ADC 单药辅助治疗 Ⅰ 期乳腺癌，随访超 5 年，复发率仅0.7%

Ⅰ 期 HER2 阳性乳腺癌患者的复发率为 5%-30%，复发患者需接受辅助系统性治疗^[1]。

既往，APT 试验结果显示，对于体积较小（≤ 3 cm）、淋巴结阴性的 HER2 阳性乳腺癌患者，紫杉类 12 周联合曲妥珠单抗 1 年（wTH 方案）辅助治疗可使患者的 10 年无侵袭性疾病生存率（iDFS）达到 91.3%^[2]。基于该研究结果，《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌指南》指出，对于 T1N0，HER2 阳性的低危患者，可考虑选择多西他赛 + 环磷酰胺 + 曲妥珠单抗（TC+H）或 wTH 方案^[3]，包括美国国家综合癌症网络（NCCN）指南^[4]在内的多个国际指南也将该方案纳入推荐内容。

wTH 方案的毒性小于曲妥珠单抗联合多化疗方案，但仍与部分影响患者生活质量的不良事件相关，包括衰弱、中性粒细胞减少、周围神经病变和脱发。因此，早期 HER2 阳性乳腺癌患者辅助治疗策略的优化仍是当前值得关注的探索领域^[5]。

恩美曲妥珠单抗（T-DM1）于 2019 年 5 月 3 日获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于既往接受以紫杉类 + 曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后仍存在残留浸润性病灶（residual invasive disease）的早期 HER2 阳性乳腺癌患者^[6]。2020 年 1 月 21 日，恩美曲妥珠单抗以同一适应症在中国获批上市，成为中国首款获批的抗体偶联药物（ADC）^[7]。

2021 年 6 月 23 日，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准恩美曲妥珠单抗单药治疗既往紫杉类 + 曲妥珠单抗治疗的 HER2 阳性、不可切除局部晚期或转移性乳腺癌患者，且患者应满足以下任一条件：既往接受过针对局部晚期或转移性乳腺癌的治疗，或在辅助治疗期间或完成辅助治疗后 6 个月内出现疾病复发^[8]。  

研究显示，与 wTH 方案相比，恩美曲妥珠单抗治疗既往接受过新辅助治疗后转移性乳腺癌患者的疗效相似，且毒性较低^[5]。

来自美国转化性乳腺癌研究联盟（Translational Breast Cancer Research Consortium，TBCRC）的成员主导了一项随机 Ⅱ 期 ATEMPT 试验，该研究旨在评估 I 期 HER2 阳性乳腺癌患者接受恩美曲妥珠单抗 1 年辅助治疗对比 wTH 方案的疗效、临床相关毒性（CRT）^[9]。

ATEMPT 是一项由研究者发起的多中心、随机 II 期试验。该研究入组了 TNM 分期系统病理学 Ⅰ 期、HER2 阳性、淋巴结阳性（N0）或 ≤ 1 个微转移淋巴结（N1mi）的侵袭性乳腺癌患者，年龄 ≥ 18 岁，东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOG PS）≤ 1，最近一次乳腺手术完成 90 天内，且无浸润性乳腺癌病史^[9]。

患者在手术后按 3:1 的比例随机分配至接受恩美曲妥珠单抗（3.6 mg/kg，每 21 天一次，共 17 个周期）或 wTH 治疗（每周一次紫杉类药物 80 mg/m²联合每周一次曲妥珠单抗，负荷剂量为 4 mg/kg，随后 2 mg/kg，共 12 周，随后 6 mg/kg 曲妥珠单抗，每 21 天一次，共 13 个周期）。辅助放射治疗和内分泌治疗可在 12 周的恩美曲妥珠单抗治疗后或紫杉类治疗结束后开始。         

图 1.ATEMPT 研究设计（来自参考文献^[9]）

本研究的主要终点为比较恩美曲妥珠单抗组和 wTH 治疗组患者的 CRT 发生率，以及恩美曲妥珠单抗组患者的无侵袭性疾病生存（iDFS）。次要终点包括无复发间隔（RFI）。

其中，iDFS 定义为侵袭性局部或区域复发、对侧侵袭性乳腺癌、远处复发或因任何原因死亡。RFI 定义为侵袭性局部或区域复发、远处复发和任何因乳腺癌导致的死亡^[9]。

2021 年 6 月 2 日，该研究的初步分析结果公布^[9]。

图 2.ATEMPT 研究入组患者基线特征（来自参考文献^[9]）

研究共入组 497 例患者，其中，恩美曲妥珠单抗组为 383 例患者，wTH 组为 114 例患者。恩美曲妥珠单抗组和 wTH 组各有 46%和 47%的患者经历了 CRT（P=0.83）。恩美曲妥珠单抗组患者的 3 年 iDFS 率为 97.8%（95% CI：96.3%-99.3%），超过了预设的 3 年 iDFS 率 95%，（P＜0.0001，拒绝零假设，即具有显著改善）；恩美曲妥珠单抗组患者的 3 年 RFI 率为 99.2%（95% CI：98.2%-100%）。与 wTH 组患者相比，恩美曲妥珠单抗组患者神经病变和脱发的发生率更低。因此，研究者得出结论，与 wTH 方案相比，Ⅰ 期 HER2 阳性乳腺癌患者接受恩美曲妥珠单抗辅助治疗 1 年可显著改善 3 年 iDFS 率，然而，临床相关毒性发生率并无差异。  

图 3.恩美曲妥珠单抗组患者的生存结局：A.所有患者的 3 年 iDFS；B.所有患者的 3 年 RFI；C.肿瘤 ＜1 cm vs.≥ 1 cm患者的 iDFS；D.HR 阳性 vs.HR 阴性肿瘤患者的 iDFS（来自参考文献^[9]）  

2024 年 6 月 27 日，该研究公布了最终预设分析结果^[5]。

本次结果显示，中位随访时间为 5.8 年，恩美曲妥珠单抗组共观察到 11 例 iDFS 事件，5 年 iDFS 率为 97.0%（95% CI：95.2%-98.7%），5 年 FRI 率为 98.3%（95% CI：97.0%-99.7%），5 年 OS 率为 97.8%（95% CI：96.3%-99.3%）；5 年乳腺癌特异性生存（BCSS）率为 99.4%（95% CI：98.6%-100%）。

图 4.恩美曲妥珠单抗组患者的生存结局

A.iDFS；B.RFI；C.OS；D.BCSS（来自参考文献^[5]）

亚组分析显示，无论肿瘤大小、激素受体状态、集中确定的 HER2 免疫组织化学评分以及接受恩美曲妥珠单抗的时间长短如何，恩美曲妥珠单抗组均观察到了相似的疗效。

图 5.恩美曲妥珠单抗组患者的生存结局亚组分析：A.基于肿瘤大小的 iDFS；B.基于激素受体状态的 iDFS；  C.基于 HER2 IHC 评分的 iDFS；D.基于 HER2 IHC 评分的 RFI；E.基于治疗时间（超过 vs.少于 26 周）的 iDFS；F.基于治疗时间（超过 vs.少于 26 周）的 RFI（来自参考文献^[5]）

尽管 wTH 组的 5 年 iDFS 不属于主要终点之一，但本次分析显示，该数据为 91.1%。

HER2DX 是由西班牙学者 Aleix Prat 等^[10]开发的一种将临床数据与基因组数据进行整合的风险评分模型。研究者在本次分析中利用 HER2DX 对于入组患者进行评估，在可使用 HER2DX 检测的患者（n = 187）中，5 年临床结局因 HER2DX 风险评分不同而存在显著差异。HER2DX 低风险患者的 RFI（98.1% vs. 81.8%，HR=0.10，P =0.01）和 iDFS（96.3% vs. 81.8%，HR=0.20，P =0.047）优于高风险患者。

总而言之，该研究得出结论，对于 I 期 HER2 阳性乳腺癌患者，恩美曲妥珠单抗 1 年辅助治疗可带来出色的长期疗效，随访超 5 年，在 383 例患者中仅观察到 3 例患者出现远处复发；且 HER2DX 风险评分高表明患者的复发风险较高^[5]。

参考资料

[1]High Risk of Recurrence for Patients With Breast Cancer Who Have Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Positive, Node-Negative Tumors 1 cm or Smaller | Journal of Clinical Oncology. https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2009.23.2025.

[2]Tolaney, S. M. et al. Adjuvant paclitaxel and trastuzumab for node-negative, HER2-positive breast cancer: final 10-year analysis of the open-label, single-arm, phase 2 APT trial. The Lancet Oncology24, 273–285 (2023).  

[3]邝美琼, 刘真 & 江泽飞. 乳腺癌精确分层治疗新理念：2024年CSCO《乳腺癌诊疗指南》更新要点解读. 中国肿瘤外科杂志 1–6.

[4]李永峰, 汤鸿超, 夏文杰, 仲妙春 & 孟旭莉. 美国国立综合癌症网络临床实践指南：乳腺癌(2023.V4)更新解读. 临床外科杂志 32, 17–21 (2024).

[5]Tarantino, P. et al. Adjuvant Trastuzumab Emtansine Versus Paclitaxel Plus Trastuzumab for Stage I Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Positive Breast Cancer: 5-Year Results and Correlative Analyses From ATEMPT. Journal of Clinical Oncology (2024) doi:10.1200/JCO.23.02170.

[6]Research C. for D. E. FDA approves ado-trastuzumab emtansine for early breast cancer. FDA (2019).

[7] 罗氏旗下ADC药物赫赛莱获批治疗早期乳腺癌 - 全球肿瘤快讯 - 北京大学肿瘤医院 北京大学临床肿瘤学院、北京市肿瘤防治研究所. https://www.bjcancer.org/html/news/articles/11197.html.

[8]贺萍, 伍雁琦 & 罗婷. 抗体药物偶联物在乳腺癌中的治疗现状及进展. 临床肿瘤学杂志 27, 255–264 (2022).

[9]Tolaney, S. M. et al. Adjuvant Trastuzumab Emtansine Versus Paclitaxel in Combination With Trastuzumab for Stage I HER2-Positive Breast Cancer (ATEMPT): A Randomized Clinical Trial. JCO39, 2375–2385 (2021).

[10]Prat, A. et al. Development and validation of the new HER2DX assay for predicting pathological response and survival outcome in early-stage HER2-positive breast cancer. eBioMedicine75, (2022).

编辑：Bree；整理：丁香园肿瘤时间