张力教授：芦康沙妥珠单抗联合免疫疗法有望挑战驱动基因阴性晚期NSCLC一线标准治疗

近年来抗体偶联药物（ADC）正成为肿瘤精准治疗中迅猛崛起的「新势力」，在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗领域，临床研究进展速度最快的无疑是以滋养层细胞表面抗原 2（TROP2）为靶点的 ADC 类药物。TROP2 在 NSCLC 中高表达，且与预后不良相关，是治疗的理想靶点。TROP2 ADC 正在众多不同治疗场景中积极探索，有望为广大晚期 NSCLC 患者带来全新治疗选择，改善患者预后及生活质量。

在 5 月 31 日的 2024 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会开幕首日，转移性 NSCLC 口头报告专场就传来了 TROP2 ADC 的「中国好声音」——首个国产原创 TROP2 ADC 芦康沙妥珠单抗（SKB264/sac-TMT）联合 PD-L1 抑制剂 KL-A167 一线治疗驱动基因阴性晚期 NSCLC 患者的 II 期 OptiTROP-Lung01 研究^[1]公布初步结果：芦康沙妥珠单抗联合 KL-A167（Q2W）一线治疗的总体客观缓解率（ORR）达 77.6%，在数值上优于目前标准治疗及其它 TROP2 ADC 两药或三药联合方案；此外，PD-L1 阳性人群的 ORR 更是突破 80%，有望脱颖而出成为驱动基因阴性 NSCLC 患者一线治疗的新标准！「丁香园肿瘤时间」特邀中山大学肿瘤防治中心张力教授对研究进行详细解读，并展望芦康沙妥珠单抗未来在肺癌领域的探索方向。

PD-L1 阳性人群 ORR 突破 80%，

芦康沙妥珠单抗联合免疫疗法一线治疗疗效卓越

作为首个国产原创 TROP2 ADC，芦康沙妥珠单抗在设计上采用专有的 Kthiol（嘧啶-硫醇）连接子，在抗体端与抗 TROP2 单抗不可逆偶联，在毒素端结合贝洛替康衍生的拓扑异构酶 I 抑制剂，药物抗体比（DAR）达 7.4。芦康沙妥珠单抗的特性使得载荷可在肿瘤微环境中或在肿瘤细胞内释放，实现三重抗肿瘤作用并兼顾疗效和安全性的有效平衡。

2024 年 AACR 报道的芦康沙妥珠单抗单药用于经治晚期 NSCLC 患者（N=43）的 II 期研究^[2]结果显示，经过 17.2 个月的长时间随访，芦康沙妥珠单抗单药治疗的 ORR 为 43.6%，中位缓解持续时间（DoR）为 9.3 个月，中位无进展生存期（PFS）为 7.2 个月，中位总生存期（OS）为 22.6 个月。在 EGFR 突变亚组（N=22），所有患者均为 EGFR-TKI 耐药，63.6% 的患者至少接受过一种化疗方案，芦康沙妥珠单抗单药治疗的 ORR 仍高达 60%，中位 DoR 为 8.7 个月，中位 PFS 长达 11.5 个月，OS 获益达 22.7 个月，疗效令人惊艳。

本次亮相 ASCO 年会的 OptiTROP-Lung01 研究是一项评估芦康沙妥珠单抗联合 PD-L1 抑制剂 KL-A167 一线治疗驱动基因阴性局部晚期或转移性 NSCLC 疗效和安全性的非随机对照、II 期研究，共纳入 103 例患者，分为队列 1A 和 1B，分别以芦康沙妥珠单抗 5 mg/kg 每三周一次（Q3W）+ KL-A167 1200 mg Q3W（队列 1A）或芦康沙妥珠单抗 5 mg/kg 每两周一次（Q2W）+ KL-A167 900 mg Q2W（队列 1B）方案治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。研究主要终点为研究者评估的 ORR，次要终点包括疾病控制率（DCR）、DoR、PFS、OS 及安全性。

图 1. OptiTROP-Lung01 研究设计

队列 1A 和 1B 分别入组 40 例和 63 例患者，患者的基线特征如下表 1 所示，两个队列患者的中位年龄均为 63 岁；ECOG PS 1分的患者比例分别为 97.5% 和 85.7%；组织学亚型为非鳞癌和鳞癌的患者各约占一半；PD-L1表达 <1%、1%~49% 和 ≥50% 的患者各约占 1/3。

表 1. OptiTROP-Lung01 研究患者基线特征

截至数据截止日期（2024 年 1 月 2 日）时，队列 1A 和队列 1B 的中位随访时间分别为 14.0 个月和 6.9 个月。疗效分析结果显示：芦康沙妥珠单抗 + KL-A167 联合治疗方案在队列 1A （Q3W方案）中的治疗 ORR 为 48.6%（18/37，其中 16 例为确认缓解），中位 DoR 尚未达到，DCR 为 94.6%，中位 PFS 为 15.4 个月（95%CI 6.7-NE），6 个月 PFS 率为 69.2%。联合方案在队列 1B （Q2W 方案）中的治疗 ORR 高达 77.6%（45/58，40 例为确认缓解），DCR 达 100%，中位 DoR 和中位 PFS 均尚未达到，6 个月 PFS 率为 84.6%（图 2）。

图 2 . OptiTROP-Lung01 研究疗效数据汇总

队列 1B 患者的亚组分析显示，芦康沙妥珠单抗 + KL-A167 联合治疗（Q2W）在不同 PD-L1 表达水平（以肿瘤细胞阳性比例分数 TPS 评估）、不同组织学类型（鳞癌/非鳞癌）患者中均具有一致的临床获益（图 3），尤其在 PD-L1 阳性人群中， ORR 更是突破了 80%（TPS 1% - 49%：ORR 81.3%；TPS ≥ 50%：ORR 87.0%）。

图 3. 队列 1B 患者的亚组疗效分析结果

安全性方面，芦康沙妥珠单抗联合 KL-A167 治疗最常见的治疗相关不良事件（TRAE）为血液学不良事件，且未发现新的安全性信号。此外，队列 1A 及队列 1B 中导致停药的 TRAE 发生率非常低（2.5% 和 3.2%），且未发生导致死亡的 TRAE。总体而言，芦康沙妥珠单抗联合 KL-A167 治疗的安全性可管理。

 芦康沙妥珠单抗深耕肺癌领域且布局全面，引领国产原研药创新浪潮

本次 ASCO 会议中公布的数据证实，芦康沙妥珠单抗联合 KL-A167 一线治疗驱动基因阴性晚期 NSCLC 具有卓越的抗肿瘤活性，且安全性整体可控，未来有望为驱动基因阴性 NSCLC 患者的一线治疗提供更为有效的治疗选择。

在 ASCO 会议现场，「丁香园肿瘤时间」有幸邀请到张力教授分享了对芦康沙妥珠单抗 OptiTROP-Lung01 研究的看法，以及对于芦康沙妥珠单抗未来临床应用前景的期待和展望，并为我国原研创新药的研发和探索提出了宝贵意见。

Q1

作为首个国内原研抗 TROP2 ADC，此次芦康沙妥珠单抗再次亮相国际权威学术舞台，充分展示了中国原研的强劲实力。对于未来芦康沙妥珠单抗在 NSCLC 领域的布局，您有怎样的期待和展望？

张力教授：

芦康沙妥珠单抗在肺癌领域布局广泛，除了本次 ASCO 会议公布的 OptiTROP-Lung01 研究之外，芦康沙妥珠单抗还有多个治疗 EGFR 突变阳性 NSCLC 患者的临床研究正在进行中，包括全球性的大规模临床 III 期研究，以及两项在国内开展的注册性研究。

其中 SKB264-Ⅱ-08 研究是在 EGFR 突变且经 TKI 靶向治疗和 1 次含铂化疗治疗的患者中，评估芦康沙妥珠单抗头对头对比多西紫杉醇疗效和安全性的临床研究，该研究的结果将很快出炉，为芦康沙妥珠单抗在国内申报适应症提供依据；另一项 SKB264-Ⅲ-09 研究则是在 EGFR-TKI 耐药患者中，评估芦康沙妥珠单抗头对头对比含铂化疗二线治疗疗效和安全性的研究，目前正在积极推进中。

总而言之，芦康沙妥珠单抗将有望成为首个获批 EGFR 突变阳性患者治疗适应症的 TROP2 ADC，这将是非常重要的成就；同时更多芦康沙妥珠单抗治疗驱动基因阴性人群的临床研究也正在开展中，期待未来芦康沙妥珠单抗迎来更多数据的披露，为 NSCLC 患者提供治疗新选择。

Q2

近年来，越来越多的中国原研创新药在国际各大舞台上公布众多研究成果，展现了别具一格的中国风采，请您谈谈您对中国原研药临床开发现状的感想以及对未来的期待？

张力教授：

近年来我国的生物制药行业，特别是抗肿瘤领域药物的研发逐渐从模仿开始走向原创。在 ADC 类药物的探索中，我国民族药企在诸多适应症的探索方面基于中国患者的独特特点进行了选择，例如 EGFR 突变在我国肺癌患者中发生率高，因此目前 TROP2 ADC、HER2 / HER3 ADC、EGFR ADC 等均开展了大量面向 EGFR 突变阳性患者的研究，可以说是走在了国际前沿。同时双抗类免疫治疗药物的探索和研发也能够与国外并驾齐驱。

因此，我认为我国原研药企做了非常多的努力，取得了不俗的成绩。未来期望有更多的中国原研药物能够亮相 ASCO 年会，让世界倾听中国学术强音。

专家简介

张力 教授

主任医师、博士生导师、肺癌首席专家

• 现任中山大学肿瘤防治中心肿瘤内科主任兼 I 期病房主任、中山大学肺癌研究所副主任
• 中国抗癌协会肿瘤康复与姑息治疗专业委员会主任委员
• 中国抗癌协会临床试验专业委员会副主任委员
• 中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事
• CSCO- 免疫治疗专家委员会候任主委
• 广东省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会主任委员
• 广东省抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员
• 广东省医学领军人才、「 特支计划 」杰出人才（南粤百杰）
• 国家重点研发计划「 精准医学研究 」肺癌的诊疗规范及应用方案的精准化研究项目负责人

✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考

参考文献

[1]W Fang, Q Wang, Y Chen, et al. Sacituzumab Tirumotecan (芦康沙妥珠单抗; Also Known as SKB264/MK-2870) in Combination With KL-A167 (Anti‒PD-L1) as First-Line Treatment for Patients With Advanced NSCLC From the Phase II OptiTROP-Lung01 Study. ASCO 2024. Abstract 8502.

[2]W Fang, Y Cheng, Z Chen, et al. Updated efficacy and safety of anti-TROP2 ADC SKB264 (MK-2870) for previously treated advanced NSCLC in Phase 2 study. AACR 2024. Abstract CT247.

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内容审核：于轩

题图：丁香园创意团队