核糖毒性应激反应驱动紫外线介导的细胞死亡

2024年5月31日《Cell》发表一项研究：紫外线（UV）辐射会损伤 DNA，引起 DNA 损伤反应（DDR），同时也会损伤 RNA，引发整个转录组的核糖体碰撞，引起核糖毒性应激反应（RSR）。然而，这些途径在决定细胞命运方面的相对贡献、时机和调控尚不清楚。在这里，我们利用时间分辨磷蛋白组学、化学遗传学、单细胞成像和生化方法，绘制了细胞应对紫外线损伤时激活信号事件的时间图谱。我们发现紫外线诱导的细胞凋亡是由 RSR 激酶 ZAK 介导的，而不是通过 DDR。我们发现了调节 ZAK 介导的细胞凋亡的两个负反馈模块：(1) GCN2 的激活限制了核糖体的碰撞并减弱了 ZAK 介导的 RSR；(2) ZAK 的活性导致了 phosphodegron 的自磷酸化及其随后的降解。这些事件将 ZAK 的活性调整到碰撞水平，以建立平衡、耐受和死亡机制，揭示了它作为核酸损伤细胞守卫的关键作用。