春风不远 —— 葡萄糖目标范围内时间的来源、临床意义与思考

春风不远 —— 葡萄糖目标范围内时间的来源、临床意义与思考

作者：上海交通大学医学院附属第一人民医院 彭永德

近年来，随着持续葡萄糖监测（CGM）技术的发展，葡萄糖目标范围内时间（TIR）在糖尿病领域的重要性日益提升，应用不断拓展。本文将基于循证，系统介绍TIR的来源、临床意义及应用，以供参考。

标题-1：技术革新，指标升级——TIR的来源

糖化血红蛋白（HbA1c）是目前评估糖尿病患者长期血糖控制状况的“金标准”，也是调整降糖治疗方案的重要依据，但其对调整治疗后的评估存在“延迟效应”，不能及时发现低血糖，亦不能反映血糖波动。CGM可提供连续、全面、可靠的全天血糖信息，可以发现不易被传统监测方法所探测到的隐匿性高血糖和低血糖，尤其是餐后高血糖和夜间无症状性低血糖，已成为传统血糖监测手段的有效补充。基于循证证据，CGM可为糖尿病患者带来改善HbA1c并减少低血糖的临床获益，美国糖尿病学会（ADA）2023版指南推荐CGM可用于胰岛素多次注射、持续皮下胰岛素输注及基础胰岛素治疗的成人糖尿病患者的血糖管理。

CGM系统产生的大量数据为全面评价糖尿病患者血糖控制质量提供了极大便利，其中TIR是最重要的参数之一，定义为24小时内葡萄糖在目标范围（成人非妊娠状态通常为3.9~10.0 mmol/L）内的时间（用min表示）或其所占的百分比（用%表示）。而葡萄糖低于目标范围时间（TBR）反映低血糖情况，葡萄糖高于目标范围时间（TAR）反映高血糖情况。TIR联合TBR与TAR可有效反映血糖控制情况，这三项指标均可通过CGM报告直接读取。

标题-2：评价药物，管理血糖——TIR的重要临床意义

随着新指标TIR的出现，众多研究开始探索TIR与血糖变化指标、糖尿病并发症及死亡风险的相关性，以期更好地对其进行应用。

TIR与HbA1c之间具有中等强度的负相关性。SWITCH PRO研究是一项在2型糖尿病（T2DM）患者中比较两种基础胰岛素TIR的随机对照研究，由CGM得出TIR。该研究的事后分析评估了患者基线和治疗后TIR与HbA1c的相关性，结果表明，TIR与HbA1c之间具有中等强度的负相关性（图1）；TIR变化与HbA1c变化具有中等强度的负相关性，HbA1c水平越高相关性越好；10%的TIR改变对应0.8%的HbA1c改变，5%的TIR改变对应0.4%的HbA1c改变，5%的TIR改变具有显著临床意义。

TIR与糖尿病微血管、大血管并发症发生风险及死亡风险密切相关。在T2DM患者中进行的DEVOTE研究的事后分析显示，TIR每增加10%，主要心血管不良事件（MACE，心血管死亡、非致死性心梗或非致死性卒中）发生风险下降6%[风险比（HR）=0.94, 95%置信区间（CI）：0.9~0.98，P＜0.05]，严重低血糖发生风险下降10%（HR=0.9, 95%CI：0.86~0.93，P＜0.05）；而TBR每增加10%，严重低血糖发生风险增加32% （HR=1.32, 95%CI：1.18~1.47，P＜0.0001）。与TIR≤50%相比，TIR＞70%微血管事件（视网膜病变、慢性肾脏病）发生风险降低40%（HR=0.60，95%CI：0.41~0.89，P=0.040）（图2）。另外，探讨T2DM患者TIR与全因死亡和心血管死亡关系的首个前瞻性队列研究显示，TIR每降低10%，全因死亡风险增加8% （HR=1.08, 95%CI:1.05~1.12），心血管死亡风险增加5% （HR=1.05,95%CI:1.00~1.11）。

  基于丰富的循证证据，TIR成为评价血糖控制的有效指标，可作为临床试验终点，用于评估降糖药物疗效和安全性；也可作为血糖控制目标，用于血糖管理。实际上，已有越来越多的临床研究将TIR作为主要或次要研究终点。为了规范相关应用，2022年发布的《持续血糖监测及相关指标在临床试验中的应用国际共识声明》对TIR等CGM重要参数的定义、收集、处理、解释等做出了详细推荐，并指出，临床试验中对于个体受试者来说，TIR具有≥5% 的差异被认为是具有显著临床意义的，对于治疗组来说，TIR具有3%的差异是具有显著临床意义的。在2023年ADA年会的讲题“从监管角度来看TIR”中，报告者对2023年5月美国食品药品监督管理局（FDA）发布的“糖尿病：降糖药物与生物制品临床研究的疗效终点（征求意见稿）”重点进行了解读，指出“当CGM设备的性能特点、数据收集和分析是充分的，且已通过HbA1c或低血糖相关终点证明了疗效，FDA将考虑把CGM的相关指标结果纳入说明书的临床研究部分”。血糖管理方面，中华医学会糖尿病学分会（CDS）、ADA等国内外指南均已将TIR纳入血糖控制目标，推荐TIR（3.9~10 mmol/L）＞70%，且ADA指南推荐TAR（＞10 mmol/L）＜25%、TBR（＜3.9 mmol/L）＜4%。2023年发布的《CGM用于糖尿病管理亚太共识》进一步细化了体弱和高风险老年糖尿病患者的TIRs控制目标。      

标题 -3:升维思考，降维控糖——TIR的临床应用思考

研究表明，高血糖、低血糖、血糖波动和患者的体质指数（BMI）均影响TIR。一项汇总分析纳入了5项研究、共包含1572例接受基础-餐时胰岛素治疗的T2DM患者，结果显示，空腹血糖（FPG）与餐后血糖（PPG）每降低1 mmol/L，TIR分别升高6.5%与5.3%。相关研究显示，减少低血糖的发生可改善TIR，TIR与血糖变异性呈负相关。此外，来自亚洲T2DM患者的一项研究显示，BMI越小，TIR越高，因此，改善这些影响因素有助于改善TIR。全球首个基础胰岛素与胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）的联合制剂——德谷胰岛素利拉鲁肽（IDegLira）可有效控制血糖、低血糖发生风险低、具有体重获益、临床应用简单方便，可改善TIR的影响因素，有助于改善TIR。

DUALⅧ研究纳入既往口服降糖药治疗血糖控制不佳的T2DM患者，对比了德谷胰岛素利拉鲁肽与甘精胰岛素U100的疗效和安全性。DUALⅤ研究纳入既往基础胰岛素治疗血糖控制不佳的T2DM患者，对比了德谷胰岛素利拉鲁肽与甘精胰岛素U100增加剂量的疗效和安全性。DUAL Ⅷ与DUAL V研究显示，在未使用胰岛素和已使用胰岛素的T2DM患者中，德谷胰岛素利拉鲁肽相较于基础胰岛素展现出“降维血糖控制”，即改善血糖控制、降低低血糖风险、平稳降糖。

DUALⅧ和DUALⅤ研究的事后分析显示，在未使用胰岛素的T2DM患者中，德谷胰岛素利拉鲁肽治疗后TIR（3.9~10 mmol/L）高达90.1%，且较甘精胰岛素U100，治疗差异超过共识推荐的3%[治疗差异（ETD）=5.17%，95% CI: 2.07~8.27, P=0.0011]，TIR≥70%的患者比例（ETD=24.31%, 95% CI: 8.51~30.11, P＜0.0001）与TIR增加≥5%的患者比例（ETD=18.97%, 95% CI: 13.22~24.72, P＜0.0001）显著更高，且TAR（＞10 mmol/L）与TBR（＜3.9 mmol/L）在指南推荐的控制目标内。在已使用胰岛素治疗的T2DM患者中，德谷胰岛素利拉鲁肽治疗后TIR（3.9~10 mmol/L）达83.5%，TAR（＞10 mmol/L）与TBR（＜3.9 mmol/L）在指南推荐的控制目标内（图3）

标题-4：结语

CGM是传统血糖监测手段的重要补充，指南推荐用于胰岛素治疗的相关患者，其重要指标TIR联合TAR、TBR可有效反映血糖控制情况。CGM的重要指标TIR与反映血糖控制的“金标准”HbA1c具有中等强度的相关性，且TIR与糖尿病微血管并发症、大血管并发症及死亡风险密切相关。因此，越来越多的临床研究将其作为临床研究终点，用于评价降糖药物的疗效与安全性，国内外指南也将TIR纳入血糖控制目标，用于糖尿病患者的血糖管理。德谷胰岛素利拉鲁肽作为首个基础胰岛素与GLP-1RA的联合制剂可有效控制血糖，低血糖发生风险低，具有体重获益，临床应用简单方便，能够改善TIR的影响因素，且TIR最高达90.1%、TIR≥70%与TIR增加≥5%的患者比例更高，TBR与TAR均达到控制目标。

随着新型降糖药物不断出现，降糖药物在降糖疗效、低血糖发生风险、血糖控制平稳性上不断提高，现有TIR、TBR与TAR的切点，是否足够用于评估降糖药物和用于血糖管理，是值得思考的重要问题，仍需要更多的循证证据来进一步验证。

循环周刊2023年11月30日C7版.pdf