揭秘 1 例导致弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的凶手：你可能猜不到丨「心机丙」病例系列之二
病例介绍
患者：女，52 岁，发现左腋下无痛性包块 6 年，包块显著增大且左上肢麻木 3 月。
入院检查：抗-HCV 阳性，HCV RNA 阳性（8.75 × 107 拷贝/mL），丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平在正常参考范围内。
腋下淋巴结活检：非生发中心型弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（non-GCB DLBCL）。淋巴瘤细胞表现为 ALK-、CD30-、CD20+、CD21-、CD79a+、BCL22+、MUM1-、CD5-、CD3-、CD10-、BCL6-、Myc-、Ki-67（50%），EBV-（图 1）。
图 1 患者左腋淋巴结病理检查结果 [1]
活检标本的荧光原位杂交（FISH）分析：无 MYC、BCL2 或 BCL6 基因的染色体重排。
正电子发射计算机断层扫描（PET-CT）和骨髓活检显示左腋下淋巴、肠系膜和右臀大肌受累，未见骨髓浸润 [1]。
对于这位患者，下一步治疗应如何考虑呢？
抗病毒治疗后，淋巴瘤完全缓解
弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的治疗目标是持久的完全缓解以期根治。根据患者年龄、Ann Arbor 分期和国际预后指数（IPI）以及肿瘤的免疫和分子表型特征，选择适当的方案，包括化疗、靶向治疗和免疫治疗等。对于弥漫性大 B 细胞淋巴瘤合并丙型肝炎病毒（HCV）感染患者，可以考虑抗病毒治疗 [2]。
该患者由于经济因素，无法同时承担化学免疫治疗（CIT）和抗病毒治疗。考虑到清除 HCV 病毒后患者可能有机会进入临床研究项目从而获得免费的 CIT，因此给予患者 12 周索磷布韦/维帕他韦（400/100 mg）的抗病毒治疗，并在治疗期间密切监测。
抗病毒治疗结束时，患者 HCV RNA 不可测，复查 PET-CT 显示淋巴瘤完全缓解（图 2）。
图 2 患者抗病毒治疗前后的 PET-CT 结果 [1]
a、b、c：抗病毒治疗前（2019 年 6 月），分别为左腋淋巴结受累，肠系膜淋巴结受累，右臀大肌间淋巴结病变
d、e、f：抗病毒治疗结束时（2019 年 9 月）的左腋、肠系膜和右侧臀大肌
抗病毒治疗结束后 12 周，复查 HCV RNA 不可测，患者获得持续病毒学应答（SVR）。
抗病毒治疗结束后 4 个月，增强 CT 检查显示淋巴瘤完全缓解。
截止作者投稿时，即抗病毒治疗结束后 13 个月，淋巴瘤持续完全缓解。
HCV 感染与淋巴瘤
研究表明，HCV 感染与 B 细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）的关联相对明确，包括弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）、边缘区淋巴瘤（MZL）及浆细胞性淋巴瘤等。流行病学研究提示：淋巴瘤患者中 HCV 感染率较高，同时 HCV 感染使 B-NHL 发病风险增加 2～3 倍 [3]。HCV 阳性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤也会对脾脏、肝脏和胃等器官造成影响，国际预后指数通常较高。
HCV 感染与非霍奇金淋巴瘤的相关性不仅表现在流行病学数据上，二者在机制上也存在关联。HCV 是一种单链 RNA 病毒，可通过不同方式诱导 B 细胞增殖和肿瘤性转化，其中 HCV 驱动的慢性抗原刺激可能是导致淋巴瘤生长的关键因素（图 3）。
图 3 HCV 诱导 B 淋巴瘤发生的主要机制 [4]
抗病毒治疗清除 HCV 后淋巴瘤的成功应答，也是证明其关联性的有力证据。在相当比例的惰性 NHLs 患者中，直接抗病毒药物（DAA）治疗能够同时有效清除 HCV 并促进淋巴瘤消退。对于不需要立即进行全身治疗的无症状惰性 B 细胞淋巴瘤，推荐首选 DAA 抗病毒治疗 [5]。
相关指南：重视淋巴瘤患者的 HCV 筛查、诊断和治疗
慢性丙型肝炎的肝外临床表现或综合征可能是机体异常免疫应答所致，包括类风湿性关节炎、眼口干燥综合征、扁平苔藓、肾小球肾炎、混合型冷球蛋白血症、B 细胞淋巴瘤和迟发性皮肤卟啉症等。
针对淋巴瘤患者的 HCV 筛查和诊断，《中国淋巴瘤治疗指南（2021 年版）》[6] 明确指出，在治疗前需进行感染筛查，包括乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒和梅毒，异常者需行病毒载量或确诊实验。
在治疗方面，《丙型肝炎防治指南（2022 年版）》[7]推荐：所有 HCV RNA 阳性的患者，不论是否有肝硬化、合并慢性肾脏疾病或者肝外表现，均应接受抗病毒治疗。存在显著肝外表现（包括非霍奇金 B 细胞淋巴瘤）的患者，需立即进行治疗。
《2020 年欧洲肝病学会 HCV 指南》[8] 推荐：HCV 相关淋巴瘤患者可以在化疗同时接受泛基因型 DAA 治疗，需要关注潜在的药物相互作用。
小结
此次病例报告了一名 HCV 相关弥漫性大 B 细胞淋巴瘤患者，在仅接受索磷布韦/维帕他韦治疗 12 周后，实现了 HCV 持续病毒学应答和淋巴瘤的完全缓解。
因此，对于淋巴瘤患者，在启动系统治疗前进行感染指标筛查，一旦诊断 HCV 现症感染，则需要多学科协作，结合患者的特征制定个体化的治疗方案，积极抗病毒治疗可以改善患者预后。
参考文献：
[1] Sun X H, Wang L N, Ma H Z, et al. Complete regression of an HCV-associated diffuse large B cell lymphoma achieved by chemoimmuno-free antiviral therapy[J]. Annals of Hematology, 2021, 100(7): 1891-1894.
[3] Silvia de Sanjose, Yolanda Benavente, Claire M, et al. Hepatitis C and Non-Hodgkin Lymphoma Among 4784 Cases and 6269 Controls From the International Lymphoma epidemiology Consortium. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008; 6(4): 451–458.
[4] Defrancesco I, Zerbi C, Rattotti S, et al. HCV infection and non-Hodgkin lymphomas: an evolving story[J]. Clinical and Experimental Medicine, 2020, 20: 321-328.
[5] Defrancesco I, I Zerbi I, Rattotti S, et al. HCV infection and non‑Hodgkin lymphomas: an evolving story. Clinical and Experimental Medicine,2020;20:321–328.
[6] 中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会, 中国医师协会肿瘤医师分会, 中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会. 中国淋巴瘤治疗指南 (2021 年版)[J]. 中华肿瘤杂志,2021,43(7):707-735.
[7] 中华医学会肝病学分会, 中华医学会感染病学分会. 丙型肝炎防治指南 (2022 年版). 中华肝脏病杂志, 2022.
[8] Pawlotsky J M, Negro F, Aghemo A, et al. EASL recommendations on treatment of hepatitis C: final update of the series☆[J]. Journal of hepatology, 2020, 73(5): 1170-1218.
