CA（IF 503.1）专栏·Bi-Weekly | 多癌种检测筛查：提供了使用无创筛查测试来降低癌症

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原文标题：Cancer screening with multicancer detection tests: A translational science review

多癌种检测（MCD）测试适用于易于获取的单一生物样本（如血液）同时筛查多种癌症。MCD测试可用于改进癌症早期筛查，包括目前缺乏有效筛查方法的癌症。然而，这些测试具有未知性和无法量化的利与弊。MCD测试与传统癌症筛查测试的不同之处在于，检测结果呈阳性的器官是未知的，并且可能需要更广泛的诊断检查来确认潜在癌症的位置和类型。

两项涉及超过1.6万人的前瞻性研究显示，MCD测试能够筛查某些目前筛查测试方法无法有效筛查的癌症，包括胰腺、卵巢、肝脏、子宫、小肠、口咽、骨、甲状腺和血液系统的早期恶性肿瘤。报告结果表明MCD测试的灵敏度在27%至95%之间，但因器官而异，且对于早期癌症较低，早期癌症的治疗毒性最低，治愈可能性最高。如果MCD测试不准确，阴性结果不但会给患者带来虚假安慰，而且可能会降低患者对筛查的依从性，从而面临错失已被证实的公共卫生益处风险。因此，我们需要进行前瞻性临床试验来解决以下问题：MCD测试在对无症状个体进行多种癌症检测准确性的不确定性；MCD测试是否可以足够早地发现癌症并进行有效治疗进而降低死亡率；MCD测试可能导致癌症过度诊断和治疗；MCD测试是否对所有人群同样有效，以及能否对测试结果呈阳性的患者给出相应诊断评估和随访建议。

在美国，每年大约有190万人被诊断出癌症，60万人死于癌症。早期确诊癌症可能会降低癌症相关的发病率和死亡率，并且也是实现拜登总统“抗癌登月计划”目标的重要组成部分，该目标是在未来25年内将癌症死亡率降低至少50%。癌症研究方面的公共部门和私人资助共同促进开发出新一代癌症筛查测试方法，即多癌种检测（MCD）测试，这种方法可在易于获取的体液中测量生物分子分析物（如DNA、RNA和/或蛋白质），从而检测出无症状个体可能患有的癌症。MCD测试可以对那些目前缺乏有效早期癌症检测方法的器官进行癌症早期筛查，而死于这些癌症的人数约占癌症死亡总人数的65%。目前，还没有一种MCD测试获得美国食品药品监督管理局（FDA）的上市许可。虽然有些健康计划可以提供MCD测试作为其筛查项目的一部分，然而，最近一项对19家主要私人资助的筛查项目并未包含MCD测试。

癌症筛查测试对降低癌症发病率和死亡率的有效性与以下因素相关：测试性能指标，例如灵敏度（在癌症患者中准确检测出癌症信号）和特异性（仅在癌症患者中准确发现癌症信号）；测试的可接受性和负担能力；MCD筛查结果呈阳性后诊断检查的潜在负担和费用；以及能够改善患者预后（包括存活率）的有效癌症治疗。到目前为止，推荐用于广泛人群筛查（乳腺癌、宫颈癌、结肠癌和肺癌）的癌症检测测试已证明可降低癌症特异性死亡率。然而，目前缺乏可以证明MCD测试的益处数据（例如，降低癌症发病率或死亡率）或危害（例如，不必要的诊断检查程序和辐射暴露、过度诊断、虚假安慰、焦虑以及健康状况恶化差异）。本综述总结了MCD测试和早期研发中的大规模随机对照试验（RCT），旨在填补其临床应用的证据空白）。

MCD测试一种引人关注的癌症筛查新模式，它可使用易获取的单一生物样本，同时筛查一种以上的癌症，包括目前无法筛查的致命癌症。平均风险的无症状人群（其中患个体癌症比率相对较低）在进行基于单一器官的癌症筛查时，为检测一种侵润性癌症需要进行大量筛查。因此，在这种情况下，需要较高的测试灵敏度才能达到临床可接受的阳性预测值（PPV）（即测试结果异常的患者实际患有该疾病的概率）。虽然单器官测试和MCD测试的诊断性均受其PPV影响，但MCD测试的PPV强烈依赖于特异性，而非灵敏度。这是因为许多低患病率癌症被汇集到了单次MCD筛查中， 因此，MCD测试可以显著减少所需的筛查次数。同时，由于MCD测试有可能同时筛查出相对罕见癌症，因此对于多器官特异性筛查测试来说，MCD测试是一种潜在改进。此外，由于易于收集样本，因此MCD测试也可以提高筛查的依从性。

MCD测试并非简单的血液测试，而是一种评估癌症存在可能性的筛查测试，但无明确诊断。当结果提示患癌可能性增加时，就需要进一步诊断性检查，而在此过程中，对多个健康器官的侵入性诊断操作会构成潜在危害。评估这项新技术具有挑战性，由于目前存在许多未知区域，因此评估这些测试的框架相对较新或仍在开发中。

联邦监管标准

我们可以在大众媒体和医学媒体上看到这些趋势，而这些趋势也提醒我们必须对MCD测试的风险与益处加以量化。关于体外诊断测试的联邦法规不要求证明临床效用，例如通过进行MCD测试可降低发病率或癌症相关死亡率。表1 介绍了联邦监管标准。根据联邦法规，可将MCD测试作为实验室自建检测（LDT）引入临床护理，而无需经过美国食品药品监督管理局的审核。

注：改编自皮尤慈善信托基金会2021文章中的图1。实验室自设检测是指在单个临床实验室内设计、制备和使用的检测，主要受CLIA的监管，CLIA关注实验室操作，并要求实验室评估新型测试的分析性能（FDA 2024，20 Graden 2021 21）。

缩略词：CLIA：1988年《临床实验室改进法案修正案》；FDA：美国食品药品监督管理局。

生物学分析

检测并测量循环肿瘤DNA（ctDNA）（液体活检）和其他分析物中癌症相关变化的技术为MCD测定的发展提供了支持（表2）。

注：本表总结了MCD测试开发中所包含的技术和癌症相关特征的信息。分析物来自以下血液成分：血浆（无细胞DNA、循环肿瘤DNA、细胞游离RNA、蛋白质、代谢物、聚糖、细胞外囊泡）、血清（蛋白质、细胞外囊泡）、血小板（肿瘤教育的血小板）、红细胞（肿瘤干细胞）以及外周血单核细胞（循环肿瘤细胞）。

缩略词：GAGome：基于细胞的糖胺聚糖显示资源库；miRNA：微RNA；mRNA：信使RNA。

a检测多种癌症的主要研究文章。 

b检测单一癌症的主要研究文章。

c综述文章。

MCD测试技术和算法

MCD测试非常复杂，这种方法通过使用先进的统计算法（包括基于人工智能/机器学习的建模）来测量多种分子分析物，并确定阳性和阴性测试结果的阈值。可根据分析物的浓度和组合，对这些多组分测量值进行多维分析来设定癌症阳性结果的阈值。诊断结果（如患癌或非癌）可应用于用于训练和验证MCD测定的临床样本。人工智能和机器学习也可用于生成前身细胞（tissue-of-origin）预测。

测试开发人员将不断改进测试的生物和算法部分。为了对MCD检测临床应用的准备情况进行分类，我们根据美国国家癌症研究所（NCI）“早期检测研究网络（EDRN）”开发的五阶段癌症生物标志物框架，将公开报道的MCD测定映射到了其发展阶段（图1）

图1 MCD测定方法从实验室到临床实践的转化：发展阶段和各个阶段MCD检测的实例。这种对发展阶段的评估仅限于可公开获得的信息。某些研究可能没有在本综述进行介绍。临床前探索阶段是测定发展的一个活跃领域，我们在此不打算全面介绍这项研究。在2023年4月24日对信息进行了最后一次审查。MCD表示多癌种检测。

表3 多癌种检测方法所针对的癌症及其早期检测研究网络的各个发展阶段。

临床实践转化

MCD测试可使用单一生物样本来筛查多种癌症，包括那些指南没有推荐筛查方法的癌症，从而潜在推动了癌症筛查的发展。然而，在临床实践中采用MCD测试之前，临床医生、医疗保健系统以及患者需要能够证明这些测试可为人类健康带来益处的证据。到目前为止，还尚未发布关于MCD使用的临床实践指南，且美国食品药品监督管理局也尚未批准任何MCD测试上市，同时健康计划的覆盖范围也非常有限。尽管如此，临床医生和患者现在需要就是否使用MCD测试做出决定。

临床医生和广大公众应认识到使用MCD检测进行癌症筛查的复杂性和不确定性（表4），并应仔细评估关于使用这类测试进行早期筛查可降低发病率和死亡率的说法。与此同时，临床医生可通过招募患者参与研究来帮助解决基于MCD的癌症筛查的不确定性，并建议在研究环境之外谨慎使用MCD测试。那些考虑接受MCD测试的临床医生和患者至少应通过共同决策过程来讨论其潜在的益处、危害以及不确定性。然而，需要更多的证据来为这些讨论提供信息，并确定在常规临床护理中实施MCD检测的最有效策略。

表4 利用多癌种检测测试进行癌症筛查所面临的机遇、证据空白及风险。

● 多癌种检测（MCD）测试提供了使用单一无创血液测试来筛查多种癌症的可能性，包括那些指南没有推荐筛查测试方法的癌症（如胰腺癌）。

● 目前，没有足够的证据能够证明MCD检测作为一种癌症筛查工具可以降低死亡率。。

● MCD检测带来了一些风险，包括对测试结果呈阳性的患者的多个器官进行多种诊断操作所产生的伤害，以及过度诊断和过度治疗带来的潜在伤害。

● MCD筛查有可能降低患者对推荐的标准治疗筛查的依从性。

● 评估阳性MCD筛查结果和在常规临床护理中实施MCD检测的最有效策略仍然未知。

● 基于MCD的癌症筛查对医疗保健差异的影响尚不清楚。

● 没有临床试验证据支持在临床护理中进行MCD筛查。

未来方向

“先锋研究”和未来的随机对照试验将严格评估MCD技术作为癌症筛查工具的临床效用。通过这些研究和其他研究，以及那些利用真实世界数据的研究，医学界可以确定各种MCD测试是否适合实施，并从中获得如何进行诊断检查的指导。如果基于MCD的筛查方法能够比目前可能的方法在更早阶段准确识别患者，那么可能需要新的治疗方法或对现有方法的改进来降低死亡率。在无症状的患者中用MCD测试检测肿瘤成分可能具有预后意义，并可能影响癌症分期，正如对癌症确诊患者进行液体活检所建议的那样。新发原发性恶性肿瘤的高风险人群，如那些患有遗传性癌症综合征或有癌症病史的人，有可能从MCD筛查中获益最多。随着人们不断开发出行之有效的个体化癌症风险评估新方法，在最佳时间点为每个人匹配最佳测试，并根据其风险状况进行调整，将有助于优化这项技术的使用。

局限性

本综述存在四个局限性。首先，未对MCD技术需要进行基于证据的审核。其次，可能没有考虑到某些研究。第三，将MCD测定分配到某个发展阶段（图1和表3）是基于美国国家癌症研究所专家的知识，但测试开发人员对于阶段的确定可能存在异议。第四，由于篇幅所限，并未介绍MCD技术的所有潜在益处和风险。

结语

MCD测试提供了使用无创筛查测试来降低癌症相关发病率和死亡率的可能性。在全人群范围内实施MCD测试之前，需要来自前瞻性临床试验的证据来证明：MCD测试对于不同人群均能在早期有效检测出癌症；针对阳性结果和阴性检查可以做出相应诊断评估；以及过度诊断、过度治疗和不坚持推荐筛查的潜在危害。美国国家癌症研究所正在资助一个新的研究网络，并将持续支持研究，以填补众多证据空白，同时加快这一重要领域的知识发展。