药物超敏反应综合征的治疗进展

“”DRESS”药物超敏综合征 ,又称为伴嗜酸粒细胞增多和系统症状的药疹( drug rash with eosinophilia and systemic symp toms, DRESS)或药物引起的迟发性多器官超敏综合征( drug - induced delayedmultiorgan hypersensitivity syndrome, D IDMOHS) ，是一种具有发热、皮疹及内脏受累三联征的急性严重性药物不良反应。

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药物超敏反应综合征的治疗进展

翠花 抓马与翠花 2024年06月10日 09:36 山东

DＲESS 的治疗首先应立即停用可疑致敏药物，维持水电解质平衡，防止继发感染。

DＲESS 的传统治疗包括应用糖皮质激素、免疫抑制剂、静脉注射免疫球 蛋白( intravenous immunoglobulin，IVIG) 、抗病毒以及血浆置换等方法。 系统性糖皮质激素是 DＲESS 的首选治疗，早期、足量应用糖皮质激素可有效抑制 T 细胞的活化及 HHV－6 再激活，降低各种促炎因子的水平，并阻止 pMOs 的快速恢复和 Treg 向 Th17 细胞的转变，改善长期预后。糖皮质激素应根据患者病情，6 ～ 8 周逐渐减量，以防非人类免疫缺陷病毒免疫重建炎性综合征( Non －HIV immune reconstitution inflammatory syndrome，non－HIV IＲIS) 的发生。难治性病例可考虑大剂量糖皮质激素冲击疗法或联合 IVIG 治疗，但两者均有增加自身免疫性疾病发生的风险。Mizukawa 等研究发现，IVIG 给药的时间可能与免疫球蛋白反弹增加的时间以及肝损伤峰值的时间一致，导致自身反应性 B 细胞迅速扩增，继而产生各种自身抗体。免疫抑制常作为糖皮质激素治疗无效时的二线治疗，主要包括环孢素、环磷酰胺和霉酚酸酯。环孢素通过抑制 IL－5 的产生，减少嗜酸粒细胞及药物特异性 T 细胞的生成而发挥作用。Nguyen 等发现与糖皮质激素相比，环孢素可有效减缓疾病进展、改善临床症状和实验室指标、缩短住院时间。环磷酰胺通常耐受性良好且不会增加 EBV 的复制，Laban 等报道一例眼部及肾脏受累的 DＲESS 患者，在糖皮质激素治疗无效的情况下应用环磷酰胺治疗 6 个月后症状完全缓解。此外，对于部分伴发暴发性心肌炎的 DＲESS 患者，还可联合霉酚酸酯治疗。 此外，部分学者认为联合抗病毒治疗可预防 non －HIV IＲIS 的发生，虽然没有直接靶向 HHV－6 的抗病毒药物，但研究发现抗 CMV 药物如缬更昔洛韦、 西多福韦和膦甲酸在体外具有抗 HHV－6 的活性，已用于抗 HHV－6 感染的治疗。其他治疗，如血浆置换，可有效降低多种细胞因子水平，其安全性较免疫抑制剂更高，已用于 DＲESS 合并急性器官衰竭的难治性病例。N－乙酰半胱氨酸( NAC) 可作为对乙酰氨基酚和柳氮磺吡啶诱导的 DＲESS 的一种辅助治疗，NAC 通过抑制药物诱导的活性代谢物，减少特异性 T 细胞的刺激而发挥作用，并且能有效减轻药物引起的肝损伤。

1 Janus 激酶( JAK) 抑制剂 

JAK 是一种非受体型酪氨酸激酶，与底物信号转导及转录激活因子( signal transducer and activator of transcription，STAT) 构成 JAK－STAT 信号通路，参与机体的免疫应答和炎症反应。Kim 等对 DＲESS 患者的皮肤和血液进行单细胞ＲNA 测序并通过淋巴细胞转化试验发现 JAK － STAT 信号通路可作为 DＲESS 潜在的治疗靶点。JAK1 /3 抑制剂托法替布可抑制 DＲESS 患者 CD4+ T 细胞增殖以及与 JAK－STAT 通路相关的基因表 达。IL－5、IL－6、IL－10、IL－13 以及嗜酸粒细胞趋化因子及其配体( CCL17、CCL22) 等均在 DＲESS 发病机制中发挥作用，而 JAK 抑制剂可同时靶向这些细胞因子及趋化因子。Damsky 等报道两例应用托法替布治疗有效的 DＲESS 案例，在给药后 24 小时，外周血 IL－5、IL－6 、IL－13、CCL1、CCL17 和 CCL22 水平均恢复正常，IL－10、IL－12 、CXCL10 和嗜酸粒细胞水平在治疗中也逐渐改善。JAK 抑制剂在 DＲESS 治疗中的应用值得进一步研究。 

2 生物制剂 

2．1 TNF－α 拮抗剂 

DＲESS 患者可伴有 TNF－α 水平的升高，TNF－α 可能参与 CMV 和 HHV－6 的活化。英夫利昔单抗、依那西普等 TNF－α 拮抗剂已用于中毒性表皮坏死松解症和 Stevens－Johnson 综合征的治疗，但目前用于 DＲESS 的报道仍较少。Watanabe 等报道 TNF－α 拮抗剂可以显著降低 DＲESS 患者转氨酶水平，但对嗜酸粒细胞没有明显抑制作用，注射一周后患者皮损迅速好转，但瘙痒仍持续存在，其疗效需进一步验证。 

2．2 IL－5 拮抗剂或 IL－5 受体阻滞剂

美泊利单抗( Mepolizumab) 是抗 IL－5 单克隆抗体，可减少嗜酸粒细胞的分化和成熟，已用于嗜酸性粒细胞增多综合征、嗜酸性粒细胞哮喘和嗜酸性肉芽肿性多血管炎的治疗。DＲESS 早期，药物特异性 T 细胞分泌 IL－5 使嗜酸粒细胞增加，浸润受累器官导致组织损伤。已有病例报道美泊利单抗在 DＲESS 伴发嗜酸性粒细胞增多症、嗜酸性粒细胞性心肌炎和肺炎的患者中取得良好疗效。贝那利珠单抗( Fasenra) 是 IL－5 受体 α 链特异性人源化单克隆抗体 ( IgG1k) ，最初获批治疗嗜酸性粒细胞性哮喘。一例糖皮质激素治疗无效的 DＲESS 患者，应用贝那利珠单抗后 IL－5、IL－4 以及与细胞毒性 T 细胞反应和激活相关的细胞因子及蛋白表达水平均显著下降。目前仍需大量研究来证实 IL－ 5 拮抗剂及 IL－5 受体阻滞剂的安全性和有效性。 

2．3 IL－4 /IL－13 抑制剂 

度普利尤单抗是一种全人源单克隆抗体，可阻断 2 型炎症的关键细胞因子 IL －4 和 IL－13 的信号转导，显著降低 Th2 型免疫反应相关的细胞因子及生物标志物水平。DＲESS 与 Th2 型免疫反应相关，DＲESS 患者中 IL－4、IL－5、IL－ 13、CCL17 水平升高，其中 IL－4 可以刺激嗜酸粒细胞 产生 TAＲC，该趋化因子可能与 DＲESS 的疾病活动性有关。因此，应用度普利尤单抗可能有益于 DＲESS 患者病情缓解。 

2．4 抗 CD20 单抗 

利妥昔单抗是第一代抗 CD20 单抗，具有补体依赖性细胞毒性和抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用。Shaughnessy 等报道一例伴嗜酸性粒细胞心肌炎的 DＲESS 患者在大剂量糖皮质激素、霉酚酸酯和环孢素治疗均无效的情况下，联合利妥昔单抗治疗后症状缓解。 

2．5 靶向 CD134 治疗 

DＲESS 患者急性期 HHV－ 6 细胞受体 CD134( OX40) 在 CD4+ T 细胞的表达水平升高，其配体 OX40L 也在患者外周血单核细胞( Peripheral blood mononuclear cells，PBMCs) 中表达，这在其他药疹中未曾观察到。表达 CD134 的 CD4+ T 细胞可能促进 HHV－6 的复制，其比例与 Th2 型免疫反应相关的指标 ( TAＲC、嗜酸粒细胞计数) 相关。CD134 不光作为 HHV－6 受体，还可能作为 DＲESS 中 Th2 型免疫反应的驱动因子。靶向 CD134 可能是一种有效的预防或治疗 DＲESS 的方法。 

2．6 抗 IL－6 单抗 

DＲESS 缓解期，Tregs 的功能缺陷和 Th17 细胞数量的增加在炎症反应中发挥重要作用。IL－ 6 或 TGF －β 的相对数量决定 Th17 细胞和 Tregs 之间的相互转变，高水平的 IL－ 6 和低水平的 TGF－β 可促使 Treg 向 Th17 细胞转变。研究发现抗 IL－6 单抗可以抑制 DＲESS 缓解期恢复的 pMOs 在促进 Th17 细胞转变中的作用。因此，抗 IL－6 单抗 可能有助于 DＲESS 的治疗。

DＲESS 复发的监测 

研究显示 DＲESS 平均复发时间为 123 天，常见原因包括应用新的致敏药物、再次应用原致敏药物以及首次治疗时糖皮质激素快速减量。一项纳入 60 例复发 DＲESS 的研究显示，约 78%的患者出现异型淋巴细胞，50%的患者出现病毒再激活，且嗜酸粒细胞计数和转氨酶水平均高于初发时。其中，肝脏受累的程度可以通过监测 V 因子及凝血酶原水平来预测。病毒再激活可以通过 HHV－6、EBV、CMV 等病毒抗体滴度或 DNA 定量来监测。此外，研究发现外周血中性粒细胞与淋巴细胞比率( neutrophil－to－ lymphocyte ratios，NLＲs) 及部分血清细胞因子( IL － 10、IL－15) 可能与发生 CMV 再激活的风险相关，且不受糖皮质激素的影响。因此，监测这些实验室指标，了解 DＲESS 的复发风险，可能有助于临床医生更好地管理 DＲESS，减少复发率。

本期来源：

杨娈,温禾,孙青.药物超敏反应综合征的发病机制及治疗进展[J].中国麻风皮肤病杂志,2023,39(07):538-542.