辉瑞：FDA批准的无定形固体分散体药品趋势
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辉瑞：FDA批准的无定形固体分散体药品趋势
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又一篇意义重大的综述来了。本文作者是来自辉瑞的科学家，文章通过统计分析近十年应用固体分散体技术的上市产品，包括API理化性质特征，产品的适应症，所采用的高分子材料，工艺，剂量，下游采用剂型等。实为固体分散体开发工作者必读文献。如果觉得不错，帮忙分享一下！
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2012-2023年FDA批准的无定形固体分散体药品趋势
Trends in amorphous solid dispersion drug products approved by the U.S. Food and Drug Administration between 2012 and 2023
在2012年至2023年的12年间，FDA批准了48种含有无定形固体分散体（ASD）的药品（DP）。这些DP包括36种独一的无定形药物。代表了10个治疗类别，其中大多数DP含有抗病毒和抗肿瘤药物。最常见的ASD聚合物是共聚维酮（49%）和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯（30%），而喷雾干燥（54%）和热熔挤出（35%）是制备ASD药物中间体（DPI）最常用的制造工艺。片剂是最常见的，有几种胶囊产品。基于灵活的口服固体和口服混悬液粉末的几种DP的产品线扩展已获批准，可为儿科和其他患者群体提供以患者为中心的给药。讨论了常见聚合物和薄膜包衣类型的使用趋势。18种DP是固定剂量组合，有些含有无定形和结晶药物的混合物。DP的无定形药物剂量/单位范围为<5mg至300mg，大多数为≤100mg/单位。本综述详细介绍了ASD的DPI和DP配方和生产的几个方面，以及与治疗类别、剂量和以患者为中心的趋势。
1.引言
在过去的几十年里，药物开发管道中水溶性差化合物的日益普遍性已得到承认（Brouwers等人，2009年;Di等人，2012年;Lipinski，2000年;舒尔茨，2019年）。已经研究了许多解决口服药物产品溶解度限制的固体形式和配方策略，包括盐、共晶、环糊精、脂质制剂、纳米晶体和无定形固体分散体（Bennett-Lenane等人，2020;Jermain等人，2018年;Loftsson和Brewster，2010年;Saal和Becker，2013年;Williams等人，2013年;Wong等人，2021年）。其中，值得注意的是，FDA批准的无定形固体分散体（ASD）制剂的数量自推出以来一直在稳步增加（Jermain等人，2018;Saha等人，2023年;Tan等人，2020年）。
ASD是一种过饱和药物递送策略，其中无定形药物和聚合物载体被配制成分子水平的分散体（Williams等人，2013）。由于无定形形式的溶解度优势，通过产生和维持过饱和度来实现增强的生物利用度，从而改善吸收（Taylor和Zhang，2016）。为了实现生物利用度的提高，优化的配方属性（如载药量和聚合物选择）可以提高溶出速率、溶液中的沉淀抑制和储存时的物理稳定性（Hiew等人，2022;Moseson和Taylor，2023年;Price等人，2018年;Saboo等人，2020年）。
要将ASD制剂策略转化为药品，必须将其生产为药品中间体（DPI），然后配制成片剂或胶囊等药品（DP）。本综述旨在分析2012年至2023年12年间FDA批准的ASD产品，详细介绍了DPI和DP配方和生产的几个方面和趋势，以及治疗类别、剂量和以患者为中心的方面。这里提出的讨论适用于寻求了解竞争对手趋势的工业制药科学家、寻求了解工业相关问题陈述的学术研究科学家，以及那些不熟悉ASD技术和DP开发的人。
2.已批准药品的分析
2.1.数据集
2012年至2023年获得FDA批准的ASD产品摘要见表1。该清单的整理方式是，首先审查了具有商品名的DP名单中的年份Drugs@FDA每月的最初新药申请批准情况。具体而言，只有提交分类为Type1-NCE、Type2-新活性成分、Type3-新剂型、Type4-新复方和Type5-新处方或新工艺的DP入围。入围的DP进一步缩小了范围，包括那些含有可用于配制ASD的聚合物的DP，以及交叉引用强调ASD配方的文献综述论文（Bhujbal等人，2021年;Corrie等人，2023年;Jermain等人，2018年;Saha等人，2023年;Tan等人，2020年）。然后通过审查可公开访问的文件（例如处方信息、与活性成分相关的专利家族或其他已发表的作品）来确认ASD策略的使用。对于每个ASD DP，对处方信息进行了彻底审查，包括剂型和剂量、剂量和给药方式，以及其他信息，包括分子量（MW）、盐形式、使用的聚合物、包装类型以及储存和处理说明。本综述不包括纯无定形药物产品（即不含ASD聚合物的产品）。此外，被其他出版物确定为ASD的Orilissa和Oriahnn被排除在本综述之外，因为作者认为该配方代表了基于专利审查的结晶elagolix的熔融造粒过程（Qiuetal.，2019）。
表1.2012年至2023年间FDA批准的ASD产品摘要。
获得FDA批准的ASD药物产品以图形方式显示在图1中的时间轴中。该时间表突出了每年批准数量相对稳定的总体趋势，平均每年批准四种（12年内批准48种产品）。2018年有创纪录的八种批准。
图1.2012年至2023年间FDA首次批准ASD药物产品的时间表。对于具有一种以上DP类型的药品（例如，片剂、颗粒剂、口服混悬液用粉剂/颗粒剂），图中仅包括首次批准。
该数据集代表了36种独一的无定形药物（图2）。三种无定形药物，enasidenib、lenacapavir和eltrombopag分别配制成甲磺酸盐、钠和胆碱盐。虽然无定形药物使用盐形式不太常见，但研究表明，它们会影响ASD的物理稳定性和溶出性能（Hiew和Taylor，2022年;Mukesh等人，2021年）。因此，无定形药物盐的使用值得仔细考虑和评估。一些药物还使用水合物结晶固体形式作为进料（例如，瑞戈非尼、帕利匹韦、他克莫司），并且在DPI制造过程中除去水分。氘可来昔替尼(Deucravacitinib)是第一个获得FDA批准的新型氘代药物分子。氘掺入最初被认为可以增加化合物的代谢稳定性，但后来表明氘代动力学的改善可能对药物的疗效和安全性产生重大影响。氘代药物的临床相关性似乎正在增加，因为至少有15种化合物正在临床研究中（DiMartino等人，2023年）。在氘可来昔替尼的情况下，氘的加入是为了避免形成非选择性代谢物并保持母体药物对其靶标的特异性（Wrobleski等人，2019）。
图2.无定形药物出现在一个或多个DP中的频率（n=36）。
在不止一种获批的DP中发现了几种药物（图2）。他克莫司出现在三（3）个DP（AstagrafXL、EnvarsusXR、Prograf）中。Ivacaftor出现在七（7）个DP中，包括单一疗法和固定剂量组合（FDC）。Technivie、ViekiraPAK和ViekiraXR含有三种无定形药物（ombitasvir、paritaprevir、ritonavir），在两种情况下含有结晶药物达沙布韦。利托那韦还出现在Norvir和Paxlovid中。Epclusa包括sofosbuvir（一种结晶药物）和velpatasvir（一种无定形药物），而Vosevi添加了第三种无定形形式的药物voxilaprevir。FDC产品将在第2.7节中进一步讨论。有六（6）种产品（Epclusa、Harvoni、Kalydeco、Mavyret、Orkambi、Trikafta）有片剂和丸/颗粒两种形式，三（3）种口服混悬液粉剂/颗粒是早期产品推出的新剂型（Norvir、诺沙非、Prograf）（在2.5.1药品类型、2.5.5以患者为中心的制剂中进一步讨论）。
2.2.治疗类别
包含ASD的DP已被批准用于多种治疗类别的药物，如图3所示，根据其USP药物分类进行定义。抗病毒药物（33.3%）、抗肿瘤药物（25%）和呼吸道/肺部药物（14.5%）占ASD DP的大多数。在某些治疗类别中，DPs的流行部分是由于新制剂和FDC产品(reformulations and FDC products)的结果。例如，每个丸或颗粒类型(pellet or granule type)的DP最初都是以片剂形式推出的。这些剂型将在第2.5.1节中更详细地讨论。FDC产品，其中几种药物组合成一个DP，将在第2.7节中详细讨论。
图3.ASDDP服务的治疗类别的频率（n=48）。
2.3.药物理化性质
McKelvey和Kesisoglou（2019）和Gala等人（2020）强调了用于抗病毒和抗肿瘤药物的ASD技术的普遍性和以患者为中心的有益方面。麦凯维和凯西索格鲁（2019）这也可能是ASD技术的使用仅限于少数公司的原因，基于他们擅长的治疗领域。在Gala等人的综述中，探讨了水溶性差的抗肿瘤药物替代制剂方法的局限性（例如，低载药量、使用具有毒副作用的聚合物、药物分布和清除率改变），最终强调了ASD制剂方法的有益方面，该方法使用通常被认为安全的聚合物（GRAS）来递送这些具有改善的药代动力学和药效学特性的药物（Gala等人，2020年）。
2000年，Lipinski及其同事引入了关于“类药物”特性的分子描述符的5法则（Ro5），该法则可用于根据渗透性或溶解度估计吸收不良的可能性（Lipinski，2000年）。Ro5标准定义了四个分子描述符：分子量≤500，logP≤5，氢键供体数量（HBD）≤5，氢键受体数量（HBA）≤10。在那之后的近25年里，工业管道中的药物分子的MW和logP持续增加（Shultz，2019年）。虽然并非所有Ro5分子描述符都被发现与渗透性和溶解度相关（Sutherland等人，2012;Tinworth和Young，2020年;Winiwarteretal.，1998），它们可能在理解发展前景方面提供价值，并能够转化为适当的制定策略（Bergströmetal.，2016;Stegemann等人，2023年;Yang等人，2024年）。Stegemann等人（2023年）最近的一项审查发现，在1994年至1997年期间，22%推出的口服产品含有至少一个描述符超出5规则（bRo5）的药物，而相比之下，在2013年至2019年期间，40%的口服产品含有至少一个描述符超出Ro5标准的药物。在我们的数据集中，包含2012年至2023年间批准配制为ASD DP的无定形药物，61%的药物至少有一个Ro5标准之外的描述符（图4）。MW是最常违反的规则（n=21），其次是logP（n=14），而很少有分子违反HBA（n=1）和HBD（n=0）规则。对于除一种无定形药物（艾曲波帕eltrombopag外的所有药物），当违反logP规则时，也会违反MW规则。这种趋势在抗病毒化合物中尤为明显。随着物理化学性质向更高的分子量和亲脂性发展并进入bRo5空间，这导致水溶性差的分子比例越来越高。虽然溶解度和生物利用度在1991年被确定为占药物化合物失败的~40%（Kola和Landis，2004），但解决溶解度限制的策略（如ASD）的技术进步导致成功开发用于口服药物递送的难水溶性药物。
图4.2012年至2023年间批准的DP中所含无定形药物的分子量和logP的分子描述符（n=36）。logP是使用Molinspiration平台（www.molinspiration.com）计算的。报告了每种无定形药物的游离形式的分子量和clogP特性。
其他分类系统已被用于将水溶解度和渗透性或代谢作为药物吸收的预测因子（Amidon等人，1995;Butler和Dressman，2010年;Rosenberger等人，2018年;Wu和Benet，2005年）。例如，使用生物制药药物分布分类系统（BDDCS），在2010年至2017年期间欧洲药品管理局（EMA）和FDA批准的药物数据集中，发现约80%的固体分散体配制的药物为II类或IV类（表明水溶性差），而约40%的常规方法配制的药物为II类或IV类（Bennett-Lenane等人，2020）。从这个比较数据集中可以得出一些有趣的观察结果，特别是关于剂量对配方策略的重要性（Bayliss等人，2016年;Charkoftaki等人，2012）。由于大量水溶性差的药物能够用常规方法配制，因此BDDCS或其他类似分类系统使用的溶解度值可能不是适用于所有药物的临床显着阈值。此外，根据Bennett-Lenane等人（2020）对2010年至2017年间EMA和FDA批准的药物的分析，使用BDDCS归类为I类或III类的药物中有20%被配制成ASD，这意味着可能需要高剂量才能达到所需的生物利用度，或者除了生物性能之外，可能还有其他原因选择了ASD策略。首先，无定形固体形式达到治疗水平所需的剂量可能小于结晶固体形式所需的剂量，这可能会以减少药丸负担或副作用的形式节省成本或使患者受益。其次，在可以实现聚合物稳定的无定形形式的情况下，可以消除固体形式的挑战，例如无法开发稳健的结晶过程、机械不稳定性或复杂的多晶型景观（Chiang等人，2023年）。最后，可以通过使用ASD制剂来减轻食物影响或pH依赖性吸收限制（Larfors等人，2023年;Mudie等人，2021年;Wu等人，2024年）。2023年批准Phyrago作为达沙替尼的ASD制剂，这是需要制定配方策略以减轻结晶达沙替尼制剂（Sprycel，2006年批准）与质子泵抑制剂联合用药时观察到的减少暴露的一个例子（Larfors等人，2023年;Wertz等人，2022年）。归根结底，生物药剂学分类系统（BCS）或其他方案的溶解度分类可能不足以表明需要缓解配方方法（如ASD技术），溶解度也不是选择这种配方方法的唯一驱动因素。
2.4.药品中间体属性
2.4.1.制造工艺
ASD DPI制造工艺分为两大类：溶剂型或热融型（Bhujbal等人，2021年;Huang和Williams，2017年）。制造方法可以概括为两个主要步骤：无定形化是通过从药物和聚合物（可能还有其他组分）的均匀分布开始，然后加热（thermal-based）或将材料溶解在合适的溶剂体系（solvent-based）中来实现的，然后通过快速冷却（thermal-based）或干燥（solvent-based进行淬火。用于制备经批准的DP的溶剂型方法包括喷雾干燥（SD）、共沉淀（cPT）、电喷雾和溶剂造粒，用于制备经批准的DP的热基方法包括热熔挤出（HME）和熔体造粒（图5）。其他制备方法，如静电纺丝、微流控、流化床包衣、超临界流体技术、研磨和KinetiSol，正在研究工作或临床开发中进行探索。
图5.用于制造ASDDPI的制造工艺类型的频率（n=37）。每种药物-聚合物组合在图表中只出现一次，即使在多个DP中使用也是如此。他克莫司被计数两次，因为AstagrafXL和Prograf都是通过溶剂造粒与HPMC配制的，而EnvarsusXR是通过熔融造粒与PEG配制的。
根据对专利文献和其他已发表作品的回顾，用于制备已批准的DP的ASD DPI最常由SD（54.1%）或HME（35.1%）制造，如图5所示。制造工艺选择的考虑因素包括药物和聚合物的物理化学特性、早期开发中筛选的难易程度、制造加工设备的可用性以及公司偏好。例如，艾伯维数据集中的每个ASD产品都由HME（n=9）生产，每个Vertex产品都由SD（n=7）生产。选择热方法的主要限制是药物和其他组分的热稳定性，并确保在加工过程中完全无定形转变（Kyeremateng等人，2022;Moseson和Taylor，2023年）。选择溶剂型方法的主要限制是在所选溶剂系统中具有足够的溶解度，以便在商业规模下实现足够的通量（Singh和VandenMooter，2016）。
2.4.2.聚合物的选择
迄今为止，FDA批准的ASD通常由一系列不同的聚合物配制而成（图6a）。这些聚合物分为几类，包括无定形中性聚合物（PVPVA、HPMC、HPC和PVP）、无定形离子聚合物（HPMCAS、HPMCP、聚甲基丙烯酸酯）和结晶聚合物（聚乙二醇;PEG）（Duong和VandenMooter，2016a，Duong和VandenMooter，2016b）。聚合物的选择是多方面的，因为聚合物具有多种功能，例如通过混溶性、药物-聚合物相互作用和抗塑化来增强物理稳定性，作为溶出速率增强剂，抑制过饱和溶液的结晶，以及作为加工助剂。除了这些配方和制造工艺原因之外，供应安全（即单一来源聚合物）和使用优先权是聚合物选择的关键驱动因素（McKelvey和Kesisoglou，2019年）。PVPVA存在于大多数ASDDPI中（n=18），而HPMCAS是第二常见的（n=11）。1种产品Alvaiz是一种多组分ASD配方，含有多种聚合物和增塑剂材料（PVPVA、PVP、PEG4000和泊洛沙姆188）（Choudhari等人，2022年），但将被视为仅含有PVPVA的单一聚合物配方用于后续分析。
图6.用于配制ASDDPI的聚合物的频率（n=37）。每种药物-聚合物组合在数据集中计数一次，即使在多个DP中使用也是如此。
作者可以推测在此数据集中选择聚合物的原因。HPMC（n=3）的选择可能受到限制，因为它在许多有机溶剂中相对不溶（Maskova等人，2020;Mugheirbi等人，2017）。HPMCP（n=1）和聚甲基丙烯酸酯（如甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物（n=1），也称为Eudragit L100–55，未来可能会作为HPMCAS的替代离子聚合物配方选择获得更大的应用，因为商业产品的优先权最近刚刚确立（Tolsura，2018年批准;Phyrago，于2023年获得批准）。HPMCP最常由信越提供，有HP-50和HP-55两种等级。HP-50和HP-55分别溶于pH5.0和5.5。聚甲基丙烯酸酯是肠溶聚合物家族，包括可溶于pH值高于5.5的甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物（例如，EudragitL100-55），或可溶于pH值高于6的甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物（例如，EudragitL100）。与化学相似的PVPVA相比，PVP（n=1）由于吸湿性高，将来可能会减少使用频率。迄今为止，HPC（n=1）尚未被证明与模型化合物具有显着的混溶性，因此其使用在未来可能不会扩大（Luebbert等人，2021年）。PEG（n=1）是一种结晶聚合物，因此超出了稳定无定形药物的标准。在EnvarsusXR中，他克莫司溶解在熔融的PEG中，然后喷洒到粉末床上（熔融造粒过程）（Holm等人，2013）。由于其低剂量和物理化学性质，他克莫司也可能不需要聚合物来稳定（Trasi等人，2017）。
PVPVA的选择可能部分归因于其易于加工的HME。HME制作的13个DPI中有12个包括使用这种聚合物（图7a）。PVPVA在暴露于挤出过程的高温下具有出色的热稳定性，并具有出色的粘弹性，可实现宽阔的加工温度设计空间（Gupta等人，2014;Moseson等人，2020年;Moseson和Taylor，2018年）。PVPVA是一种中性（非离子）聚合物，具有中等吸湿性，可溶于许多有机溶剂，也是许多化合物的优良结晶抑制剂（Cheng等人，2019;杰克逊等人，2014年;Patel和Serajuddin，2022年;Raina等人，2015年;Trasi等人，2015年）。PVPVA在接触水时形成强凝胶，这对于药物产品配方来说可能是一个挑战，其中凝胶层中的无定形-无定形相分离或结晶可能会对水合后的释放性能产生不利影响（Deac等人，2023;Moseson等人，2023年）。此外，PVPVA可从多个供应商处获得。
图7.（a）HME制备的ASDDPI聚合物选择频率（n=13）。（b）SD制备的ASDDPI的聚合物选择频率（n=20）。（c）用PVPVA配制的ASDs的制造工艺选择频率（n=18）。（d）用HPMCAS配制的ASDs的制造工艺选择频率（n=11）。每种药物在图表中只出现一次，即使它出现在多个DP中。
在该数据集中，HPMCAS是用于喷雾干燥ASD的最常见聚合物，出现在20个DPI中的10个中（图7b）。可以选择HPMCAS的原因包括其在许多有机溶剂中的溶解度，低吸湿性，pH值5.5-6.5以上的pH敏感释放以及出色的结晶抑制性能（Butreddy，2022;Friesen等人，2008年;Patel等人，2022年;Song等人，2016年;Zhang等人，2021年）。HPMCAS有三种等级（L、M、H），它们的琥珀酰基和乙酰取代不同，导致其pH溶解度分布不同（Butreddy，2022）。HPMCAS L和M牌号在研究中最常见，因为与HPMCASH相比，它们在相对较低的pH条件下可溶。HPMCAS比HME的PVPVA更具挑战性，因为它在热处理过程中具有更高的粘度和更高的反应性，这可能导致药物和/或聚合物降解（AlvarengaJr等人，2022年;Corum等人，2023年;Meena等人，2014年;Sarode等人，2014年）。由于其离子特性，HPMCAS可以根据其pKa与某些药物产生疏水离子对配方ASD的释放性能较差（Bapat等人，2024年;Hiew等人，2022），或配方可能具有pH敏感的溶出性能（Nguyen等人，2023a;Nguyen等人，2023b）。信越是HPMCAS最常见的供应商。
伊曲康唑形成了一个关于聚合物选择的有趣案例研究。Tolsura于2018年获批，是第二个获批的含有伊曲康唑ASD的DP。第一个DP是Sporanox，于1992年获得批准，它使用HPMC作为聚合物来制备无定形药物层状珠子（Gilis等人，1997）。与100mg胶囊中的Sporanox不同，Tolsura含有65mg伊曲康唑，由HPMCP配制而成。虽然剂量不同，但Sporanox和Tolsura在进食条件下给药时被证明具有生物等效性（Thompson等人，2020年）。然而，在禁食条件下就不能这样说了（Borbás等人，2019年）。据报道，Sporanox容易受到食物和酸抑制作用的影响，其中需要低胃pH值才能达到治疗性血液水平。相比之下，Tolsura受餐后状态的影响较小，在禁食条件下报告的生物利用度适度增加。此外，虽然这些产品之间的生物等效性已被证明，但它们的剂量不同。例如，对于曲霉病的治疗，Sporanox给药BID，但QD给药Tolsura可能足以达到有效的血清浓度。此外，虽然Sporanox被批准用于治疗芽生菌病、组织胞浆菌病、曲霉菌病和甲癣，但Tolsura仅被批准用于治疗芽生菌病、组织胞浆菌病和曲霉病，而不用于治疗甲癣。因此，根据Tolsura处方信息，这些产品不被认为是可互换或可替代的。Sporanox和Tolsura之间观察到的差异可以根据用于配制ASD DPI的聚合物进行合理化。HPMC（Sporanox）是一种中性聚合物，溶解度与pH无关，药物释放可以在任何环境中开始，导致药物释放可能因pH环境而异，因为伊曲康唑在低pH值下具有更大的溶解度。HPMCP（Tolsura）是一种肠溶聚合物，在胃pH值下不溶，但在十二指肠pH值下可溶，当与弱碱性药物（如伊曲康唑）搭配使用时，大部分药物溶解只会在肠道中开始，导致在进食和禁食条件下药物释放一致。然而，在胃部环境中，伊曲康唑被电离并可能从制剂中浸出，导致肠道环境中结晶、去过饱和或药物释放不完全的风险。这种药物释放模式在几种弱碱性药物中得到了证明（Elkhabaz等人，2019;Monschke等人，2021年;Nguyen等人，2023b;Nunes等人，2022年;Wang等人，2022年）。
2.4.3.聚合物选择与制造工艺的交集
由于ASD聚合物选择和DPI制造工艺类型对于ASD配方并不完全独立，因此我们的数据集可以进一步研究制造趋势。在早期临床阶段，可用于制剂和工艺开发的药物数量有限，临床和制剂特性（例如，溶解度和固形控制）的速度可能比可制造性更优先（Anane-Adjei等人，2022年;胡等人，2013年;Mosquera-Giraldo等人，2021年）。改进的计算机制剂筛选方法，如PC-SAFT，应该能够为聚合物选择提供更多选择，其中可以在早期开发中考虑可制造性等其他考虑因素（Deac等人，2023;Dohrn等人，2021年;Kyeremateng等人，2022年;Lehmkemper等人，2017年;Pavlis等人，2023年）。
根据本文对已批准的DP的分析，PVPVA在两个主要的制造平台HME和SD中具有通用性（图7c）。随着制药行业对过渡到“更环保”的制造平台的兴趣日益浓厚（Solomos等人，2023年;Trenkenschuh等人，2024年），HME技术有望得到更大的利用，特别是在后期开发阶段，因为有更多的药物可用于药物开发研究。对于最初使用溶剂型工艺开发的配方，PVPVA可能最适合过渡到HME，因为PVPVA具有灵活的温度处理窗口。
另一方面，在HME制备的该数据集中，很少有批准的DP使用PVPVA以外的聚合物，这可能表明由于聚合物的热不稳定性或粘弹性，聚合物如HPMCAS，HPMCP或HPMC的工艺开发更加困难（Meena等人，2014;Moseson等人，2020年）。已经开发了新的基于HPMC的（Affinisol）和基于乙烯基吡咯烷酮的聚合物（Soluplus）来解决这一限制，并且将来可能会得到更大的利用（Gupta等人，2016;Huang等人，2016年）。由于第2.4.2节中描述的特性，这导致基于HPMCAS的DPI几乎完全由SD制造（n=10分，满分11分）（图7d）。
共沉淀（cPT）或微沉淀散装粉末处理也有望得到更大的利用，因为制备cPTDPI的加工步骤可以代替结晶步骤，从而提高临床速度，灵活性并降低成本（Shah等人，2012;Strotman和Schenck，2021年）。虽然仅在Stivarga中发现利用该技术制备瑞戈非尼布/PVP DPI，但它也用于制备维罗非尼/HPMCAS DPI（Zelboraf，2011年批准）。由于制造工艺的差异，cPT工艺的溶剂选择也比SD更广泛，因为不需要溶剂的快速蒸发，而是可以通过过滤去除。目前的研究工作已经使用了多种聚合物通过cPT制备ASD，包括PVPVA、HPMCAS、聚甲基丙烯酸酯、邻苯二甲酸醋酸纤维素和HPMCP（Hiew等人，2023年;Mann等人，2018年;Solomos等人，2023年）。
在临床开发或最近的商业批准中，有几项新技术被用于临床开发。电喷涂是一种用于制备ASD产品的新型制造技术，经Phyrago批准于2023年问世。进料溶液的雾化由电力产生，颗粒通过溶剂的快速蒸发形成，类似于喷雾干燥（Nguyen等人，2016;Smeets等人，2018）。由于颗粒雾化、温度和压力方面的方法差异，电喷涂的溶剂选择可能比喷雾干燥更广泛（Bhujbal等人，2021年）。超临界流体（SCF）颗粒工程技术目前也可用于临床开发（Tran和Park，2021年）。在超临界反溶剂（SAS）工艺中，药物聚合物溶液被注入作为反溶剂的超临界流体中，导致颗粒的形成（Liu等人，2020）。在超临界溶液（RESS）的快速膨胀过程中，溶质溶解在超临界流体中，然后通过突然减压迅速膨胀以产生颗粒（Riekes等人，2015）。这种方法要求药物和聚合物可溶于超临界流体，但不含溶剂。值得注意的是，通过SCF技术生产的达沙替尼重新配制为基于PVPVA的ASD预计将于2024年获得批准（Larfors等人，2023年）。KinetiSol技术是一种无溶剂、基于热/机械的加工方法，用于制备ASD。虽然在目前上市的任何DP中都没有发现，但该技术在药物物理化学性质和聚合物选择方面具有更大的灵活性（Ellenberger等人，2018），并且不需要聚合物具有与药物相匹配的有机溶剂溶解度曲线。因此，KinetiSol有望得到更大的利用，以取代基于溶剂的工艺或处理具有挑战性物理化学性质的分子。
2.5.药品属性
2.5.1.药品类型
ASD口服药物产品的常见药物产品类型包括片剂、胶囊、小丸/颗粒和口服混悬液的粉末/颗粒。片剂是用于ASD DPs（75%）的最常见剂型类型（图8）。只有3种DP配制成胶囊，因此在片剂或胶囊的选择方面没有明显的趋势可观察。用于口服混悬剂型的小丸/颗粒和粉末/颗粒均代表旨在为儿科和其他患者群体提供剂量选择和灵活性的生产线扩展。
图8.用于ASDDP的药物产品类型的频率（n=48）。
在此数据集中，三种用于口服混悬液的粉末/颗粒已被批准为早期片剂或胶囊批准的延伸。所有这些都被认为是片剂或胶囊DP的替代品，并包含儿科给药说明。建议将Norvir口服粉与软食（如苹果酱、布丁）或液体（如水、牛奶、婴儿配方奶粉）混合，并在制备后两小时内使用。诺沙非粉末混合物是一种基于粉末和混合液的试剂盒。将两种成分组合后，应在一小时内使用重组的悬浮液。Prograf颗粒应与水混合，并在制备后立即给药。
其他几种产品具有多种DP类型（Kalydeco，Harvoni，Orkambi，Mavyret，Epclusa，Trikafta），所有这些都是抗病毒药物或呼吸道/肺部药物。基于小丸或颗粒的DP可能包括粉末、多颗粒或微片。每种基于小丸或颗粒的DP似乎都是为了将剂量扩大到特定患者群体（例如儿科）而创建的（Meruva等人，2024年）。这些剂型中的每一种都可以被认为是灵活的口服固体，这使得儿童具有更大的剂量灵活性、易于给药和更好地接受药物制剂（Ivanovska等人，2014;Virtanen等人，2024年）。在某些情况下，用于小丸或颗粒基DP的配方可能与原始DP的配方不同。Kalydeco颗粒就是一个例子，它用甘露醇和三氯蔗糖代替微晶纤维素（MCC），可能会增加适口性。这些基于小丸或颗粒的替代DP通常在FDA批准原始DP后的3-5年后可用，这反映了开发研究、临床试验和监管部门批准新剂型所需的时间。值得注意的是，这些DP中的每一个都属于优先审评或孤儿药指定，这加快了审查和监管途径，因此这个时间框架可能比不属于优先指定的儿科批准更快（Hudgins等人，2018）。
一些产品被明确指定为缓释或缓释。根据处方信息，Noxafil片剂和PowderMix被认为是缓释产品，因为ASD DPI与HPMCAS的配方。有13种DPI由肠溶聚合物HPMCAS、HPMCP和聚甲基丙烯酸酯配制而成，因此将Noxafil归类为缓释产品是ASD DP的异常值。EnvarsusXR和AstagrafXL是他克莫司的缓释版本，最初在2012年之前作为速释产品（Prograf）推出。ViekiraXR是一种缓释药物产品，其中结晶药物达沙布韦被配制为双层片剂配方的一部分，以提供更长的释放曲线，以减少从BID到QD的每日剂量。从该数据集中可以推断出，无定形药物的缓释制剂很难实现，只有在对结晶高度稳定的低剂量药物的情况下才能成功（Maincent和Williams3rd，2018年;Tran等人，2011年）。
在该数据集中，几种ASD DP首先被批准为基于脂质的制剂（LBF）。Lynparza于2014年首次被批准为50mgLBF胶囊，然后在2017年被批准为ASD片剂（100mg和150mg剂量强度）;LBF现已停产。Xtandi于2012年首次被批准为40mgLBF胶囊，然后在2020年作为ASD片剂（40mg和80mg剂量）推出。使用LBF和ASD技术配制的药物的其他几个例子包括利托那韦和洛匹那韦（Bennett-Lenane等人，2020年）。值得注意的是，由于新多晶型物的出现较晚，利托那韦从半固体胶囊制剂重新配制为ASD制剂（Chemburkar等人，2000）。这一变化也影响了洛匹那韦，洛匹那韦最初在LBF中与利托那韦联合生产，然后被重新配制为ASD制剂。对于Lynparza和Xtandi，随着ASD片剂的批准，可以获得更高的剂量强度，这可能表明重新配制的额外理由。
另一个有趣的趋势是额外剂量的后期出现。在大多数情况下，二次批准提供了较低的剂量强度。Kalydeco颗粒就是一个例子，其中额外的剂量为年轻患者群体提供了剂量。在Erleada的情况下，60mg片剂的最初批准要求患者服用四片QD。2023年批准了240mg的新强度，将药丸负担减少到一片QD。
2.5.2.辅料
图9详细介绍了用于配制稀释剂、崩解剂和润滑剂三大类ASDDP的聚合物。为了以商业规模配制和制造片剂和胶囊，添加了稀释剂聚合物以赋予机械强度、流动性特性，并增加片剂的体积（Yu和Hoag，2024年）。包括崩解剂以促进固体制剂在与水环境接触时的解聚（Berardi等人，2022）。润滑剂是必不可少的配方成分，用于减少片剂和胶囊制备过程中剂型成分与加工设备的摩擦（Paul和Sun，2018）。其他聚合物类型，如助流剂（例如二氧化硅）或pH调节剂偶尔包含在ASDDP制剂中，但由于它们的使用频率较低，因此不会详细讨论。作为表面活性剂/增塑剂的聚合物，如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、十二烷基硫酸钠或泊洛沙姆也存在于许多DP中。在大多数情况下，这些可以在DPI中配制，以提高润湿性、溶出速率或用作加工助剂。
图9.ASDDP制剂中使用聚合物的频率：（a）稀释剂、（b）崩解剂和（c）润滑剂（n=48）。
在我们的ASDDP数据集中发现了几种稀释剂聚合物（图9a）。大多数ASD片剂含有MCC（66.7%），因为其高可压缩性为ASD片剂制剂提供了高片剂抗张强度（Dinunzio等人，2012;Yu和Hoag，2024年）。可能还需要稀释剂来防止ASD片剂的凝胶化（Zhang等人，2021年）。乳糖是第二常见的稀释剂（41.7%）。大多数DP仅含MCC或乳糖，但不是两者兼而有之（n=26/48），含有MCC的DP更常见。在许多情况下，选择多种稀释剂来优化机械和崩解性能。十三（13）个DP同时含有MCC和乳糖，五（5）个DP同时含有MCC和甘露醇。九（9）个ASDDP不含乳糖或MCC（Lynparza、Norvir口服粉、NoxafilPowderMix、Paxlovid（ASD片剂）、Technivie、Tolsura、Venclexta、ViekiraPAK（ASD片剂）、ViekiraXR）。Lynparza中使用的稀释剂是甘露醇，而Paxlovid（ASD片剂）和Venclexta中使用的稀释剂是磷酸氢钙（DCP）。Norvir口服粉剂，诺沙非粉末混合物，Technivie，Tolsura，ViekiraPAK（ASD片剂）和ViekiraXR不含稀释剂。
在我们的数据集中，大多数ASDDP中都发现了崩解剂（79.2%）（图9b）。交联羧甲基纤维素钠（CCS）是最常用的崩解剂，存在于32种DP中。其次是在三（3）个DP中发现的交聚维酮（xPVP）、在两（2）个DP中发现的羧甲淀粉钠（SSG）和在一（1）个DP中发现的低取代羟丙基纤维素（L-HPC）。使用氯化钠等盐作为崩解剂系统的一部分，在几种用中性聚合物配制的DP（例如，Qulipta、Tukysa、Ubrelvy、Zepatier）中被发现。这种崩解系统策略是通过破坏凝胶化来减少用中性聚合物配制的ASD的崩解时间（习等人，2020）。有几种片剂DP不含崩解剂。对于AstagrafXL、EnvarsusXR和ViekiraXR，可以根据其缓释基质片剂设计来合理化崩解剂的缺失，其中片剂被设计为通过片剂基质的逐渐侵蚀在较长时间内释放药物。Lynparza、Technivie和Venclexta等DP也被设计为通过侵蚀机制释放药物，尽管是在立即释放的时间范围内。
在我们的ASDDP数据集中发现的润滑剂是硬脂酸镁（MgSt）（70.8%）或硬脂酰富马酸钠（SSF）（18.8%）（图9c）。对于ViekiraXR，只有含有结晶药物达沙布韦的ER层添加了润滑剂（MgSt），但IR ASD层不含润滑剂。其他不含润滑剂的DP是Orkambi颗粒，以及用于口服混悬液的三（3）种粉末/颗粒（Norvir、Noxafil、Prograf）。
2.5.3.薄膜包衣
如图10所示，我们数据集中的大多数ASD DP是薄膜包衣的（79.1%）。薄膜包衣广泛用于赋予美学或功能，例如味道掩蔽、控释或改善机械完整性（Felton和Porter，2013年）。包衣类型的流行分为基于HPMC的（n=15）和基于PVA（n=17）。众所周知，基于PVA的薄膜包衣具有改进的防潮性能（Yang等人，2019年），这表明它们在ASD DP中普遍存在的可能原因。包衣组分可能赋予过饱和溶液额外的结晶抑制性能（Sakai等人，2018年），但也可能由于与ASD颗粒直接接触的增塑剂迁移或吸湿性（Punia等人，2023年）。此外，包衣工艺应仔细设计，以保护ASD免受溶剂/水暴露可能引起的相分离或结晶（Boel和VandenMooter，2023年）。
图10.用于ASD片剂和基于小丸/颗粒的DP的薄膜包衣频率和类型（n=43）。用于口服混悬液的三（3）种粉末/颗粒（Norvir、诺沙非、Prograf）和三（3）粒胶囊（AstagrafXL、Braftovi、Tolsura）被排除在数据集之外。Alvaiz被包括两次，因为它的不同剂量是用两种类型的薄膜包衣配制的。
2.5.4.包装和储存建议
如图11所示，在我们的数据集中，HDPE瓶是ASDDP使用最广泛的初级包装（53%）。这种偏好可能源于确保美国产品符合儿童安全包装法规的便利性。泡罩包装对于ASD DP（27%）也很常见，可用于赋予许多优点，例如单位剂量包装、防篡改、防氧、避光和/或防潮（Chen，2017年）。我们数据集中的共同包装的DP包装在泡罩中，以便于患者依从性。我们数据集中用于口服混悬液DP的所有小丸/颗粒和粉末/颗粒都包装在单位剂量小袋中。Kalydeco片剂、Mavyret片剂和Venclexta片剂以泡罩和瓶装形式提供。
图11.（a）与ASDDP一起使用的包装类型的频率（n=51）。分析了四十八（48）个DP，其中三（3）个DP有瓶装和泡罩包装（Kalydeco片剂、Mavyret片剂、Venclexta片剂）。
薄膜包衣类型和包装类型的选择存在有趣的相关性（图12）。对于包装在瓶子中的ASD薄膜包衣片，大多数都涂有PVA基薄膜包衣。对于泡罩包装的ASD片剂，这些薄膜包衣的比例在基于HPMC和PVA的包衣之间相对均匀地分配。这表明，当使用瓶子包装时，PVA基涂料赋予的防潮性能是可取的。当需要防潮性能时，可以选择泡罩，但也可以选择泡罩以方便患者使用。
图12.ASD片剂和基于小丸/颗粒的DP的包装类型和薄膜包衣类型分析（n=46）。分析了四十二（42）片剂DP，其中四（4）片剂DP计数两次（Kalydeco、Mavyret、Venclexta、Alvaiz），因为三（3）片剂在瓶装和泡罩包装中均可用（Kalydeco、Mavyret、Venclexta），而不同剂量的Alvaiz片剂涂有HPMC或PVA。用于口服混悬液的三（3）种粉末/颗粒（Norvir、诺沙非、Prograf）和三（3）粒胶囊（AstagrafXL、Braftovi、Tolsura）被排除在数据集之外。
我们数据集中的所有ASD DP都表明房间的存储条件。USP控制室温定义为“储存在20°C至25°C（68°F至77°F）;允许在15°C和30°C（59°F和86°F）之间进行短途旅行。都不需要冷藏。
2.5.5.以患者为中心的配方
传统的片剂和胶囊剂型可能并不总是满足某些患者群体的需求，例如儿科、老年病学或吞咽困难或使用喂食管的患者（Page等人，2022年）。出于这个原因，已经转向更以患者为中心的产品，如本数据集中用于口服混悬液和基于小丸/颗粒的DP的九（9）种粉末/颗粒。在没有这种剂型的情况下，可以指示患者分裂或压碎片剂，或打开胶囊以清空其内容物。然而，这可能不适合ASD，因为液体载体可能会改变配方的完整性或损害口服生物利用度（Uttaro等人，2021年）。如果ASD剂型被压碎，缺乏可预测的吸收可能会使患者面临快速吸收或总生物利用度降低的毒性风险，这可能导致血清药物水平低于治疗水平（Cornish，2005）。
我们数据集中DP的处方信息确定了25种制剂，这些制剂指示患者吞咽整个剂型或不要咀嚼、压碎或破坏剂型，而20种制剂没有提供具体说明（图13）。具体来说，三（3）个基于小丸/颗粒的DP（Epclusa、Harvoni、Mavyret）表示，DP不应被压碎或咀嚼，以避免苦涩的回味。对于胶囊产品，没有提供关于Braftovi的DP给药的具体说明，而AstagrafXL和Tolsura胶囊不应被压碎或咀嚼。一些指示患者不要压碎片剂的制剂提供了替代给药说明。例如，Erleada的处方说明提供了将片剂分散在苹果酱中并在制备后一小时内食用的说明，以及分散在水中后通过进食管给药的说明。
图13.有咀嚼/压碎处方说明的DP的频率（n=45）。用于口服混悬液的三（3）种粉末/颗粒从该数据集中排除。
诺沙非作为ASDDP形成了一个有趣的案例研究，其中“不要分裂、压碎或咀嚼”片剂配方的处方说明。有多种剂型可供选择，包括口服混悬液（2006年批准，2023年停产）、口服片剂（2013年批准）、静脉溶液（2014年批准）和口服混悬液PowderMix（2021年批准）。在引入用于口服混悬液DP的PowderMix之前，对非片剂剂型的额外需求是显而易见的。由于每天一次给药和改善吸收，口服片剂制剂优于口服混悬液制剂（Mason等人，2019），并且口服混悬液不被认为是片剂制剂的替代品。已经发表了几项小型研究，其中ASDDP被粉碎，并且在一些患者中达到了亚治疗血清浓度。这可以通过增加提供的剂量或改为每日两次给药来解决（Bio等人，2024年;Dieringer等人，2022年;Mason等人，2019年;史蒂文斯等人，2023年）。通过ASD制剂中药物和聚合物的pH敏感释放曲线（Pas等人，2020），以及如何根据完整或压碎的片剂的剂量来改变其，所达到的亚治疗血清浓度是合理的。随着2021年用于口服混悬液的诺沙非粉末混合物的推出，口服片剂制剂现已推出可替代制剂，这表明创新制剂策略可以满足不同患者群体的需求。
2.6.剂量
该数据集中的DP具有无定形药物的剂量/单位范围从<5mg到300mg。在图14中，给出了无定形药物的最大剂量/单位，以提供可加载到剂型中的ASD药物量的基线评估。例如，Trikafta含有125mg无定形药物，包括75mg伊伐卡托和50mg替扎卡托。结晶药物（如果存在）不计算在内。在不知道每种剂型的重量和ASD DPI内的药物负荷的情况下，片剂中ASD的载量百分比更难确定。
图14.每单位剂量的无定形药物总量（n=48）。对于FDC产品，这代表了剂型中所有无定形药物的总和。使用可用的最高剂量。
大多数DP的剂量≤100mg/单位（图14）。最大剂量/单位为300mg Sunlenca和NoxafilPowderMix口服混悬液。FDC产品通常也具有无定形药物总剂量/片>100mg/单位。该范围的低剂量（<10mg）对递送免疫药物（例如他克莫司、deucravacitinib）或为儿科目的开发的DP（例如Kalydeco颗粒）具有特异性。除了这些目的之外，ASD产品通常不期望低剂量，因为主要目标是提供超出结晶药物所能提供的足够的生物利用度（Brouwers等人，2009;Williams等人，2013年）。从本质上讲，如果合理数量的结晶药物可以满足治疗需求，那么无定形药物递送策略的复杂性和成本增加不太可能是合理的。
许多ASD产品需要在每个给药间隔服用多个单位，这突出表明ASD制剂设计限制了单位剂量可以容纳的最大无定形药物量。这有几个原因。首先，DPI同时包含无定形药物和聚合物。其次，许多ASD DP设计具有速释崩解特性，这限制了剂型中可以包含的ASD量（Zhang等人，2021年）。此外，喷雾干燥的ASD通常需要干法制粒步骤才能具有足够的粉末流动性特性，以便在高速压片机上加工（Ekdahl等人，2019;Singh和VandenMooter，2016年），这增加了聚合物的负担并限制了最大剂量/单位（Frank等人，2023年）。
每个DP的药丸负担在每天可以开出的最小和最大剂量单位数方面差异很大（图15）。值得注意的是，超过一半的DP每天需要多个单位，即使在最低推荐剂量下也是如此（图15a）。一些DP每天最多可以开6-12个单位（Braftovi、Norvir、Noxafil、Paxlovid、Tolsura、Venclexta）。给药方案更多样化的治疗类别是抗肿瘤药、抗病毒药和抗真菌药，因此每天服用的最小和最大单位数之间的差异更大。例如，含有抗肿瘤剂的Venclexta的推荐剂量为每天一至六片。使用小丸/颗粒和粉剂/颗粒进行口服混悬液为单一剂型提供的剂量提供了更大的灵活性，因为消除了与总剂量和聚合物以及总剂型尺寸相关的尺寸限制。
图15.（a）每天服用的每种DP的最小和（b）最大单位数（n=45）。三种他克莫司产品（AstagrafXL、EnvarsusXR、Prograf）被排除在该数据集之外，因为他克莫司的剂量是根据患者的体重确定的。
2.7.固定剂量复方产品
固定剂量组合（FDC）产品由两种或多种单独的药物成分组成，采用单一剂型。联合包装产品由两种或两种以上的最终剂型的独立药品组成，这些药品包装在一起以支持联合使用。该数据集中的48个DP中有18（18）个包含多种药物（图16）。三（3）DP制备为双层片剂（Delstrigo，Mavyret，ViekiraXR）。五（5）种DP共同包装（Paxlovid、Symdeko、Trikafta片剂、Trikafta颗粒、ViekiraPAK），通过协同作用提高治疗效果。例如，Symdeko给药方案包括早上服用tezacaftor/ivacaftorFDC片剂，晚上仅服用ivacaftor片剂。泡罩包装包括适当的标签，通过结合颜色、符号和文字来支持组合使用。
图16.含有一种或多种药物的DP的频率（n=48）。
该数据集显示了FDC疗法在多个治疗类别中相对于单一疗法的成功。这些FDCDP中的每一种都只存在于两个治疗类别中：抗病毒药物或呼吸道/肺部药物，如图16所示。FDC通过最大限度地减少药丸负担（服用的片剂数量）、减少给药频率和提供更简单的给药说明，有助于提高患者对其治疗方案的依从性（Page等人，2022年）。这反过来又提高了药物依从性和患者依从性。另一方面，FDC单位剂型可能需要相当大，以容纳其中包含的药物总量，这可能导致吞咽问题。
我们数据集中的大多数DP仅包含一种药物（n=30），而有18种FDCDP（图16）。所有含有一种以上药物的DP都是抗病毒药物或呼吸道/肺部药物，其中FDC更常见于抗病毒药物（n=13）。在FDCDP中，有几种包括无定形和结晶药物的组合，还有几种仅包括无定形药物的组合。有九（9）种FDC产品含有至少一种结晶药物（Delstrigo、Epclusa、Harvoni、Orkambi、Paxlovid、Trikafta、ViekiraXR、ViekiraPAK、Vosevi）。Epclusa、Harvoni、Orkambi和Paxlovid包括一种结晶药物和一种无定形药物。Destrigo包括三种药物：两种结晶药物和一种无定形药物。Trikafta和Vosevi含有三种药物，一种结晶药物和两种无定形药物。ViekiraPAK和ViekiraXR包括四种药物，一种是结晶药物（达沙布韦），三种是无定形药物（奥比他韦、帕利匹韦、利托那韦）。其他四（4）种FDC产品仅包括无定形药物（Mavyret、Symdeko、Technivie、Zepatier）的组合。五（5）个FDCDP品牌可作为片剂和小丸/颗粒（Epclusa、Harvoni、Mavyret、Orkambi、Trikafta）提供。
制备FDC产品的配方和制造工艺开发非常复杂，因为每种药物或ASDDPI和整体DP都需要关键的质量属性，稳定性和性能（Frantz，2006）。例如，药物可能相互化学反应或改变体外/体内溶出性能和吸收曲线（Desai等人，2013）。为了尽量减少所需的工艺开发程度、药物之间的反应性风险以及对崩解/溶出特性的控制，DPI的制造工艺通常对每种无定形药物都是分开的。对于一些FDC产品来说，这是显而易见的，其中两种无定形药物是用不同的聚合物配制的。Symdeko含有用HPMCAS配制的ivacaftor和用HPMC配制的tezacaftor。Zepatier含有用HPMC配制的elbasvir和用PVPVA配制的格拉唑匹韦。有些产品只包含一种聚合物类型，例如，PVPVA用于Mavyret、Technivie和Vosevi中包含的所有无定形药物。每种药物使用单独的DPI制造工艺是由于每种无定形药物-聚合物组合所需的不同加工设计空间造成的。此外，在开发过程中，每种药物最初都是单独开发的，后来才放入FDC产品中。这可以通过将DPI或其他结晶药物组合成一种共同的混合物，或通过创新的配方设计（例如，双层片剂）来实现。重新设计制造工艺以纳入多种药物将是一项重大的技术挑战，并且可能成本过高。该数据集中未包含一个基于ASD的DP示例（Kaletra），其中专利文献表明，可以使用常见的HME工艺来制备包含两种药物利托那韦和洛匹那韦的单个ASDDPI（Rosenberg等人，2014年）。这可能是可能的，因为两种药物都具有相当低的熔点：分别为126°C和94°C（AlvarengaJr等人，2022年;Li和Taylor，2019年）。
将药物组合成DP也可能对药物溶解度、过饱和度和随后的吸收产生影响。许多药物都有特定的剂量说明，可以与食物一起服用或不与食物一起服用，具体取决于药物促进吸收和生物利用度的需要，因此任何联合疗法都必须考虑到这一点。由于一些药物的溶解度取决于pH值，因此进一步考虑同时使用酸还原剂。来自过饱和药物递送系统的复方药物的一个特别问题是过饱和度和吸收受到影响的可能性。在利托那韦和洛匹那韦过饱和溶液的研究中，第二种药物的存在降低了第一种药物的最大可实现的过饱和度和膜转运速率，反之亦然（Trasi和Taylor，2015）。这种类型的效应可能会影响联合疗法的药代动力学，无论是联合给药还是联合配制。
使用双层片剂策略的DP为FDC的应用提供了有趣的案例研究。MavyretDP是一种速释双层片剂，其中glecaprevir和pibrentasvirDPI位于不同的层中，即使两者都是用相同聚合物配制的无定形DPI。根据相关专利，可以推断，与单独配制的片剂相比，该策略的基本原理可能是优化体外/体内性能（Sever等人，2022）。ViekiraXR包含具有结晶达沙布韦和ASD速释层的缓释层（Miller等人，2018）。与ViekiraPAK相比，这种配方设计可以将该治疗方案的给药频率降低到每天一次。在Delstrigo的情况下，选择了双层片剂设计来解决与片剂崩解，溶解，可加工性和化学相容性相关的许多问题（Panmai等人，2020）。片剂设计利用由多拉韦林ASD组成的层和由单独干燥的颗粒拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯结晶药物组成的层。单独的ASD层是必要的，以避免当所有组分组合成一个整体片剂时观察到的多拉韦林溶解不良，以及解决结晶富马酸替诺福韦二吡呋酯的化学稳定性考虑。为了解决由于1600mg片剂中ASD（总计500mg）和两种结晶药物（600mg）的整体高负荷而遇到的片剂拉伸强度差问题，需要对辊压实、压缩和薄膜包衣步骤进行重大工艺优化。
3.结论和未来展望
在过去的几十年中，ASD制剂已被证明是一种临床上成功的策略，可以提供水溶性差的药物。1990年代，通过传统制药技术流化床珠分层和溶剂造粒制备的Sporanox（伊曲康唑）和Prograf（他克莫司）等ASD产品的早期批准表明，无定形材料在物理和化学上都是稳定的。SD和HME的制造技术借鉴了其他行业，并通过Intelence（依曲韦林）和Kaletra（利托那韦/洛匹那韦）等批准开辟了ASD制造领域。这些基础导致了用于口服小分子的ASDDP的当代技术，如本手稿所述。
在此，通过对2012年至2023年间FDA批准的48种ASD DP数据集的检查，可以观察到许多趋势，包括按治疗类别划分的配方策略、ASDDPI和DP的配方和加工策略，以及以患者为中心的方面（例如，剂型类型、药丸负担）。作者很明显，将药物配制成ASD并不像选择聚合物和制造工艺那么简单。尽管绝大多数新的化学实体的水溶性特性较差，但使用ASD策略商业化的制剂数量相对较少，平均每年4种。
在未来几年，作者预计ASD DPI和DP配方将采用更广泛的配方和制造策略。预计还会有更多产品推出以患者为中心的交付策略，特别是针对儿科患者群体。同样，随着某些治疗类别的新药（例如抗病毒药物）的不断开发，新的FDC产品可能会推出。虽然PVPVA和HPMCAS是最常用的，但预计未来用于ASD配方的聚合物类型的多样化将继续。聚甲基丙烯酸酯和HPMCP等聚合物就是例证，它们都出现在最近的ASD产品批准中。像Soluplus这样的新型聚合物可能会获得首次商业批准。虽然HPMC是最早发现的可用于配制ASD的聚合物之一，但较差的可加工性特性限制了其应用。一类新型HPMC聚合物（Affinisol）已经开发出来，具有改进的HME加工特性和有机溶剂溶解性，有可能开辟这种聚合物化学的配方和加工策略。随着制药行业追求可持续发展，预计SD制造的效率会更高（例如溶剂回收），以及HME、KinetiSol、电喷涂、SCF和cPT等技术的使用率将增长。
最后编辑于 2024-06-28 · 浏览 3780
