高海拔地区H型高血压患者血管内皮功能与氧化应激的研究进展

高血压是导致心血管疾病发生发展的主要危险因素之一，通常与其他心血管疾病危险因素（如糖尿病、血脂异常、吸烟等）并存［1］。目前高血压发病机制仍不明确，研究表明，高血压与血管内皮功能障碍（endothelial dysfunction，ED）、血管内皮高反应性及血管内皮重构有关［2］。在高海拔地区（海拔2 500~4 500 m），心血管系统因急性或慢性缺氧而发生血流动力学改变、血管活性异常调节［3］，其世居人群体内氧化应激及同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）水平也会升高，高Hcy（high homocysteine，HHcy）血症与氧化应激均会对血管内皮造成损伤，进一步加重H型高血压的发生、发展。探索高海拔地区H型高血压的发病机制及其与Hcy、氧化应激的关系可为治疗提供新思路。

1　血管内皮功能

1.1　血管内皮功能与氧化应激

血管内皮细胞（endothelial cells，EC）具有保护机体免受有害物质损伤、整合物理和神经体液信号、产生血管舒张/收缩物质调节血管张力等重要生理功能［4］。氧化应激是指机体中氧自由基产生过多而清除能力降低，导致氧自由基大量蓄积引起的氧化损伤过程［5］。氧化应激是血管微损伤的一个重要病理生理进程［6］，可通过抑制内皮一氧化氮合酶（endothelial nitric nitric synthase，eNOS）的活性［8］，降低血管中一氧化氮（nitric oxide，NO）的水平，损害血管内皮舒张功能，影响血管紧张度，导致血管重构及ED。ED的特征是血管舒张和收缩不平衡、血浆中活性氧（reactive oxygen species，ROS）和炎症因子升高，以及NO生物利用度降低［7］，诸多因素最终导致血压升高。

1.2　血管内皮功能与Hcy

2020年发布的《高同型半胱氨酸血症诊疗专家共识》［9］将血清Hcy≥10 μmol/L定义为HHcy血症，国外标准未统一，临床研究多采用10 μmol/L或15 μmol/L区分HHcy血症与非HHcy血症。HHcy是血管内皮损伤的重要危险因素［10］，可以通过干扰NO形成、减少EC保护性信号分子硫化氢（H2S）的产生、增加ROS浓度增强氧化应激水平等机制对血管内皮产生一系列损伤，进一步导致ED［11］。

2　H型高血压与氧化应激、血管内皮功能

2.1　H型高血压与血管内皮功能

Hcy的前体物质S-腺苷Hcy可以激活核因子κb并导致血管内皮损伤标志物血管细胞黏附分子1（VCAM-1）、细胞间黏附分子1（ICAM-1）等的表达。一项关于南非H型高血压患者Hcy与血管功能关系的研究显示，随着Hcy四分位数的上升，受试者血管内皮受损程度在不断加深，其血压与体内ICAM-1水平也在不断升高［12］。ED在高血压的发病机制中起着重要作用，慢性高血压患者的ED与压力诱导的直接损伤及氧化应激水平增加有关［13］。

2.2　H型高血压与氧化应激

2016年发布的《H型高血压诊断与治疗专家共识》［14］将H型高血压定义为伴Hcy升高（血Hcy≥10 μmol/L）的高血压。Hcy与ICAM-1、收缩压升高呈正相关且独立相关［12］。在H型高血压的发病过程中，肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensinsystem，RAS）激活及HHcy血症会增加ROS的产生、加剧氧化应激过程［15］，一方面ROS可通过抑制NO活性损伤血管舒张功能，另一方面血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）会激活烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（NOXs）和线粒体产生超氧阴离子，损伤血管内皮细胞，导致血管内皮舒张功能障碍和血压升高［16］。研究表明，H型高血压患者体内的氧化应激水平高于非H型高血压患者，Hcy水平和氧化/抗氧化参数之间存在较强相关性［17］。Hcy可通过上调NOXs的表达和钙信号转导的激活产生超氧化物和过氧亚硝酸盐，增加氧化应激水平；也可直接与蛋白质结合，从而改变蛋白质功能并影响细胞内氧化还原状态［18］。

3　高海拔与血管内皮功能、氧化应激及H型高血压

3.1　高海拔与血管内皮功能

高海拔环境一方面会通过激活缺氧诱导因子（hypoxia inducible factor，HIF）通路产生ROS、炎症标志物（血浆前列腺素、白三烯）［19］等途径损害血管内皮细胞；另一方面可促进内皮素1（endothelin 1，ET-1）、血栓素A2的合成与释放，损害血管舒张功能［20］，造成ED。FAYAZI等［21］比较21名健康受试者暴露于3 550 m高海拔环境前后体内血管反应性和内皮功能的生物标志物发现，非急性高山病易感组受试者体内ET-1水平在暴露于高海拔1 h和24 h时分别增加了22%（P=0.006）和38%（P=0.000 1），这表明高海拔缺氧环境会加剧血管内皮功能损伤。

3.2　高海拔与氧化应激

高海拔地区低氧分压缺氧环境会导致体内产生大量自由基，升高氧化水平、降低抗氧化能力［22］，破坏体内氧化-抗氧化平衡。随着海拔高度增加、大气压降低，人体内细胞和组织不断降低的氧分压会增强线粒体、黄嘌呤氧化还原酶、细胞色素P450依赖的微粒体电子传递系统产生ROS，ROS的水平、氧化应激的严重程度会随海拔的升高而增加［23］。为了确保高海拔地区人群血液的氧饱和度，高原居民体内应激性的缺氧诱导因子通路激活会增加促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）基因的转录，适应性地增加血液中的红细胞、血红蛋白含量［24］，红细胞通过清除、结合和代谢NO及其代谢物，降低NO的生物利用度，可致血管收缩；血红蛋白通过自氧化产生ROS损伤EC［25］。SOLIMAN等［26］比较了海拔2 600 m与正常海拔地区大鼠体内氧化应激标志物，结果显示，与正常海拔组相比，高海拔组的氧化物丙二醛水平显著升高，血清抗氧化物超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、谷胱甘肽和NO水平显著降低。同样的，JOCHMANS-LEMOINE等［27］对不同海拔高度下实验鼠体内线粒体抗氧化活性物进行比较，在高海拔暴露期间大鼠体内谷胱甘肽过氧化物酶、细胞色素c氧化酶和SOD等抗氧化物的活性降低。

3.3　高海拔与Hcy

高海拔地区HHcy血症［28］及高血压［29］患病率要高于低海拔地区。一方面，高海拔地区以高蛋白、高热量、高脂肪饮食为主，绿叶蔬菜摄入相对较少，叶酸及维生素摄入量相对不足，导致Hcy无法正常分解为半胱氨酸，致使Hcy在体内蓄积［28］；此外，Hcy在体内通过（叶酸或甜菜碱通路）再甲基化、转硫两条途径进行代谢，这其中涉及多个关键酶，如亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）、胱硫醚-β-合酶（cystathionine-β-synthase，CBS）、甲硫氨酸合酶还原酶（methioninesynthaser，MTRR）等，这些关键酶基因突变致酶活性下降均会导致HHcy血症。研究表明，高海拔环境下MTHFR C677T位点的TT型等位基因频率要高于低海拔地区，MTHFR C677T基因多态性中TT突变会降低MTHFR活性，影响Hcy代谢，升高人体内Hcy水平［30-32］。一项不同海拔城市冠心病患者体内Hcy水平的对比试验显示，健康对照组中高海拔城市居民体内Hcy水平要高于低海拔城市［33］。

3.4　高海拔与高血压

高海拔环境会通过增强交感神经系统、RAS活性、增加HIF浓度以及EPO的分泌而促进ET-1分泌，促进血管平滑肌细胞增生、体内红细胞增多及降低EC对血管扩张剂的反应性等机制升高血压［34］。Hcy可活化精氨酸Ⅱ，精氨酸活性的上调可导致高血压患者血管舒张功能减弱［35］，而高海拔地区增高的Hcy水平会进一步加剧高血压的发生、发展。SUN等［36］对西藏地区高血压患者Hcy与血压的关系研究发现，总Hcy平均增加1 lnHcy（总Hcy水平的对数转换），收缩压会增加3.78 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）（P=0.011），舒张压会增加3.02 mmHg（P=0.003），表明Hcy与血压水平存在相关性。一项关于西藏不同海拔与高血压患病率的横断面研究表明，随着海拔的升高，高血压的患病率也不断升高，海拔每升高100 m，高血压患病率增加2％［37］。索朗德吉等［38］比较西藏地区不同人群H型高血压患病率发现，海拔3 000~4 000 m地区H型高血压患病率（40.4％）要高于海拔2 000~3 000 m（36.3％）。

高海拔地区升高的Hcy水平及氧化应激水平会损伤血管内皮功能，同时激活的RAS也会通过EC增生、降低血管内皮对血管扩张剂的反应性导致血管内皮舒张功能降低，进一步加剧高血压的发生、发展。但目前并无大量试验证明海拔与H型高血压患病率的直接关系，高海拔地区H型高血压患病率受性别、年龄、种族、海拔高度等多因素影响，仍需要大量临床试验来探索。

4　高海拔地区H型高血压的治疗

目前对于高海拔地区H型高血压的治疗仍处于不断探索阶段。临床上除常规使用血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）、β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂（CCB）等药物降压治疗外，还包括口服维生素B6、甲钴胺和叶酸促进Hcy排泄。

4.1　降Hcy治疗

一项关于降Hcy治疗与脑卒中预后影响的研究表明，大剂量叶酸、甲钴胺和维生素B6可降低患者的氧化应激、改善其血管内皮功能［39］。但过量摄入叶酸会导致循环中未代谢叶酸水平升高，CHEN等［40］进行的随机对照试验表明摄入叶酸0.8 mg/d是降低Hcy的最佳剂量，可最大限度地减少未代谢叶酸的积累及不良反应。同时可对患者进行Hcy代谢相关酶基因检测，针对不同基因型进行个体化治疗。此外，H2S可以通过S-硫化提高MTHFR的生物活性促进Hcy的排泄，这可能为治疗HHcy提供一种新的方法［41］。

将HHcy患者Hcy水平降至50 μmol/L以下对于降低心血管事件的风险至关重要［42］，然而，虽然HHcy水平与心血管疾病的风险增加有关，但研究表明降低Hcy并不会导致心血管疾病的减少［43］。近年来有研究显示HHcy可通过释放高迁移率族蛋白B1（HMGB-1，存在于真核细胞核内的非组蛋白染色体结合蛋白）损害血管功能，甘草酸可抑制HMGB-1进而改善ED［44］。KONG等［45］发现吡非尼酮可通过抑制HHcy诱导的内皮损伤过程中的炎症和氧化应激反应，在一定程度上缓解内膜增生，改善血管内皮舒张功能。DE LUCA等［46］对HHcy血症患者补充30 d叶酸后发现，受试者血管内皮扩张功能得到改善。降Hcy治疗可以改善血管内皮功能，改善Hcy导致的病理生理发展进程可能是治疗心血管疾病的潜在途径。

4.2　抗氧化应激治疗

高海拔引起的血压升高与氧化应激水平有关，抗氧化应激为高原高血压的治疗提供了新方向。研究表明，在合理使用降压药的同时，外源性添加抗氧化应激药物可保护内皮细胞功能，松弛血管平滑肌［47］。传统ACEI/ARB类药物不仅可以抑制NOXs活性、提高SOD活性，还可以防止eNOS解偶联并增强NO活性［48］。B细胞淋巴瘤6蛋白（B-cell lymphoma 6 protein，BCL6）可通过抑制Ang Ⅱ诱导的血管平滑肌细胞增殖、减轻氧化应激损伤及微血管重塑来降低血压［49］。钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ（calcium/calmodulin-dependent protein kinase Ⅱ，CaMKⅡ）是一种由AngⅡ激活的神经元内信号转导蛋白［50］，过表达SOD可减弱AngⅡ诱导的CaMKⅡ激活；将BCL6、NOXs、CaMKⅡ作为新的治疗靶点有助于高海拔地区高血压的治疗。

高海拔削弱了机体内酶促和非酶促的抗氧化系统，增加了抗氧化维生素的摄取有利于减少高海拔诱导的氧化损伤。STONE等［51］进行的一项维生素C对改善高海拔地区人体的内皮依赖性血管舒张功能的试验显示，将受试者从海拔344 m移动到高海拔4 300 m后，受试者前臂对乙酰胆碱的总血流反应降低了30％，在乙酰胆碱与抗氧化维生素C的共同输注后其前臂总血流量可恢复20％。高血压动物实验模型显示抗氧化剂有一定疗效，但大多数临床试验并未显示抗氧化剂对高血压有明显治疗作用［52］。因此，抗氧化应激对高血压的治疗效果仍需进一步探索。

综上所述，高海拔特殊低氧环境会增强居民体内氧化应激及Hcy水平，升高的Hcy水平进一步加剧体内氧化应激水平，同时HHcy血症及增强的氧化应激水平均会加剧血管内皮损伤、影响血管内皮舒张功能进而导致高血压。改善Hcy所致损伤及抗氧化应激治疗给高海拔地区H型高血压治理提供了新方向，但抗氧化应激治疗仍需进一步探索。

参考文献略

引用本文：张柠，樊世明. 高海拔地区H型高血压患者血管内皮功能与氧化应激的研究进展［J］. 中国全科医学，2024，27（27）：3435-3439. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0040.