中的发生率为2%-10%[6,7]。此外，二/三代ALK-TKI及其他TKI（如RET-TKI）也有报道继发MET扩增[8]。

关于MET扩增，不同研究定义的阈值略有差异，有文献报道MET/CEP7＜1.8为阴性；1.8-2.2为低表达；2.2-5.0为中表达；≥5.0为高表达。一般而言，MET扩增程度越高，合并其他突变比例越低，驱动性越高。

目前，美国国家综合癌症网络（NCCN）/中国临床肿瘤学会（CSCO）指南均已将MET扩增列入常规检测推荐中 [9,10] 。

继发MET扩增

继发MET扩增是EGFR-TKI耐药的重要机制之一。研究显示，对于继发MET扩增的NSCLC患者，化疗的效果并不理想，一/二代EGFR-TKI治疗后T790M-/MET扩增患者化疗的中位无进展生存期（PFS）仅4.2个月[11]。免疫单药治疗的效果同样不佳，免疫单药治疗EGFR-TKI耐药后MET扩增患者的中位PFS仅1-2个月[12]。因此，如何克服耐药已成为当下的学术热点。

研究发现，EGFR和MET通路的双靶抑制可能带来协同治疗获益，为临床治疗提供了新思路，并在多项研究中显示出了良好的抗肿瘤活性。TATTON研究[13]探索了赛沃替尼联合奥希替尼双靶治疗MET扩增的EGFR-TKI耐药NSCLC患者的疗效和安全性。结果显示，奥希替尼联合赛沃替尼治疗一/二代EGFR-TKI耐药后MET扩增患者，无论T790M是否阳性，都展示了良好且持久的抗肿瘤活性，中位PFS达9.0-11.1个月，客观缓解率（ORR）达62%-67%；对于奥希替尼后线耐药难治的患者，赛沃替尼+奥希替尼治疗仍可带来33%的ORR以及5.5个月的中位PFS。此外，ORCHARD研究[14]结果显示，赛沃替尼联合奥希替尼用于奥希替尼一线治疗耐药后病情进展且存在MET扩增患者的ORR可达41%[均确认部分缓解（PR）]，目前所有确认PR的患者仍在治疗中。

CHRYSALIS研究[15]探索了Amivantamab联合lazertinib治疗奥希替尼耐药的NSCLC的疗效与安全性，结果发现，45例患者接受Amivantamab联合lazertinib治疗的ORR为36%，中位缓解持续时间（DoR）为9.6个月，临床获益率（CBR）为64%，中位PFS为4.9个月，而且安全性可控。此外，Capmatinib联合吉非替尼、Tepotinib联合吉非替尼治疗EGFR-TKI耐药伴MET扩增也显示出良好的疗效[16,17]。

目前，多项探索EGFR-TKI耐药伴MET扩增NSCLC治疗方案的研究正在进行中，让我们拭目以待。

原发MET扩增

对于无共同驱动基因的原发MET扩增患者，目前的治疗方法有限，仍需更多探索。AcSé Trial研究中，克唑替尼单药治疗原发MET扩增（GCN≥6）NSCLC的数据显示，患者2周期用药后的ORR为16%，中位PFS为3.2个月，中位OS为7.7个月[18]。GEOMETRY mono-1研究MET扩增队列数据显示，Capmatinib单药治疗原发MET 扩增NSCLC，MET扩增程度越高，肿瘤应答率越高，但遗憾的是，应答率的提高未转化为显著的PFS获益。在GCN≥10的队列初治患者中，ORR为40%，而中位PFS仅4.2个月[19]。由此可见，原发MET扩增NSCLC仍需探索更好的治疗方案。

EGFR突变NSCLC原发合并其他基因突变的发生比例较高，对EGFR突变NSCLC进一步精准细分有助于指导患者的后续治疗选择。多项研究显示，EGFR突变患者合并原发MET扩增的发生率为2%-10%，而EGFR阳性合并原发MET扩增与一线EGFR-TKI治疗预后不良显著相关。对于初治EGFR突变合并原发MET扩增/过表达NSCLC，EGFR-TKI单药一线治疗未能满足患者的治疗需求，临床上仍需要更好的治疗方案。已有个案报道、小样本量研究和回顾性分析发现，MET抑制剂联合EGFR-TKI用于初治EGFR突变合并原发MET扩增/过表达的NSCLC具有更好的生存获益趋势，但仍需前瞻性研究证实。

小结

“精准治疗，检测先行”，目前MET扩增检测已获得国内外指南的一致推荐。2022年V1版NCCN非小细胞肺癌（NSCLC）指南推荐，MET 14外显子跳跃突变作为常规检测（无论非鳞癌或鳞癌患者）；对于EGFR-TKI耐药患者，如果没有检测到T790M，应该进行其他耐药机制如MET扩增的检测[9]。2021版CSCO指南推荐，MET扩增和MET14外显子跳跃突变应该作为常规检测[肿瘤组织检测优先，若组织标本不可及，可考虑循环游离（cf）/循环肿瘤（ct）DNA检测][10]。

荧光原位杂交（FISH）是当前检测MET扩增的标准方法，可以检测出局部扩增和多体。二代测序（NGS）也可用于MET扩增的检测，但可能遗漏MET多体，而且NGS检测结果与FISH检测的对应性也不理想，可能出现检测结果不一致的情况。我国《非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南（2021版）》指出，如有充足的肿瘤组织标本，可以考虑优先选择NGS检测MET扩增；对于检测结果不能确定、有扩增信号但不典型或者位于临界值的患者，应建议使用FISH进行复测；对于特殊患者人群，如EGFR-TKI耐药后发生T790M突变，及其他耐药机制阴性人群，或者组织标本肿瘤细胞含量较低时，考虑到NGS检测CNG可能存在的漏检风险，提示MET扩增阴性时仍可考虑FISH复测 [20] 。

随着MET靶向治疗药物在我国获批，临床工作者也应加强对MET扩增检测的重视，让更多的患者有机会得到精准治疗，获得更长的生存时间。

参考文献：

[1]Guo R, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2020;17(9):569-587.

[2]Recondo G, et al. Cancer Discov. 2020;10(7):922-934.

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[6]Lai GGY, et al. J Clin Oncol. 2019;37(11) 876-884.

[7]Li XM, et al. Clin Lung Cancer. 2020;S1525-7304(20)30334-X.

[8]Dagogo-Jack I, et al. Clin Cancer Res. 2020;26(11):2535-2545.

[9]NCCN Guidelines Version 1.2022, Non-Small Cell Lung Cancer.

[10]中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南2021版.

[11]Wu YL, et al. Lancet Respir Med. 2020 Nov;8(11):1132-1143.

[12]K.Haratani, et al. Ann Oncol. 2017 Jul 1;28(7):1532-1539.

[13] Sequist LV, et al. Lancet Oncol. 2020;21(3):373-386.

[14]Helena Yu, et al. 2021 ESMO. Abstract:1239P

[15]Bauml J, et al. 2021 ASCO. Abstract 9006.

[16]Wu YL, et al. J Clin Oncol. 2018;36(31):3101-3109.

[17]Wu YL, et al. Lancet Respir Med. 2020;8(11):1132-1143.

[18]Moro-Sibilot D, et al. Ann Oncol. 2019;30(12):1985-1991.

[19]Wolf J, et al. N Engl J Med. 2020;383(10):944-957.